抗生素應用中的一些問題.ppt

1、抗生素應用中的一些問題,蔡年生 中國醫(yī)學科學院 醫(yī)藥生物技術研究所,抗生素的合理使用已成為政府、社會、醫(yī)藥界普遍關注的問題，下面從： （一）國內不合理使用抗生素的嚴重性與普遍性； （二）不合理使用抗生素的主要表現(xiàn)； （三）造成不合理應用抗生素的原因分 析； （四）共同關注、促進抗生素的合理應 用。 等幾個方面把看到的資料做一個簡單的介紹，提一些膚淺的看法與建議。,抗生素從青霉素問世到新品種的不斷涌現(xiàn)，60多年來已發(fā)展成為臨床上使用極為廣泛的一大類藥物，是預防與治療感染性疾病不可或缺的重要武器，為保障人類健康、降低病死率，作出了卓越貢獻。 但是隨著抗生素在臨床廣泛而大量的使用，也帶來了兩大主要問

2、題： 細菌耐藥性日趨嚴重； 不良反應顯著增多。 因此，大大降低了抗生素的有效性和安全性。,細菌耐藥性日趨嚴重 細菌耐藥性的產生主要是隨著抗生素在臨床廣泛而大量地使用，給細菌帶來了選擇壓力，使細菌運用各種生化機制，或改變代謝途徑或產生鈍化、破壞藥物的酶等來適應與對抗藥物的作用，最終選擇性地保留了耐藥能力強的致病菌。,（一）不合理使用抗生素的嚴重性與普遍性,最初，1944年就已明確了金葡菌產生-內酰胺酶是對青霉素耐藥的機理。當時這種耐藥菌的產酶水平很低，但隨著青霉素、頭孢菌素等廣泛而大量的使用，產酶水平和機率也隨之增加。 50年代末在醫(yī)院分離到的大多數(shù)金葡菌都已產生這種酶，而且這種酶在許多其它細菌

3、中也被檢測到。而當針對耐藥性問題研究開發(fā)出了對-內酰胺酶穩(wěn)定的新頭孢菌素類、碳青霉烯類和單環(huán)類抗生素并廣泛用于臨床后，又出現(xiàn)了新的廣譜-內酰胺酶。,1983年，首次在德國發(fā)現(xiàn)了質粒介導能水解第三代頭孢菌素、單環(huán)類抗生素的超廣譜-內酰胺酶（ESBL），它主要是由院內感染的革蘭氏陰性桿菌等致病菌產生。 近年來，攜帶有這種超廣譜-內酰胺酶基因的革蘭氏陰性桿菌院內感染株在全世界越來越多。,在國外，從80年代后期到現(xiàn)在，已獲得多種超廣譜-內酰胺酶的氨基酸序列或基因的核苷酸序列。由于攜帶有超廣譜-內酰胺酶的質粒常較大，其上往往還有耐氨基糖甙類、四環(huán)素類的耐藥基因，造成產酶菌多重耐藥，且質?？梢酝ㄟ^結合、轉

4、化、轉導等形式進行耐藥擴散，使其它敏感菌變?yōu)槟退幘?，給臨床治療帶來極大困難。,至今國內外還沒有關于消除或滅活這種攜帶超廣譜-內酰胺酶基因的質粒方面的研究報道。盡管現(xiàn)在有超廣譜-內酰胺酶的抑制劑，但它只能抑制酶而不能消除質粒，且不能阻止耐藥質粒的傳播，目前已有不少耐-內酰胺類 -內酰胺酶抑制劑復合物的菌株出現(xiàn)。,銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa, PA）感染是目前各種醫(yī)院感染中最廣泛、最嚴重的問題之一，過去10年，銅綠假單胞菌在美國ICU的感染率已經從4上升到了18，全球的研究結果顯示，多重耐藥的銅綠假單胞菌也已經上升到10以上。 近幾年，銅綠假單胞菌在我國也呈上升趨勢

