病理生理學：缺血-再灌注損傷 (2)

1、缺 血再 灌 注 損 傷,Case study,患者,男，58歲，上午8時，起床后感到胸悶，30min后突感心胸前區(qū)劇烈絞痛，9時入急診病房。 體查：血壓75/50mmHg，意識淡漠，心率65次/min，律 齊。心電圖示度房室傳導阻滯。 冠狀動脈造影：右冠狀動脈上段85%狹窄，中段78%狹窄。,入院治療：立即給予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等進行擴冠治療。上午10時靜脈點滴尿激酶。10:30分患者出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動（室顫），立即給予除顫，到下午13時反復發(fā)生室性心動過速、室顫，共計6次。到下午16時，經(jīng)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。,Question,為

2、什么在溶栓后出現(xiàn)嚴重的心律失常?,Contents,Introduction,Causes and conditions of IRI,Mechanisms of IRI,Metabolic and functional alterations,Prevention and treatment principle,Animal experiment,Ischemia - reperfusion injury was first described in heart, Sewell, 1955,Animal experiment,The concept of ischemia-reperfusi

3、on injury was proposed by Jennings for the first time in 1960,Cerebral ischemia - reperfusion injury, Ames, 1968 Renal ischemia - reperfusion injury, Flore, 1972 lung ischemia - reperfusion injury, Modry, 1978 intestine ischemia - reperfusion injury, Greenberg, 1981,Animal experiment,Organ transplan

4、tation(器官移植) Shock Thrombolysis（溶栓治療） Cardiac bypass surgery(冠脈搭橋術(shù)) PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty),Clinic,Concept of IRI,blood reperfusion sometimes induces or aggravates the further reversible even irreversible cell damage, especially for a prolonged ischemia.,在缺血基礎上恢復血流后組織損傷反

5、而 加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象。,IRI 特 點,特 點,可逆損傷 不可逆損傷,具有器官 普遍性,Causes and Conditions of IRI,Causes: 先缺血（ischemia），后復灌（reperfusion）,全身循環(huán)障礙后恢復血液供應(shock) 組織器官缺血后血流恢復(organ transplantation) 某些新的醫(yī)療技術(shù)的應用 (thrombolytic therapy, PTCA, cardiac bypass surgery),1,2,3,4,Duration of Ischemia (缺血時間),Collateral Circulation

6、(側(cè)枝循環(huán)),Dependency on oxygen Supply (需氧程度),Condition of Reperfusion (再灌注條件),Causes and conditions of IRI,Conditions:,Mechanisms of IRI,再 灌 注 損 傷 的 “三 劍 客”,Source of FR during IRI （增多的機制）,Alterations induced by FR （損傷的機制）,自由基(free radical)的概念,外 層 電 子 軌 道 上 含 有 單 個 不 配 對 電 子 的 原 子、原 子 團 和 分 子 的 總 稱。 （F

7、ree radical are a highly reactive group of atoms, molecules or radicals, which carry unpaired electron in outer orbital）,化學性質(zhì)活潑 氧化性強 半衰期短,Half-life of some reactive species,categories,其他,脂性自由基 Lipid radicals,O2,mitochrondria,9899%,12%,ATP,SOD,H2O2,谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX） 過氧化氫酶（CAT） 髓過氧化物酶（MPO）,清除,Generati

8、on of FR,Source of FR during IRI,Xanthine oxidase pathway (黃嘌呤氧化酶形成增多),Neutrophils pathway (中性粒細胞呼吸爆發(fā)),Mitochondria pathway (線粒體功能受損),Catecholamine auto-oxidation pathway (兒茶酚胺自身氧化),Xanthine oxidase pathway,ATP降解,ADP AMP 腺苷肌酐,次黃嘌呤,細胞內(nèi)鈣超載,鈣依賴性蛋白水解酶,黃嘌呤,尿酸,O2,OFR,損傷組織,10%,組織缺血,+,Neutrophils pathway,O2

9、,H2O2,HOCl,NADPH oxidase,NADPH,MPO,MPO,NADP+,OH ,NO,O2,OONO-,OH ,Mitochondria pathway,Mitochondria pathway,Catecholamine auto-oxidation pathway,ischemia,CAs,調(diào)節(jié)作用,氧化產(chǎn)物,OFR,reperfusion,O2,+,Alterations induced by FR,Alterations induced by FR,Enhanced lipid peroxidation of membrane 膜脂質(zhì)過氧化增強,Protein den

10、aturalization 蛋白質(zhì)功能抑制,DNA disruption and chromosome aberration 核酸及染色體破壞,IRI,自 由 基 對 膜 的 損 傷,正常血細胞,自由基損傷,嚴重自由基損傷,-SHHS-,CH3-S-,磷脂,穿膜糖蛋白,膜表面蛋白,正 常 細 胞 膜 結(jié) 構(gòu) 示 意 圖,OH,OOH,OH,HOO,OH,HOO,OH,HO,HOO,OH,HO,OH,CH3-S-,O,-S-S-,蛋白質(zhì)斷裂,蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián),二硫交聯(lián),脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián),氨基酸氧化,從氧化的脂肪酸釋出的丙二醛,脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián),脂肪酸氧化,Enhanced lipid perox

