PPT-抗腫瘤藥物對心電圖的影響及分析

1、抗腫瘤藥物對心電圖的影響及分析,廣東省人民醫(yī)院 蔣祖勛,主要內(nèi)容,一、藥物的分類 二、抗腫瘤生化作用環(huán)節(jié)及機(jī)制 三、對心臟損害 四、心臟毒性相關(guān)機(jī)制 五、對心電圖影響 六、幾例心電圖改變,一、抗腫瘤藥物的分類,按化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源,1、烷化劑：氮芥類、乙撐亞胺類、甲磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類。如：氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、塞替派 2、抗代謝抗腫瘤藥：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物。如：甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷 3、抗腫瘤抗生素：平陽霉素、柔紅霉素、放線菌素D、絲裂霉素、多柔比星(阿霉素)、米托恩醌,一、抗腫瘤藥物的分類,4、抗腫瘤植物藥：長春新堿、依托泊苷足葉乙苷、替尼泊苷衛(wèi)萌

2、、紫杉醇、多西他賽泰素帝，高三尖杉脂堿。 5、鉑化合物：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、草鉑 6、激素類抗腫瘤藥：他莫昔芬、甲地孕酮、甲羥孕酮、戈舍瑞林諾雷曲普瑞林達(dá)菲林 7、其他：羥基脲、達(dá)巴卡嗪氮烯咪胺、門冬酰胺酶 8、抗腫瘤基因新藥：能特異性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞惆亡,一、抗腫瘤藥物的分類,按作用環(huán)節(jié)分,1、細(xì)胞毒藥物： 破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能：烷化劑、金屬鉑類 影響核酸生物合成： 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、羥基脲、6- 巰嘌呤 干擾轉(zhuǎn)錄過程抑制RNA合成：多柔比星 作用于DNA復(fù)制拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：羥喜樹堿（HCPT） 影響蛋白質(zhì)合成與功能：長春新堿(微管蛋白)、紫杉醇，三尖衫脂堿(核蛋白體)，門

3、冬酰胺酶(氨基酸原料,一、抗腫瘤藥物的分類,2、影響激素平衡藥物 抗雌激素類：托瑞米芬 芳香化酶抑制劑：依西美坦 抗雄激素：比卡魯胺,一、抗腫瘤藥物的分類,3、其它： 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：干擾素、胸腺肽、白介素 細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑：維甲酸、亞申酸 新興分子靶向藥物(新靶點新型的抗腫瘤藥)： 單克隆抗體 血管生成抑制劑 表皮生長因子受體拮抗劑：吉非替尼、埃羅替尼,一、抗腫瘤藥物的分類,4、輔助藥： 鎮(zhèn)痛藥、止嘔藥、抗酸藥(西沙比利)、生白藥、抑制破骨細(xì)胞藥、葉酸類似物、放化療增敏劑,一、抗腫瘤藥物的分類,按作用周期和時相特異性,1、細(xì)胞周期特異性：作用于細(xì)胞某個周期。 如：長春新堿、紫杉醇及秋水仙堿作用

4、有絲分裂微管蛋白，干擾分裂。MTX，5F-U，6MP分別作用二氫葉酸還原酶、DNA復(fù)制等。 2、細(xì)胞周期非特異性：破環(huán)DNA結(jié)構(gòu)的烷化劑、卡鉑,蒽環(huán)類,一、抗腫瘤藥物的分類,二、抗腫瘤生化作用環(huán)節(jié)及機(jī)制,1、直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能： 烷化劑：能與細(xì)胞中的親核集團(tuán)發(fā)生烷化反應(yīng)(鳥嘌呤、NT易被烷化)，使DNA復(fù)制中發(fā)生核堿基錯誤配對。烷化的鳥嘌呤可以從DNA鏈上脫失，引起密碼解釋錯亂。雙功能基的烷化劑常與DNA雙鏈上各一鳥嘌呤結(jié)合形成交叉聯(lián)結(jié)妨礙DNA復(fù)制，也可使染色體斷裂。DNA結(jié)構(gòu)功能的破壞可導(dǎo)致細(xì)胞分裂，增裂停止或死亡。 鉑類金屬化合物：如順鉑(DDP)可與DNA結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)與功能,

5、二、生化作用環(huán)節(jié)和機(jī)制,2、干擾核酸生物合成：屬于細(xì)胞周期特異性的： 二氫葉酸還原酶抑制劑(抗葉酸劑)：如氨甲蝶呤(MTX)等；干擾甲基-CH3傳遞作用。 胸苷酸合成酶抑制劑：影響尿嘧啶核苷的甲基化(抗嘧啶劑)，如氟尿嘧啶(5FU)，喃氟尿嘧啶(FT207)及優(yōu)福定(UFT)等； 嘌呤核苷酸互變抑制劑(抗嘌呤劑)：如巰嘌呤(6MP)，6-硫鳥嘌呤(6-TG)等； 核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲(HU)； DNA 多聚酶抑制劑：阿糖胞苷(AraC)等,二、生化作用環(huán)節(jié)和機(jī)制,3、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻滯RNA合成：蒽環(huán)類可嵌入DNA核堿對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成。 4、干擾蛋白質(zhì)合成與功能：

