臨床常用的腫瘤術語

1、.中位生存期 1、起始事件與終點事件 終點事件又稱死亡事件、失效事件，它是研究者所關心的特定結局，而起始事件是反映研究對象的起始特征的事件。2、生存時間 生存時間：終點事件與起始事件之間的時間間隔。3、刪失值 在隨訪研究中，由于某種原因未能明確地觀察到隨訪對象發(fā)生事先定義的終點事件，無法得知隨訪對象的確切生存時間，這種現(xiàn)象稱為刪失。右刪失：從時間軸上看，終點事件發(fā)生在最后一次隨訪觀察時刻的右方。4、生存概率和生存率 生存概率（p）指單位時間開始時存活的個體到該時間段結束時仍然存活的可能性。 生存率s（t)指0時刻存活的個體在t時刻仍存活的概率。 生存概率是針對單位時間而言的，生存率是針對某個較

2、長的時間段的，它是生存概率的累積結果。有以上基本概念我們引出生存曲線及中位生存期的概念：生存曲線：以隨訪時間作橫坐標、生存率作縱坐標繪制的曲線。中位生存期：也稱半數(shù)生存期，表示恰好有50個體活過此時間（生存率50所對應的生存時間）。生存時間并非正態(tài)分布，故常用中位生存期作為某個人群生存過程的概括性描述指標。中位生存期越長，表示疾病預后越好；中位生存期越短，表示疾病預后越差。其數(shù)值就是借助生存曲線進行圖標法估計。需要注意一點，當刪失數(shù)據(jù)超過樣本量的50時，無法估計中位生存時間。在腫瘤學中，生存期是臨床獲益的金標準，但實際上fda也認可采用別的腫瘤終點指標來批準藥物上市。在上個世紀70年代，fda

3、通常是基于客觀應答率（objective response rate，orr）來決定是否批準一個抗腫瘤藥物。到了80年代早期，經(jīng)腫瘤藥物咨詢委員會（oncologic drugs advisory committee ，odac）討論后，fda認為應基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如改善生存期或患者的生存質量（quality of life，qol）、改善身體功能或改善腫瘤相關癥狀，其臨床獲益并非一直通過客觀應答率（orr）來反映。此后的10多年，無病生存期（dsease-free srvival，dfs）和持續(xù)的完全應答作為終點指標被認可。 本指導原則（草案）所涉及的主要終點指標討論包括整體生存期

4、（overall survival）、基于腫瘤評價的終點指標（如無病生存期、客觀應答率、進展時間、無進展生存期、治療失敗時間）以及基于癥狀評價的終點指標。具體見下表： 表1.重要的腫瘤公認終點指標比較 終點指標 證據(jù)的適用性 評價 優(yōu)點 缺點 整體生存期（os） 臨床受益 需要隨機研究 盲法并非必須 普遍接受的直接反映臨床受益的指標 容易觀察 最佳指標 要求更大樣本的研究 要求更長時期的觀察 受到交叉治療的潛在影響 不能捕獲到癥狀受益 包括了非腫瘤死亡 無病生存期 (dfs) 加速通過或常規(guī)通過的替代指標 隨機研究需要 首選盲法研究 一定程度上考慮到臨床受益 相對于生存期而言需要更少的樣本和較

5、短的研究周期 多數(shù)情況下不是證實生存期的替代指標 不能保持觀察的中立，易產(chǎn)生評價偏倚 存在不同定義 客觀應答率（orr） 加速通過或常規(guī)通過的替代指標 常選用單臂或隨機研究 在比較研究中需首選盲法 在單臂研究中可以作出評價 不是一個臨床獲益的直接指標 通常在少量人群中即可反映藥物活性 與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復雜 完全應答率(cr) 加速通過或常規(guī)通過的替代指標 常用單臂或隨機研究 在比較研究中需首選盲法 在一定條件下，持久的cr代表明顯的獲益 在單臂研究中可被評價 幾乎沒有一個藥可產(chǎn)生高完全應答率 與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復雜 精品.無進展生存期 (pfs） 加速通過或常規(guī)通過的替代指標 需要進行隨