11、idation of membrane,Destruction of the normal membrane structure(膜結(jié)構(gòu)破壞) Alter the normal function of blood vessels (改變血管的功能) Promote the generation of FR(促進自由基生成) Generation of ATP (ATP生成減少),Protein denaturalization,蛋白質(zhì)斷裂,蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián),-S-S-,CH3-S-,O,二硫交聯(lián),氨基酸氧化,OH,HO,OH,HO,蛋白質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián),蛋白質(zhì)變性、酶的活性喪失 受體、離子通道功

12、能障礙,自 由 基,DNA disruption and chromosome aberration,80%由OH所致,Concept of calcium overload,The phenomenon of cellular structure damage and dysfunction which caused by intracellular calcium increasing abnormally is termed”calcium overload”,細 胞 內(nèi) 鈣 含 量 異 常 增 多， 并 導 致 細 胞 結(jié) 構(gòu) 損 傷 和 功 能、代 謝 障 礙 的 現(xiàn) 象。,Mito

13、,SR,Ca2+,細 胞 內(nèi) 外 鈣 分 布,50%,（10-3mol/L）,（10-7mol/L）,1%,5%,14%,30%,Mito,SR,Ca2+,鈣泵,Ca2+,3Na+,Na+-Ca2+ 交換體,Mechanism of calcium overload,Disorder of Na+/Ca2+ exchange (Na+ - Ca2+ 交 換 異 常),3. Membrane permeability damage (生 物 膜 損 傷),2. Activation of Protein kinase C (蛋 白 激 酶 C 激 活),鈣超載時進入細胞的主要途徑,正常：3個Na

14、+ 1個Ca2+ 可進行雙向轉(zhuǎn)運,Ca2+,3Na+,K+,Na+,Na+-Ca2+交換異常,Na+-Ca2+交換異常,細 胞 內(nèi) 高 Na+ 直 接 激 活,ATP,Na+,Ca2+,ischemia,reperfusion,Na+-Ca2+交換異常,細 胞 內(nèi) 高 H+ 間 接 激 活,H+,H+,ischemia,reperfusion,H+,Na+,Ca2+,PKC,Ca2+,1,GP,PLC,PIP2,1,Ca2+,蛋白激酶C(PKC)激活,細 胞 膜 通 透 性 增 加 線 粒 體 和 肌 漿 網(wǎng) 膜 損 傷,生 物 膜 損 傷,Mito,SR,Ca2+,鈣泵,Na+-Ca2+交換

15、體,Mito,核酶,磷脂酶,鈣超載是細胞不可逆死亡的共同通路！,鈣超載引起IRI的機制,Neutrophils activation,黏附分子,趨化因子,白細胞,內(nèi)皮細胞,白 細 胞 增 多 機 制,Neutrophils activation,微血管通透性 粒細胞游出損傷細胞,血液流變學改變白細胞粘附聚集、血流緩慢,微血管口徑的改變內(nèi)皮細胞腫脹 縮血管物質(zhì) 擴血管物質(zhì),白細胞介導的損傷機制,無復流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon),Summary,Alteration of metabolism and function,Myocardial ischemia-reperfus

16、ion injury,心功能變化,心肌能量代謝變化,心肌超微結(jié)構(gòu)變化,心 肌 舒 縮 功 能 再 灌 注 性 心 律 失 常,心 功 能 變 化,1. 心 肌 舒 縮 功 能： 靜 止 張 力 VEDP 發(fā) 展 張 力 VPSP，dp/dtmax 心肌頓抑（myocardial stunning） 遲呆心肌,指心肌短時間缺血后恢復再灌流一段時間內(nèi)心肌出現(xiàn)的可逆性收縮功能降低，常需數(shù)小時或數(shù)天才可恢復正常功能的現(xiàn)象.,條 件： 再灌區(qū)必須存在有功能上可以恢復的心肌細胞 缺血時間 缺血心肌的數(shù)量、缺血程度、再灌注恢復速度,Characteristics: ventricular tachycard

17、ia and fibrillation,2. 再灌注性心律失常( Reperfusion arrhythmias ),Ischemia-reperfusion injury in heart,正 常,延 遲 后 除 極 （再灌注性心律失常）,Principles of Prevention and Treatment,Lower concentration of calcium and sodium,Lower pressure,Lower flow speed,Lower temperature,Lower pH,Relieve reperfusion injury,Control the

18、reperfusion conditions,enzymes,Scavengers of free radicals,Non-enzyme substances,CAT (catalase),SOD (superoxide dismutase),GSH-Px (glutathione peroxidase),2O2+2H+ H2O2+O2 2H2O2 H2O+O2 H2O2+2GSH 2H2O+O2,CAT,GSH-Px,MnSOD,CuZnSOD,霍金與CuZn-SOD突變所致的脊髓側(cè)索硬化癥,Non-enzyme substances,Vitamin C,allopurinol,Vitam

19、in E,DMSO (dimethyl sulfoxide),-caritinoid,glutathione,Cell protectors,The energy suppleme-ntation,Precondit-ioning,A,B,C,Requirement of this chapter,掌握缺血-再灌注損傷、鈣超載、無復流現(xiàn)象概念；IRI的三大重要發(fā)生機制；自由基清除劑。 熟悉缺血-再灌注損傷的原因及條件。 了解臟器缺血-再灌注損傷的變化；防治病生基礎。,Thank You !,急性中風溶栓手術(shù)前后,Coronary artery bypass grafting (CABG)冠 狀 動 脈 搭 橋 術(shù),1967,Favaloro,1995,Benetti,Clinton,Yeltsin,PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty),Place a device,經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù),缺血時間過短或過長都不易發(fā)生再灌注損傷。 不同動物、不同器官