5、，如19981999年全國醫(yī)院感染監(jiān)控網(wǎng)資料中PA感染占第二位（8.6），而19992000年卻上升到了第一位（9.8）。,2003年國家細菌耐藥性監(jiān)測中心報道的“不同地區(qū)銅綠假單胞菌臨床分離株耐藥率比較分析”一文，顯示了醫(yī)院內抗菌藥的使用與耐藥株的出現(xiàn)具有明顯的相關性。,最近濟南軍區(qū)解放軍總醫(yī)院報道了1998年1月2002年12月檢出的常見的革蘭氏陰性菌對近20種抗生素的耐藥情況，發(fā)現(xiàn)耐藥性逐年增加： 腸桿菌科細菌對氨芐西林的耐藥率已高達100%； 第一代頭孢菌素耐藥率在8095； 第二代頭孢菌素在6085； 第三代頭孢菌素耐藥率也已達4080。,細菌耐藥性的日趨嚴重給感染性疾病的治療帶來嚴

6、重危機。一些五、六十年代已被控制的感染性疾病重又蔓延，至九十年代臨床醫(yī)生對多重耐藥菌引起的感染已感到束手無策。 細菌與抗生素如此循環(huán)的較量，使一種新抗生素推上臨床使用就會出現(xiàn)新的耐藥菌株。而不合理應用甚至濫用加速了耐藥菌株的產生。 事實上，任何一種抗生素的使用，遲早將伴隨細菌耐藥性的產生，這是細菌在自然界生存的一個基本規(guī)律。,2. 不良反應顯著增多 由于不合理應用抗生素使不良反應發(fā)生率明顯升高的報道也很多。如近五年全軍藥品不良反應監(jiān)測中心收到的來自全軍80多個醫(yī)療單位的不良反應報告中，抗生素的不良反應占近一半。 北京大學第一醫(yī)院2002年臨床各科報告的藥物不良反應共306例，其中抗菌藥121例

7、，占39.54，這其中-內酰胺類68例，占56。 WHO早就指出：全球有13的病人不是死于自然疾病，而是不合理用藥。在我國5000萬殘疾人中13為聽力殘疾，其致聾原因6080為氨基糖甙類抗生素使用不當。,盡管不合理使用抗生素在不同地區(qū)、不同級別的醫(yī)院情況有所差別，尤其是近幾年已逐漸引起各方面的重視，采取了不少嚴格的措施，使不合理用藥的狀況有所改善，但是其嚴重性與普遍性仍不容樂觀，不合理用藥的情況仍占相當?shù)谋壤?如最近報道，參照流行病學合理應用抗生素標準劃分為合理、基本合理、不合理，解放軍總醫(yī)院2002年9月至12月部分病房住院病人使用萬古霉素做預防用藥79例，其中不合理用藥30例，占37.9

8、8%；北京積水潭醫(yī)院調查2002年7月至2003年1月期間使用去甲基萬古霉素的住院患者64例，不合理用藥21例，占32.81%。,現(xiàn)在人們已在認真反思中認識到，細菌耐藥性日趨嚴重及不良反應增多，與人為的不合理應用密切相關。唯有高度重視，合理使用，才能有效遏制與延緩細菌耐藥性的產生，減少不良反應發(fā)生率，延長抗生素使用壽命。,（二）不合理使用抗生素的主要表現(xiàn),醫(yī)院抗生素使用率過高、使用品種多、購藥 金額比例大； 適應癥不明確或掌握不嚴； 掌握用藥原則不嚴格、用藥不規(guī)范； 忽視抗生素或抗菌藥之間的相互作用，選擇不當?shù)乃幬锫?lián)用； 選擇用藥時未認真區(qū)別對待不同情況的患者； 農、畜牧業(yè)與養(yǎng)殖業(yè)隨意而大量地

9、使用抗生素。,醫(yī)院抗生素使用率過高、使用品種多、 購藥金額比例大,（1）使用率高：,而實際上國內不少醫(yī)院報道的使用率高于調查的結果，尤其是有些醫(yī)院的外科與兒科使用率最高達90以上，外科中術前、術后的預防用藥達50以上。,選擇不同地區(qū)、不同大小的醫(yī)院，使用率在90以上的舉例,最近報道，天壇醫(yī)院采用回顧性調查分析，統(tǒng)計2003年7月1日7月31日部分病房（不包括兒科、合資病房）出院病例1205例，使用抗菌藥物899例，使用率高達74.16。,（2）使用抗生素、抗菌藥品種及購藥金額 逐年上升,品種使用： 目前臨床應用的抗生素品種多、起點高，并不斷更新、升級。 抗生素與抗菌藥使用的品種一般在3040種