6、機研究 首選盲法 推薦盲法復審 通過觀察腫瘤的應答和穩(wěn)定來反映藥物活性 在治療中通常評價先于變化 與癥狀終點指標相比缺失值較少 與生存期比較可用于評價更早和小樣本的研究 存在不同的定義 不是臨床獲益的直接指標 不是一個經(jīng)證實的生存期替代指標 與生存期相比不能被精確觀測 易產(chǎn)生評價偏倚 需要進行頻繁的放射研究 與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復雜 癥狀終點指標 (symptom endpoints) 臨床獲益 通常需要隨機盲法研究（除非終點指標有一個客觀成份，且效應明顯見正文） 臨床受益的直接觀察指標 在腫瘤臨床試驗中盲法實施困難 缺失值常見 沒有一個專門用于觀測腫瘤具體癥狀的設備 與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且

7、復雜精品.精品.1、整體生存期（overall survival） 整體生存期定義為隨機選擇的時間直到死于各種原因為止，適用于對意向性治療人群（intent to treat ，itt）進行觀察。生存期是最可靠的腫瘤終點指標，當研究能充分評價生存期時，它就是最佳的終點指標。生存期的改善毫無疑問反映臨床受益。一旦記錄有死亡時間，這個終點指標是精確的且容易觀察。 作為主要終點指標的生存期關鍵不是置疑一個經(jīng)證實了的生存期獲益價值，而是難在采用大樣本和足夠長時間來研究生存期的改善，并由于后續(xù)的抗腫瘤治療效應摻雜其中而難于肯定受試藥對生存期的影響，或者擔心藥物可能對接受過治療的人群僅有小部分有效，而難于

8、觀察出對整個受試人群的生存期療效。 2、基于腫瘤評價的終點指標 基于腫瘤評價的終點指標精確性和臨床意義可因腫瘤不同而不同。例如，在惡性間皮瘤和胰腺癌中的應答率結果是不可信的，因為目前可用的影像學檢查從形態(tài)特征上說很難測量這些腫瘤大小。 當批準藥物的主要研究終點指標是基于腫瘤大小時（如無進展生存期或orr），特別是當研究本身不能做到盲法時，建議腫瘤終點指標的評價通常由不知道研究治療如何分配的主要復審者予以核實。 2.1、無病生存期（disease-free survival，dfs） 無病生存期（dfs）通常定義為隨機選擇某個時間直到腫瘤復發(fā)或因各種原因出現(xiàn)死亡。一個重要的考慮是dfs延長是否意

9、味著本質上的獲益或僅僅是生存期延長的一個潛在替代指標。2003年12月，odac一致認為dfs延長代表著臨床獲益，但是這個利益的大小應當與輔助治療的毒性仔細權衡比較，特別應注意對患者功能的影響。2004年5月， odac建議如果某些條件能被滿足的話，dfs應被認為是手術輔助條件下抗結腸癌藥物的一個可接受的終點指標。 我們建議方案應就dfs定義和研究、訪視的時間作出具體的規(guī)定。因為許多原因（包括腫瘤相關癥狀、藥物毒性、焦慮）可不按時間表評價，由于不按時間表評價在其頻率或原因方面的組間差異可能產(chǎn)生偏倚。如果可行，這個潛在的偏倚可以采用受試者和研究者對治療分配的雙盲來將其最小化。由于未按時間表評價所

10、導致的偏倚潛在效應可以采用比較兩治療組間的訪視頻率并通過對從不按時間訪視到下一個預定訪視的分配事件進行統(tǒng)計分析來給予評價。 dfs定義的另一個問題是之前沒有腫瘤進展發(fā)生死亡能否記為dfs事件（疾病復發(fā)）或應在統(tǒng)計分析中進行審查。所有關于死亡的統(tǒng)計分析方法均有一定局限性?？此戚^小產(chǎn)生偏倚的方法是將所有死亡均認為由疾病復發(fā)所致。這個方法的局限性在于潛在地削減了研究中的統(tǒng)計作用（沖淡了非腫瘤死亡的癌癥相關事件）和潛在地、不真實地延長了長期無人觀察死亡患者的dfs評價。如果各研究組長期訪視的頻率不同或者如果因藥物毒性的非隨機脫落，后者可能產(chǎn)生偏倚。一些分析將腫瘤相關死亡認為是dfs事件和審查非腫瘤死亡