6、長春新堿作用微管蛋白，三尖杉脂堿干擾核糖體蛋白合成，門冬酰胺酶使蛋白合成原料缺乏。 5、影響激素平衡：與激素相關(guān)的腫瘤如乳腺癌，前列腺癌，子宮內(nèi)膜腺癌等可通過激素治療或內(nèi)分泌腺的切除而使腫瘤縮?。灰驗槠鹪从诩に匾蕾囆越M織的腫瘤，仍部分地保留了對激素的依賴性和受體。 6、其它：一些新型的如分子靶向或單克隆抗體,二、生化作用環(huán)節(jié)和機(jī)制,三、對心臟的損害,對心臟損害常見藥物及類型,1、蒽環(huán)類： 代表藥有:多柔比星(阿霉素)、表阿霉素、比喃阿霉素，米托恩醌。發(fā)生率較高且劑量依賴、可累積。與CTX、長春新堿等合用增強(qiáng)毒性。 2、非蒽環(huán)類： 種類多：環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、5-FU(缺血、梗死)、順鉑、長春新

7、堿、阿糖胞苷(心包炎)、羥基脲、6- 巰嘌呤、卡培他濱、多西他賽，馬利蘭(內(nèi)膜纖維化)、絲裂霉素(損傷,三、對心臟的損害,蒽環(huán)類心臟損害臨床過程和表現(xiàn),1、急性或亞急性心臟毒性： 少見，用藥期間或幾天內(nèi)出現(xiàn)。表現(xiàn)心肌受損、左室功能障礙；病理：心肌水腫、空泡變性。 主要ECG為： 非特異性ST-T改變、QRS波低電壓、QT延長等；多種心律失常：竇速最常見，也有各種室上性、交界性、室性心律失常的報道，各型房室和束支傳導(dǎo)阻滯。 多為暫時性，停藥多能緩解。容易發(fā)生在單次大量給藥時，但與總劑量關(guān)系不密切,三、對心臟的損害,2、慢性心臟毒性： 以1年為界，分早發(fā)進(jìn)展性(最常見)和晚發(fā)進(jìn)展性。病理：肌纖維溶

8、解或間質(zhì)纖維化。 臨床：起病隱匿，表現(xiàn)為充血性心衰、擴(kuò)張心肌病、心律失常。 為不可逆改變，病死率高，缺乏有效治療方法。與藥物累積量密切相關(guān)：總量小于400mg/m2、充血性心力衰竭的發(fā)生為0.14%，當(dāng)劑量分別升到550mg/m2和700mg/m2時發(fā)生率分別為7%和18%。 ECG改變：心肌病的改變,三、對心臟的損害,Minow等1978年發(fā)現(xiàn)阿霉素可導(dǎo)致肢導(dǎo)聯(lián)R波振幅降低，并指出這種降低與左心功能降低有關(guān)。 如果R波振幅降低等于或超過30%仍繼續(xù)用藥，臨床上出現(xiàn)充血性心力衰竭的機(jī)率極大。 王淑琴等觀察160例阿霉素治療者心臟變化，認(rèn)為與藥物有關(guān)的異常心電圖發(fā)生率為24.5%，主要改變是心律

9、失常、肢導(dǎo)聯(lián)QRS波群低電壓、非特異性ST-T改變。認(rèn)為心電圖可作為阿霉素用藥的心臟監(jiān)測方法,三、對心臟的損害,CancertreatRep1978,62(6):931-934,中華腫瘤雜志,1991,13(1):72-74,實用內(nèi)科學(xué)M.人民衛(wèi)生出版社,1999:373-375,非蒽環(huán)類心臟損害過程,1、發(fā)生率沒有蒽環(huán)類高； 2、嚴(yán)重程度也沒有蒽環(huán)類的明顯； 3、與單次劑量有關(guān)，但累積不明顯； 4、損害多數(shù)是可逆的，停藥后可緩解,三、對心臟的損害,CTX的心臟毒性：一般出現(xiàn)于治療后數(shù)天或數(shù)周。尸解：心臟間質(zhì)水腫，內(nèi)膜下、肌層斑片狀出血，滲出性心包積液，纖維素性心包炎。電鏡下：毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷

10、處有纖維素性微血栓，多灶性心肌壞死，伴收縮束、心肌纖維嚴(yán)重?fù)p傷和溶解，線粒體內(nèi)出現(xiàn)電子密度包涵體，間質(zhì)和心肌細(xì)胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)纖維蛋白沉積；一些心肌細(xì)胞核內(nèi)顯示一部分電子密度的染色質(zhì)聚合，被纖維和細(xì)絲替代。 紫杉醇的心臟毒性： Trimble等研究1000例應(yīng)用紫杉醇者，心臟毒性發(fā)生率14%，多為無癥狀心動過緩，少數(shù)為室性心律失常和傳導(dǎo)阻滯。可用藥期間或用藥后較長時間發(fā)生，多數(shù)為可逆性。 5-FU引起心臟毒性：大多數(shù)發(fā)生在首次治療中或治療后，一般終止治療后癥狀減輕或消失，使用5-FU后發(fā)生心臟毒性患者中僅有18%原有心臟基礎(chǔ)病變。臨床表現(xiàn)心前區(qū)疼痛，心電圖出現(xiàn)局部缺血改變，主要是ST段提高和T波倒

11、置,三、對心臟的損害,卡培他濱(5-脫氧-5-氟-N-(戊氧基)羰基胞啶)的心臟毒性:與5-FU類似，包括心絞痛或心肌梗死、心律失常、ECG改變和心肌病變。 多西他賽(半合成紫杉類)可引起心動過速或過緩、房室和束支傳導(dǎo)阻滯、心肌缺血， 曲妥珠單抗心臟毒性：最主要的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報道，HF總體發(fā)生率為228%，單藥方案心臟功能障礙的發(fā)生率為27%，聯(lián)合紫杉醇發(fā)生率為2l3%，如果聯(lián)合蒽環(huán)類和環(huán)磷酰胺，發(fā)生率高達(dá)27%。一般發(fā)生治療4月后，停藥1.5月可基本恢復(fù),三、對心臟的損害,四、心臟毒性相關(guān)機(jī)制,毒性機(jī)制不十分明確，目前較公認(rèn)的有以下幾個： 1、自由基損傷學(xué)說：藥物代謝生成超氧陰離子（O2-

12、）和羥自由基(OH-)，攻擊線粒體為主的多個細(xì)胞器：脂質(zhì)過氧化，細(xì)胞膜被破壞；超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)含量下降,加劇損傷。 蒽環(huán)類心肌親和力高，心肌自由基清除能力差，更容易受損。 2、鈣超載學(xué)說：改變心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能，激活肌漿網(wǎng)上鈣離子(Ca2+)通道、增加Ca2+釋放，導(dǎo)致胞漿內(nèi)Ca2+濃度增加，從而影響心電活動導(dǎo)致心律失常,四、相關(guān)機(jī)制,蒽環(huán)類毒性機(jī)制,3、鐵離子代謝紊亂：正常生理條件下，心肌細(xì)胞內(nèi)多數(shù)鐵離子與鐵蛋白結(jié)合(以結(jié)合鐵形式存在)。病理條件下，某些還原劑可動員鐵蛋白釋放有活性的亞鐵離子（Fe2+），促進(jìn)氧自由基產(chǎn)生，對心肌產(chǎn)生毒性作用。

13、4、另外，心律失常受多因素影響，如每日或每療程用藥劑量、累積劑量、給藥途徑和時間及聯(lián)合化療時給藥間期等。個體差異也會產(chǎn)生很大影響，如性別、年齡、有無心臟病史、是否合并貧血、低血鉀、低體重等。還應(yīng)警惕藥物治療后易致QT間期延長、TdP的高危因素,四、相關(guān)機(jī)制,阿霉素是蒽環(huán)類代表，從松鏈絲菌淺灰色變株提取所得，屬抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強(qiáng)，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用。 阿霉素在體內(nèi)還原為半醌，氧化反應(yīng)后生成自由基。自由基抗腫瘤作用不明顯，但卻攻擊心肌細(xì)胞線粒體，導(dǎo)致其形態(tài)結(jié)構(gòu)的損害和原發(fā)性細(xì)胞損傷。 半醌

14、自由基又產(chǎn)生二級活性自由基產(chǎn)物，改變細(xì)胞膜通透性，引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化。阿霉素與心肌親和力高，而心肌細(xì)胞清除自由基的能力很低，易產(chǎn)生心臟毒性。 主要表現(xiàn)為心功能降低和各種心律失常，前者導(dǎo)致充血性心衰，后者有導(dǎo)致心律失常性心源性猝死的可能，雖然發(fā)生率不高，但后果很嚴(yán)重,四、相關(guān)機(jī)制,1、環(huán)磷酰胺(CTX)： 是最常用的氮芥類，也用于免疫性疾病。體內(nèi)經(jīng)P450氧化成4-羥基環(huán)磷酰胺或醛磷酰胺，開環(huán)后變氯乙基磷酰胺(磷酰胺氮芥)而發(fā)揮作用。丙烯醛與心臟、膀胱副作用有關(guān)。 直接損傷血管內(nèi)皮，致毛細(xì)血管微血栓形成和內(nèi)皮通透性升高，使含有高濃度藥物的血液外滲，產(chǎn)生心肌細(xì)胞 的損傷；同時血漿蛋白和紅細(xì)胞漏至

