第四章補(bǔ)體系統(tǒng).ppt

1、第四章 補(bǔ)體系統(tǒng),重點(diǎn)提示,補(bǔ)體系統(tǒng)的組成 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活途徑 補(bǔ)體的生物學(xué)功能及意義,第一節(jié) 概 述,補(bǔ)體系統(tǒng)（complement system,由人或脊椎動(dòng)物血清與組織液中的一組不耐熱可溶性蛋白和表達(dá)于細(xì)胞表面的一組膜蛋白組成,Jules Bordet Belgium b. 1870 d. 1961,補(bǔ)體通常以符號(hào)“C”表示，如C1；其他成分以英文大寫字母表示，如B因子；調(diào)節(jié)蛋白多以功能命名，如C1抑制物。 補(bǔ)體的裂解片段：加小寫英文字母表示,如C3a。 具有酶活性的補(bǔ)體分子或復(fù)合物用加橫線表示，如C1,C4b2b。 補(bǔ)體分子失活時(shí)，在前面加英文字母i，如iC3b,一、命名法,C3a,C

2、3b,C3,二、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成,補(bǔ)體固有成分 (參與激活) 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（參與調(diào)控） 補(bǔ)體受體,補(bǔ)體固有成分 (參與激活) 參與補(bǔ)體激活酶促反應(yīng)的補(bǔ)體成分：C1(C1q、C1r、C1s)、C4、C2 甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）激活途徑的相關(guān)蛋白：MBL、MASP（MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶） 旁路激活途徑：B因子、D因子、P因子 共同終末通路活化的補(bǔ)體成分：C5C9,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（參與調(diào)控） 可溶性調(diào)節(jié)蛋白：C1抑制物、I因子、H因子、C4結(jié)合蛋白等 膜結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白：DAF等 補(bǔ)體受體 CR1CR5、C3aR、C4aR 、 C5aR等,三、補(bǔ)體的理化性質(zhì)和來(lái)源,在正常生理?xiàng)l件下，補(bǔ)體固有成分通

3、常均以酶原或非活化形式存在于體液中，只有被某些物質(zhì)激活后，才能按一定順序呈現(xiàn)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并在激活過(guò)程中產(chǎn)生多種具有不同生物學(xué)活性的片段和復(fù)合物。 補(bǔ)體過(guò)度激活也能引發(fā)嚴(yán)重的過(guò)敏性炎癥反應(yīng)或產(chǎn)生病理性免疫損傷,產(chǎn)生部位：肝臟、單核-巨噬細(xì)胞、腸粘膜上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等 補(bǔ)體固有成分均為球蛋白，血清含量相對(duì)穩(wěn)定，占血漿球蛋白總量的10 補(bǔ)體的固有成分中C1q分子量最大，肽鏈數(shù)目最多，D因子分子量最??；C3血清含量最高，D因子含量最低 不耐熱，加熱56、30分鐘滅活,第二節(jié) 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活,補(bǔ)體系統(tǒng)各成分通常以非活性狀態(tài)存在于血漿中,在活化物質(zhì)作用下,補(bǔ)體發(fā)生復(fù)雜的級(jí)聯(lián)反應(yīng),表現(xiàn)出生物學(xué)活性,此為

4、補(bǔ)體的激活。 經(jīng)典途徑 MBL途徑 共同末端通路 旁路途經(jīng) 在激活的三條途徑中，在抗感染初期主要是旁路途徑和MBL途徑，后期（特異性抗體產(chǎn)生后）經(jīng)典途徑才會(huì)產(chǎn)生效應(yīng),一、經(jīng)典途徑,參與的成分：依次為C1、C4、C2、C3、C5C9，其中C1通常以C1q(C1r)2(C1s)2 復(fù)合大分子形式存在。 激活物：主要是IgG或IgM與抗原結(jié)合形成的免疫復(fù)合物（immune complex，IC），其中Ig激活補(bǔ)體能力的強(qiáng)弱依次為IgMIgG3IgG1IgG2。 激活過(guò)程：識(shí)別階段活化階段攻膜階段,免疫球蛋白與相應(yīng)抗原結(jié)合前后構(gòu)型變化,C1q花蕾狀結(jié)構(gòu),C1r2C1s2 啞鈴狀結(jié)構(gòu),C1q C端與Ig