11、。這個方法在死亡原因明確之后可能存在偏倚。而且，任何一個審查患者的方法，無論是死亡還是最后一次訪視，均假定經(jīng)審查的患者與未經(jīng)審查的患者有同樣的復發(fā)風險。這個關鍵的假設需在任何可能的死因上進行仔細檢查。由于除了癌癥之外的死因普遍存在（如研究早期轉移的前列腺癌患者），故審查死因是適當?shù)摹?2.2、客觀應答率（objective response rate，orr） orr是指瘤體縮小達到預計值并能持續(xù)到預計的最低時限要求的患者比例。應答期通常是指從最初應答開始直至證實出現(xiàn)腫瘤進展這段時間。fda一般定義orr為完全應答加上部分應答之和。 一些申請人已經(jīng)提議將疾病穩(wěn)定作為orr的一個組成部分。而疾病

12、穩(wěn)定作為一個獨立的觀察指標被提出來，實際表現(xiàn)為進展時間或無進展生存期的一個組成部分。決定orr臨床和調整意義的重要觀點包括應答期、完全應答百分比、治療毒性以及有關腫瘤相關癥狀的改善。 2.3、進展時間（time to progression，ttp）和無進展生存期（progression-free survival，pfs） 過去，進展時間和無進展生存期很少用作藥物批準的主要終點指標?？梢郧逦胤从吵雠R床獲益的癥狀進展時間很少被評價，但是在良好設計（通常是盲法）的試驗中是一個可信的終點指標。2003年12月，odac討論了ttp和pfs在抗癌藥批準中潛在角色，相對于ttp而言委員會更傾向于pf

13、s。odac建議依靠這些終點指標來選擇臨床定位，例如完全應答率很低的疾病或當在臨床試驗中證明生存期獲益很困難時。多數(shù)患者有明顯的癥狀時，odac傾向于觀察腫瘤應答和癥狀獲益。腫瘤進展的定義變化相差較大，所以重要的是應在方案中加以詳細地具體說明。 2.3.1、pfs作為支持藥物上市的終點指標 pfs作為支持抗腫瘤藥上市的一個終點指標，其優(yōu)缺點在表1中已列出。pfs的優(yōu)點在于它能反映腫瘤的生長（這個現(xiàn)象可能反映了腫瘤相關疾病或死亡的因果聯(lián)系），可以于生存獲益證實前被評價，不會受到后續(xù)治療的潛在的易混淆的影響（除非血液標記物的惡化導致先于進展改變治療）。而且，pfs的結果比生存期結果出現(xiàn)得更早，因此

14、一個特定的優(yōu)勢，說3個月的平均改善代表一個比稍后發(fā)生的3個月平均生存獲益更大的（因而更易被發(fā)現(xiàn)）風險比改善。但是，pfs作為許多不同惡性腫瘤的生存期替代指標很難正式確認。數(shù)據(jù)通常對生存期和pfs結果的關聯(lián)性不能充分進行有力評價。腫瘤試驗規(guī)模常常偏小，證實現(xiàn)有藥物的生存獲益通常有限。pfs作為支持藥品上市許可的終點指標角色隨不同腫瘤而變化。在一些情況下，pfs延長可能是一個支持藥品常規(guī)批準的可接受的臨床獲益替代終點指標，在其它情況下，它可能作為加快通過的反映臨床獲益的替代指標。需重點考慮的是治療效應大小、治療中的毒性方面、臨床獲益以及可利用治療的毒性。這些觀點將結合具體瘤種在以后的指導原則中加以

15、討論。 2.3.2、 pfs試驗設計問題 關于在方案和統(tǒng)計分析計劃中加以細化pfs的評價、觀察和分析等方法學是重要的。在方案中仔細定義腫瘤進展標準也非常重要。這里沒有定義進展的權威的常規(guī)標準。申請人用過許多不同的標準，包括recist標準。在絕大多數(shù)已公開出版的pfs標準中提及的主要綱要應在方案和統(tǒng)計分析計劃中用其它細節(jié)加以補充。為防止出現(xiàn)偏倚，訪視和放射性評價應注意組間均衡性非常重要。研究應盡可能采用盲法。當患者或研究者的評價作為進展終點的組成部分時，盲法研究尤為重要。fda和申請人就方案、crf表上數(shù)據(jù)記錄、統(tǒng)計分析計劃（包括缺失值分析和方法審查）以及如可適用的一個獨立的終點指標復審委員會