15、心肌間質(zhì)，引起纖維蛋白的沉積和局灶性出血；而大量含豐富蛋白質(zhì)的液體滲入心包腔造成心包積液， 導(dǎo)致難治性充血性心衰。其中毛細(xì)血管微血栓、間質(zhì)和心肌細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)纖維蛋白沉積具有高度特異性，僅見于大劑量CTX引起的急性心臟毒性。 臨床可表現(xiàn)：可導(dǎo)致出血性壞死性心肌炎，心包積液、心包填塞及心肌損傷，心電圖表現(xiàn)為QRS波電壓下降、非特異性ST-T異常、快速心律失常、傳導(dǎo)阻滯。 CTX的心臟毒性與劑量有關(guān)，可有心律失常、ST-T改變或左室功能異 常的CHF，多為可逆性,四、相關(guān)機(jī)制,非蒽環(huán)類毒性機(jī)制,2、順鉑： 可致“順鉑急性臨床綜合征”，表現(xiàn)為胸痛、心悸等癥狀，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案還與冠狀動脈纖維化

16、、急性心肌缺血、心肌梗死和CHF的發(fā)生有關(guān) 。 順鉑做大鼠急性中毒試驗，大鼠血清LDH、CK活力顯著升高,超氧化物歧化酶 (SOD)活力下降,丙二醛 (MDA)含量升高, 光鏡下見心肌組織結(jié)構(gòu)損傷嚴(yán)重。 心臟毒性機(jī)制：可能與氧自由基及其誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化有關(guān),四、相關(guān)機(jī)制,3、長春堿類： 可致高壓，也會引起心肌缺血和心絞痛及其它血管閉塞性疾病，偶爾引起由于冠狀動脈痙攣和可逆性心電圖變化所致的假性心肌缺血 。 4、紫杉醇： 機(jī)制可能對心臟傳導(dǎo)有影響?？梢鸲喾N心律失常，主要是心臟傳導(dǎo)阻滯，偶有血栓形成。目前發(fā)現(xiàn)，與蒽環(huán)類藥物單用相比，紫杉醇聯(lián)合蒽環(huán)類化療時心臟毒性的發(fā)生率增加，尤其是在較低累積劑量

17、時即可發(fā)生HF,四、相關(guān)機(jī)制,5、氟脲嘧啶(5-FU)：常見的心臟毒性為“心肌缺血綜合征”，主要表現(xiàn)為胸痛，并有心電圖改變。心功能衰竭和心源性休克很少發(fā)生。其缺血的發(fā)生機(jī)制認(rèn)為與5-FU的致血管痙攣作用有關(guān)，此作用是可逆的，常在停藥后和應(yīng)用抗缺血藥物后緩解。 6、依托泊苷： 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的代表，最常見的心臟副作用是低血壓，亦可表現(xiàn)為心肌缺血和心絞痛，常繼發(fā)于有化療史或縱隔放療史的患者,四、相關(guān)機(jī)制,7、硼替佐米： 26S蛋白酶體的抑制劑，抑制降解泛蛋白。后者在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。 主要用于治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤。在一項前瞻性臨床試驗中，6

18、69個多發(fā)性骨髓瘤患者使用硼替佐米或大劑量地塞米松，心臟毒性的發(fā)生率兩組分別為15%和13%。 研究者認(rèn)其心臟毒性可能與泛素-蛋白酶體體系失調(diào)有關(guān),四、相關(guān)機(jī)制,9、曲妥珠單抗： 單克隆抗體，選擇作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。阻斷下游信號通路，抑制細(xì)胞分裂。 但心臟的HER2信號傳導(dǎo)有保護(hù)功能，反之誘發(fā)心肌凋亡。 另外可能改變線粒體完整性，損耗ATP，導(dǎo)致心功能障礙。但通常超微結(jié)構(gòu)不會改變。 有學(xué)者也認(rèn)為由單抗介導(dǎo)了遲發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng),四、相關(guān)機(jī)制,五、對心電圖影響,急性損害,1、蒽環(huán)類、氮芥類、金屬鉑類： 心肌細(xì)胞的細(xì)胞器、細(xì)胞膜的損害伴有炎癥、出血、壞死的改變； 心電圖主要表現(xiàn)可以有電壓丟失、心肌損傷改變、QT延長、心律失常、室內(nèi)阻滯等。 2、5-FU、長春堿類： 血管損害如冠脈痙攣，低血壓等 心電圖主