心血管系統(tǒng)課件：缺血再灌注損傷

1、缺血/再灌注損傷 Ischemia/Reperfusion Injury, IRI,1年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡.,年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念,6年，Bulkley 和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死 年，Greenberg等證實(shí)貓小腸缺血3小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重,歷 史,缺血,休克、血栓形成、動(dòng)脈硬化、血管收縮、血管受壓等。,組織缺氧,再灌注損傷,在恢復(fù)供血的過程中，出現(xiàn)缺血組織的功能、結(jié)構(gòu)損傷加重。,病情惡化,概念（Conception） 缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不

2、能使其功能 和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象。,一、自由基的作用（the role of free radical） （一） 概念與分類（Conception and classification） 概念（Conception） 外層軌道上有單個(gè)不配對(duì)價(jià)電子的原子、原子團(tuán)或分子。,（Free radical are a highly reactive group of atoms, molecules or radicals, which carry unpaired electron in outer orbital. ）,在一個(gè)化學(xué)反應(yīng)中，或在外界（光、熱、輻射等）影響下，分

3、子中共價(jià)鍵斷裂，使共用電子對(duì)變?yōu)橐环剿?dú)占，則形成離子；若分裂的結(jié)果使共用電子對(duì)分屬于兩個(gè)原子（或基團(tuán)），則形成自由基。,O2,線粒體,9899%,ATP,12%,NADPH氧化酶 黃嘌呤氧化酶 P450細(xì)胞色素單加氧酶,超氧陰離子 O2- 羥自由基 OH 單線態(tài)氧 1O2,SOD,H2O2,谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）過氧化氫酶（CAT） 髓過氧化物酶（MPO）,清除,受控的自由基對(duì)人體是有益的。它們既可以幫助傳遞維持生命活力的能量，也可以被用來殺滅細(xì)菌和寄生蟲，還能參與排除毒素。超過一定的量，便會(huì)失去控制，給生命帶來傷害。,與衰老過程有關(guān)的最常見的內(nèi)源性生化因子是自由基。研究已證實(shí)：

4、組織內(nèi)脂褐素含量多少可做為衰老的客觀依據(jù)之一，其形成與脂質(zhì)自由基有關(guān)。脂質(zhì)自由基的分解產(chǎn)物為醛類，它可與蛋白質(zhì)、磷質(zhì)和核酸的氨基起反應(yīng)，使分子發(fā)生交聯(lián)，交聯(lián)的結(jié)果，使蛋白質(zhì)變性，使酶失活。這些變性物質(zhì)被吞噬細(xì)胞吞噬，但不能完全消化，結(jié)果不斷增加細(xì)胞內(nèi)的年色素。自由基所積聚的毒性作用，可能是衰老的根本原因,氮中心自由基（Reactive nitrogen species, RNS） 在分子組成上含有氮的一類化學(xué)性質(zhì)非?；顫姷奈镔|(zhì)。也稱活性氮。,（二）自由基增多機(jī)制,2.中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)(Respiratory Burst ),中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)功能在宿主防御及炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。該反應(yīng)

5、起始于吞噬小體表面的NADPH氧化酶的活化 ,它將O2 還原成O-2 ,隨后O-2 經(jīng)歧化作用轉(zhuǎn)變成H2 O2 。在有Cl-的情況下 ,髓過氧化物酶可以催化H2 O2 生成HOCl。HOCl是高效的殺菌劑 ,通過與鄰近的巰基、氨基反應(yīng)發(fā)揮其殺傷毒性。呼吸爆發(fā)在清除微生物的同時(shí)也會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織造成損傷 ,許多疾病的發(fā)生均與活性氧的代謝有關(guān),3.線粒體功能受損,缺氧,交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮,兒茶酚胺分泌增多,代償調(diào)節(jié)作用,氧化產(chǎn)生氧自由基,4、兒茶酚胺的自身氧化,兒茶酚胺,Adr,甲基轉(zhuǎn)移酶,單胺氧化酶,腎排出,應(yīng)激時(shí)80%,腎上腺素紅,O-2,二、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載（Ca2+ overloa

6、d）,2Ca2+離開胞液的途徑 Ca2+泵、Na+-Ca2+交換、Ca2+-H+交換。,1Ca2+進(jìn)入胞液途徑,質(zhì)膜鈣通道 電壓依賴性Ca2+通道（VOC） 受體操縱性Ca2+通道（ROC） 細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放通道,3線粒體損傷（Mitochondrial injury） 胞內(nèi)游離鈣 ROS 線粒體膜損傷 ATP生成 鈣泵活性,4兒茶酚胺增多（CA increase） G蛋白-磷脂酶C IP3 肌漿網(wǎng)Ca2通道開放 CA 受體 DG 激活PKC Na+-H+交換、Na+-Ca2+交換 鈣超載 胞漿Ca2+,受體,CA L型鈣通道開放,（二）鈣超載引起細(xì)胞損傷的機(jī)制 1線粒體功能障礙 心肌收縮性 線

7、粒體內(nèi)Ca2+ 線粒體內(nèi)磷酸鈣沉積 ATP,5心律失常,4肌原纖維攣縮和細(xì)胞骨架破壞,2炎癥反應(yīng)失控，自由基產(chǎn)生增加 WBC聚集、呼吸爆發(fā),心肌無復(fù)流發(fā)生機(jī)制 心肌細(xì)胞腫脹 VEC腫脹 微血管壁通透性增加 微血管痙攣和栓塞 心肌細(xì)胞攣縮 補(bǔ)體的作用,五、內(nèi)皮素的作用 六、血管緊張素（angiotension ）的作用,IRI的主要發(fā)病機(jī)制,再灌注,中性粒細(xì)胞,無復(fù)流,致炎因子,氧自由基,鈣超載,細(xì)胞損傷,缺血,O2,Ca2+,細(xì)胞壞死,缺血損傷恢復(fù),第三節(jié) IRI時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化,一、心臟缺血-再灌注損傷的變化,再灌注性 心律失常,心肌動(dòng)作電位時(shí)程不均一 心肌動(dòng)作電位后延遲后除極的形成

8、心肌電生理特性改變 纖顫閾降低 NO減少,1、心功能變化,心肌舒縮 功能降低,心肌頓抑,鈣超載 自由基爆發(fā)性生成,可逆性I-R損傷,胞漿Na+超載,Na+/Ca2+：,O2.-,H2O2,OH.,脂質(zhì)過氧化,蛋白質(zhì)及酶失活,肌漿網(wǎng)鈣 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,質(zhì)膜通離子泵,線粒體損傷,收縮蛋白損傷,鈣超載,ATP,Ca2+敏感性,心肌舒縮功能 （心肌頓抑）,2.心肌代謝變化,ATP含量降低 ATP合成的前體物質(zhì)不足 缺血心肌對(duì)氧利用障礙,細(xì)胞膜破壞 肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞 線粒體損傷,3.心肌超微結(jié)構(gòu)變化,心肌缺血性損傷和再灌注性損傷的主要表現(xiàn)？,1968年由Ames率先報(bào)道腦缺血-再灌注損傷。 有人提出細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣聚積及氧自由基導(dǎo)致的 脂質(zhì)過氧化在遲發(fā)性神經(jīng)元死亡中起重要作用。,二、腦IRI損傷的變化,腦組織富含磷脂，脂質(zhì)過氧化是腦損傷的主要特征,腦IRI損傷的變化,腦能量代謝變化,腦IRI損傷的變化,腦氨基酸代謝變化,腦組織學(xué)變化,興奮性氨