5、補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,C4,C3b,C3a,C4b2,C5,C5轉(zhuǎn)化酶,C3轉(zhuǎn)化酶,C2,C5,C5a,C5b,C5轉(zhuǎn)化酶,C6,C9,C7,C5b67,C5b6789,膜攻擊復(fù)合物 (membrane attack complex, MAC,插入漿膜脂質(zhì)雙層中,C5b678,二、MBL途徑,與經(jīng)典途徑過(guò)程基本類似，但激活物質(zhì)是細(xì)菌表面甘露糖殘基，激活過(guò)程始于細(xì)菌表面甘露糖殘基與MBL（甘露聚糖結(jié)合凝集素）結(jié)合； MBL分子結(jié)構(gòu)類似于C1q分子，直接識(shí)別并結(jié)合細(xì)菌表面甘露糖殘基，進(jìn)而依次激活MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶-1（MBL-associated serine protease，MASP-1）、

6、MASP -2； MASP與活化的C1s具有同樣生物學(xué)活性，可水解C4和C2分子，繼而形成C3轉(zhuǎn)化酶，其后過(guò)程與經(jīng)典途徑相同,感染早期，肝細(xì)胞分泌的急性期蛋白,MBL,病原體甘露糖殘基,C4,MASP,C3a,C3b,三、旁路途徑,不經(jīng)C1、C4、C2，由C3、B、D因子參與的激活過(guò)程。 激活物質(zhì)為細(xì)菌、脂多糖、酵母多糖、葡聚糖等,C3b,B因子,D因子,Ba,備解素(P,C3b,C3a,放大機(jī)制,補(bǔ)體三條激活途徑全過(guò)程示意圖,補(bǔ)體三條激活途徑的比較,第三節(jié) 補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié),補(bǔ)體具有嚴(yán)格、準(zhǔn)確的有效的自我調(diào)節(jié)機(jī)制，補(bǔ)體系統(tǒng)一旦被激活，系統(tǒng)的“能量”突然爆發(fā)，活化與抑制兩方面暫時(shí)失去平衡。此時(shí)，

7、抑制性調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮作用，使補(bǔ)體系統(tǒng)逐漸恢復(fù)自穩(wěn)狀態(tài)，以避免對(duì)組織造成嚴(yán)重?fù)p傷。 補(bǔ)體激活產(chǎn)生的中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，限制級(jí)聯(lián)反應(yīng),一、血漿中補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的作用,C1抑制物 C4結(jié)合蛋白 H因子 I因子 S蛋白 過(guò)敏毒素滅活劑,C1-INH,C1抑制物（C1-INH,作用方式：與C1不可逆結(jié)合，使C1失活,效應(yīng)：抑制經(jīng)典途徑,C4結(jié)合蛋白（C4BP,作用方式,從C4b2b中解離置換C2b,輔助I因子裂解液相中的C4b,效應(yīng)：抑制經(jīng)典途徑、MBL途徑C3轉(zhuǎn)化酶,競(jìng)爭(zhēng)性抑制C4b與C2的結(jié)合,H因子（factor H,作用方式,從C3bBb中解離置換Bb,輔助I因子裂解液相中的C3b,競(jìng)爭(zhēng)性抑制C3b與

8、B因子的結(jié)合,效應(yīng)：抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶,I因子（factor I,作用方式：裂解C3b、C4b,效應(yīng)：抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成,S蛋白（S protein,作用方式：與C5b67結(jié)合,效應(yīng)：抑制MAC形成,過(guò)敏毒素滅活劑（AI,作用方式,效應(yīng)：使C3a、C5a失去過(guò)敏毒素活性,可去除C3a、C5a羧基末端的精氨酸殘基,二、膜結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的作用,膜輔助蛋白（MCP） 衰變加速因子（DAF） 同源限制因子（HRF） 保護(hù)素（膜反應(yīng)性溶血抑制劑，MIRL，CD59） 補(bǔ)體受體1（CR1,膜輔助因子蛋白（MCP,作用方式,輔助I因子裂解滅活細(xì)胞表面結(jié)合的C3b和C4b,效應(yīng)：抑制C3轉(zhuǎn)化酶在細(xì)胞膜上形

9、成,衰變加速因子（DAF,作用方式,誘導(dǎo)C4b2b中的C2b和C3bBb中的Bb快速解離,競(jìng)爭(zhēng)性抑制C2與C4b結(jié)合、B因子與C3b的結(jié)合,效應(yīng),抑制C3轉(zhuǎn)化酶在細(xì)胞膜上形成；促進(jìn)C3轉(zhuǎn)化酶裂解失活,同源限制因子（HRF,作用方式：阻斷C9與C8結(jié)合,效應(yīng)：抑制MAC形成,當(dāng)靶細(xì)胞與補(bǔ)體來(lái)源于同一種屬時(shí)，補(bǔ)體的攻膜效應(yīng)通常會(huì)受到抑制，稱為補(bǔ)體效應(yīng)的同源限制。 血液細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及其他管道上皮細(xì)胞是感染和炎癥時(shí)最容易受到補(bǔ)體攻擊的靶細(xì)胞，HRF在這些細(xì)胞表面的豐富表達(dá)在保護(hù)自身組織細(xì)胞的完整性和維持其生理功能上具有重要意義,保護(hù)素（膜反應(yīng)性溶血抑制劑，MIRL，CD59,作用方式：與細(xì)胞膜表