16、操作流程（附錄4有相關討論）等預先達成一致是很重要的。反復訪視頻率的結果已爭論過。頻繁定期的評價取決于腫瘤分期分型，以保證多數(shù)進展事件能通過放射掃描檢查出來，而不是癥狀事件。這種方法增加了研究的費用和難度，也包括增加了研究者數(shù)據(jù)收集負擔和患者的掃描數(shù)量，而且不能反映臨床操作標準。 2.3.3、pfs的分析 pfs分析因缺失值變得復雜。方案應詳細說明制定每個患者恰當評價的具體內(nèi)容非常重要（例如一次訪視按計劃完成對腫瘤的全部評價）。分析計劃應大致描述各治療組隨訪充分的比較，并應詳細說明關于審查到隨訪不完整或有缺失時應如何處理。例如，如果先于進展事件前缺失一次或更多的隨訪評價，進展事件應如何確定日期

17、？分析計劃詳細說明主要分析和一個或更多的敏感分析非常重要。例如，在前述例子中，主要分析可能將觀察到進展的實際日期作為進展日期。敏感分析可能將最后一次充分評價的訪視作為進展日期。雖然兩種方法都存在問題（最好的解決辦法是缺失值一個也沒有），如果結論得到主要分析和敏感分析結果的支持，該結論仍可能是有效的。如果申請人能足以支持其它方法，也可考慮。分析計劃應評估超過預期固定的隨訪時間的死亡患者例數(shù)。諸如這種死亡的不均衡可能使得pfs觀察出現(xiàn)偏倚，使得未能充分隨訪的pfs人為延長。 因為進展數(shù)據(jù)從不同來源（包括未按時間計劃訪視時的體檢和不同型號的放射性掃描）和不同時間被收集，每次評價訪視的數(shù)據(jù)收集努力應被

18、限制在先于訪視的一個確定的短期間隔里很重要。當超過較長時間收集數(shù)據(jù)時，問題就會產(chǎn)生：什么日期能作為進展日期或審查日期？一個普遍的方法是將最早觀察到進展的時間作為進展，當最后一次放射性評價表明仍未進展時作為審查時間。因為這個方法可能導致評價偏倚，特別是在非盲法試驗中，我們建議進展和審查時間（censoring times）應為按計劃評價訪視的時間。如果采用盲法或很少按時間評價進行研究，相反，癥狀進展的時間研究應用觀察到癥狀進展的實際時間。但是，pfs基于死亡的日期應是死亡日期，而不是既定的訪視日期，因為發(fā)現(xiàn)死亡與訪視時間無關，且不能用其進行解釋。 2.3.4、將來評價進展的方法 將來，其它進展評

19、價方法應作為常規(guī)批準或加快批準的替代終點指標。其中一個提議的方法是（不用日期）單獨的時間點評價，有助于降低進展評價的復雜性和消除時間依賴性評價偏倚。在單獨的時間點分析中，進展將在基線和隨機確定的預先時間進行評價。如果患者先于這個具體時間出現(xiàn)進展，且經(jīng)放射性掃描證實，患者應從研究中被剔除。所有其他患者應在預定的隨訪時間中進行詳細的放射性評估。統(tǒng)計分析應比較每個研究組隨機化后預期或提前出現(xiàn)進展的患者比例。這個方法的潛在問題是削弱了統(tǒng)計作用，與之前確定時間的不同在于同時丟失了小部分獲益，缺乏有關單個時間點分析和為人熟知的如無進展生存期以及整體生存期等終點指標的相關信息。雖然這種方法有一些優(yōu)點并減少了

20、評價偏倚，先于進展的脫落研究與代替所有的進展終點指標一樣困難。這個方法的未來評價看似合理的地方在于預測一個重要且持續(xù)的無進展生存期結果，和完整的無進展生存期數(shù)據(jù)收集不可能或不切實際。 2.4、治療失敗時間（time to treatment failure ，ttf） 治療失敗時間（ttf）是一個復合的終點指標，即隨機選擇某個時間直到無論何種原因終止治療為止（包括因疾病進展，治療毒性和死亡）。根據(jù)其定義，ttf不推薦為藥物批準的終點指標，因其包括有有效性和毒性指標。例如，假設一個標準的對照藥（a藥），其生存獲益是已知的，但是是以相當大的毒性為代價，許多患者因其毒性過大而無法繼續(xù)治療。一個非毒性

21、的受試藥（b藥）可能較a藥明顯延長ttf，因其毒性較小很少引起脫落。這些單獨的數(shù)據(jù)不能支持藥物批準，因為它們不能證明b藥的有效性。藥物批準應要求證實b藥的有效性，如生存期改善或其他臨床獲益。 3、包括癥狀評價的終點指標 癥狀改善一直被認為是臨床獲益，許多fda批準的抗腫瘤藥采用患者癥狀進行評價和/或認為能反映癥狀改善的體征（如體征增加、減少滲出）作為有效性的主要證據(jù)。目前，用得更廣的健康相關生活質量（health-related quality of life ，hrql量表）已不再扮演這個角色。hrql在一個關于患者報告結果（patient-reported outcomes，pro）的獨立