10、面的C5b67結(jié)合，再與C8結(jié)合，干擾C5b678的生成；還可直接與C9分子結(jié)合阻斷MAC的形成,效應(yīng)：分布于各種血細(xì)胞表面，阻止MAC形成,補(bǔ)體受體1（CR1,作用方式：替代C2和B因子與自身組織細(xì)胞表面結(jié)合的C4b/C3b 結(jié)合,效應(yīng)：廣泛表達(dá)于紅細(xì)胞及有核細(xì)胞表面，抑制經(jīng)典和旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的形成，也可促進(jìn)I因子對(duì)膜結(jié)合C4b/C3b的滅活作用,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的作用靶點(diǎn),第四節(jié) 補(bǔ)體的主要生物學(xué)作用,溶菌和細(xì)胞溶解作用 溶解各種靶細(xì)胞抗微生物 補(bǔ)體激活形成MAC 溶解自身細(xì)胞組織損傷與疾病 調(diào)理作用 C3b、C4b、iC3b與靶細(xì)胞結(jié)合，通過(guò)與吞噬細(xì)胞表面 CR1、CR3、 CR4的結(jié)合

11、，促進(jìn)吞噬,免疫復(fù)合物清除作用 結(jié)合了抗原-抗體復(fù)合物的C3b/C4b與表達(dá)CR1的紅細(xì)胞、血小板黏附，運(yùn)送至肝臟、脾臟內(nèi)被巨噬細(xì)胞清除 。 炎癥介質(zhì)作用 1. 過(guò)敏毒素作用：C3a、C4a、C5a與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，激發(fā)脫顆粒，釋放組胺，導(dǎo)致血管通透性增加、平滑肌收縮。 2. 激肽樣作用：C2a具有激肽樣作用，又稱為補(bǔ)體激肽。 3趨化因子作用：C3a、C5a促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 1. C3b/C4b介導(dǎo)的調(diào)理作用，可促進(jìn)APC對(duì)抗原的提呈，有助于特異性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)； 2. 抗原-C3d復(fù)合物促進(jìn)B細(xì)胞活化； 3. 濾泡DC通過(guò)表面CR1/CR2，可將抗原-

12、抗體-C3b/iC3b復(fù)合物滯留于淋巴結(jié)皮質(zhì)區(qū)內(nèi)，誘導(dǎo)B細(xì)胞活化和記憶B細(xì)胞形成,免疫復(fù)合物,C3,C3b,調(diào)理作用,活化肥大細(xì)胞,攻膜單位 (MACs,趨化白細(xì)胞,裂解靶細(xì)胞,C5,C3a,C5a,C5b,MBL途徑,旁路途徑,經(jīng)典途徑,補(bǔ)體系統(tǒng)的激活與功能,補(bǔ)體的生物學(xué)意義,免疫防御機(jī)制中作為固有免疫和適應(yīng)性免疫間的橋梁 參與和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答,第五節(jié) 補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷與疾病,C3缺乏：反復(fù)感染伴腎小球腎炎 C5C9缺乏：革蘭陰性菌感染 C1抑制物缺陷：遺傳性血管神經(jīng)性水腫 I因子缺陷：化膿性細(xì)菌感染伴腎小球腎炎 衰變加速因子和保護(hù)素錨定障礙：陣發(fā)性血紅蛋白尿,小 結(jié),補(bǔ)體系統(tǒng)是由多種糖蛋白分子共同組成的生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)體系，其中包括血清補(bǔ)體固有成分、可溶性及膜表面調(diào)節(jié)蛋白以及補(bǔ)體受體。 補(bǔ)體是最為重要的固有免疫成分，是固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)揮效應(yīng)的重要工具。 激活補(bǔ)體系統(tǒng)的途徑有三條：始于C3分子自發(fā)裂解的旁路途徑；MBL介導(dǎo)的凝集素途徑；抗體分子介導(dǎo)的經(jīng)典途徑,補(bǔ)體活化的關(guān)鍵步驟是C3轉(zhuǎn)化酶的產(chǎn)生、C5轉(zhuǎn)化酶的作用和膜攻擊復(fù)合物的形成。 補(bǔ)體激活途徑及效應(yīng)均受到精密的負(fù)反饋調(diào)控作用。 補(bǔ)體最重要的功能是溶菌和細(xì)胞溶解作用；補(bǔ)體活化過(guò)程中產(chǎn)生的不同活性分子通過(guò)細(xì)胞表