22、的fda指導原則草案中會被討論。fda依靠癥狀得分、體征以及反映明顯獲益的癥狀進行評價（如減輕食道阻塞癥狀、更少的骨折發(fā)生、減小皮損的面積和數(shù)量、醫(yī)療行為為適應骨轉移疼痛需要放射治療、醫(yī)生對體力狀況的評價以及患者報告的對癥狀程度的評價）。如果所要求的生存期獲益已被證明，fda可以基于臨床獲益證據(jù)更早批準抗腫瘤藥上市。不言而喻，多數(shù)案例中的腫瘤患者是決定影響患者癥狀的最佳來源，因此pro量表看來非常合適。正式的pro量表被設計為集中在一些特別的癥狀（如疼痛程度）或一個廣泛的身體、情緒和活動觀察。 將體征和癥狀改善或qol評價用作批準抗腫瘤藥的主要終點指標時要求區(qū)別腫瘤癥狀和藥物毒性，特別是當基于

23、與有毒的陽性藥對照比較的證據(jù)。這會引起普通hrql量表的一些特別問題，根據(jù)定義除了身體問題外，這個量表包括別的內(nèi)容，是個多維量表。一個藥物優(yōu)于另一個經(jīng)全球hrql方法所觀察的藥物具有明顯的有效性優(yōu)勢，可能僅僅提示該制劑或其用法相對于另一藥物表現(xiàn)出更低的毒性，這才是問題的關鍵，但它不是一個有效性觀察指標。為批準抗腫瘤藥目前所用的反映疾病狀態(tài)的終點指標（morbidity endpoints）表面上雖具有有效性（例如，基于功能評價的終點指標如吞咽固體、液體能力或無法吞咽對于患者和醫(yī)生而言具有明顯的價值），但未觀察相同程度下的獲益和毒性。 3.1、特殊癥狀終點 fda給申請人建議的一個終點指標是腫瘤

24、癥狀進展時間，一個類似與進展時間的終點指標。這個終點指標將直接觀察臨床獲益而不是作為一個潛在的替代指標。申請人用這個方法時曾經(jīng)遇到過幾個問題。第一、由于很少的腫瘤試驗采用盲法，因而評價帶有偏倚且不可靠。第二、腫瘤進展和出現(xiàn)腫瘤癥狀通常是延遲的。通常在達到癥狀終點前，治療出現(xiàn)調整，混淆了結果。許多腫瘤試驗中采用的是未使用化療的患者，此類患者幾乎沒有明顯的腫瘤癥狀。第三、區(qū)分腫瘤癥狀和藥物毒性有時非常困難，這在討論治療失敗時間和hrql提及過。在采用盲法治療、多數(shù)進展的患者有明顯的癥狀、目前缺乏有效的治療以及很少放療隨訪的條件下，采用癥狀進展時間和癥狀出現(xiàn)時間作為合理的終點指標是合適的。根據(jù)方案中

25、規(guī)定的時間采用有效手段來仔細收集癥狀數(shù)據(jù)。 當一個藥物的益處是多方面時，復合的癥狀終點指標是合適的。重要的是構成終點指標的成份具有關聯(lián)性且一般具有相同的臨床重要性。已獲批準治療腫瘤骨轉移的藥物是基于一個或更多骨相關事件（skeletal-related event，sre）所組成的獲益終點指標，而骨相關事件（sre）被認為與疼痛或身體其它不適相聯(lián)系。sre被定義為病理性骨折、骨的放射性治療及手術治療、以及椎骨壓縮。臨床獲益的應答，復合的終點指標包括有由患者報告的疼痛和鎮(zhèn)痛劑的用量、由醫(yī)生報告的體力狀況，可部分支持抗胰腺癌藥物的批準。 研究中選擇恰當?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀獲益的關鍵?；€時的患者癥狀可以和一個絕對的癥狀應答分析一起被評價。這個方法對于像肺癌這類疾病是恰當?shù)?，多?shù)患者在診斷時即有癥狀。無癥狀的患者應用最初癥狀發(fā)生時間進行分析。即使患者終止服用