10、左右，有的醫(yī)院高達七、八十種。,一份對某三甲醫(yī)院19921999年抗感染藥物使用變化情況調查的報道，抗感染藥物使用品種由53個上升到85個（已剔除外用、消毒防腐及中草藥類抗感染藥）。品種使用增大最多的為頭孢菌素類，由7個增至17個，使用金額從占全部抗感染藥的34.86%增至56.09%。,購藥金額 : 據(jù)全國醫(yī)藥經濟信息網(wǎng)統(tǒng)計分析： 我國參加該信息網(wǎng)的各家醫(yī)院抗感染藥物 平均購藥金額已占全部藥品購藥金額的40； 全國40家綜合性大型醫(yī)院抗感染藥金額占 全部藥品金額的三分之一以上； 上海2001年前20名藥品總金額為80783萬 元，抗感染藥占11種46506萬元，占57.57。,適應癥不明確或

11、掌握不嚴,（1）不重視或不做病原學診斷或藥敏試驗： 臨床使用抗生素一般有兩種方法： 一是根據(jù)病原學診斷和藥敏試驗選用高效敏感藥物； 二是先行經驗性治療。 由于病原學檢查及藥敏試驗需要一定時間，或有些病人已先前用藥等原因不能分離出病原體，因此即使一般大醫(yī)院正確使用細菌培養(yǎng)及藥敏試驗的也不足20。,例如，最近報道某醫(yī)院用萬古霉素做預防用藥79例，治療用藥34例，共113例，其中僅13例作了細菌培養(yǎng)，4例作了藥敏試驗。另有報道，使用去甲基萬古霉素64例，基本也是憑經驗選用，甚至當患者并發(fā)非敏感細菌或真菌感染時，仍繼續(xù)使用去甲基萬古霉素，造成治療無效。不少醫(yī)院尚未進行病原學檢查。這樣，經驗性治療往往成

12、為抗感染治療的首選或唯一方法。,尤其值得注意的是，已有不少文章報道，預防性使用抗生素首選萬古霉素，如對一些內科疾病腦梗塞，心梗等年高、體弱、臥床的患者，為預防肺部感染而頻繁使用多種抗生素，甚至首選萬古霉素。,在臨床上萬古霉素是治療耐甲氧西林金葡菌MRSA等嚴重感染的最后一道防線，但1998年已發(fā)現(xiàn)了耐萬古霉素腸球菌（VRE），在美國從19891993年VRE的發(fā)現(xiàn)數(shù)量增加20多倍， VRE占腸球菌總數(shù)的23。而且目前已通過實驗證實了VRE的耐藥基因可以轉移到金黃色葡球菌上，據(jù)測，隨著萬古霉素使用的增多， MRSA對萬古霉素的敏感性已有所下降，耐萬古霉素金葡菌的出現(xiàn)與蔓延也只是時間的問題，所以不

13、引起注意，將給未來的抗感染治療帶來極大的威脅。,（2） 把抗生素當成保險藥、萬能藥,在社會日常生活中，人們遇有發(fā)燒、感 冒、拉肚子等就自己服用抗生素的現(xiàn)象比較 常見。不管是不是細菌感染，也不管是哪種 細菌感染，服用的是哪類抗生素，以為只要 是抗生素就能把病壓下去； 在醫(yī)院，把抗生素當保險藥的現(xiàn)象也不 少見。如小兒科急性上呼吸道感染的病原多 數(shù)是病毒，尤其是在流感流行期，但上面提 到的浙江某醫(yī)院的調查報告中，除一例單用 抗病毒藥物外，其余均使用了抗菌藥，以期 保險。,3.掌握用藥原則不嚴格、用藥不規(guī)范,（1）使用抗生素劑量偏大或偏小，療程過長或過短： 用藥劑量和療程是根據(jù)每個藥物的特性，經過一系

14、列臨床前研究與臨床試驗而被確定的。 使用劑量偏大、日用藥次數(shù)增多、療程 過長，顯然會使不良反應加重。還可能破環(huán) 人體微生態(tài)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)，引起二重感染。,除非在十分必要時，為控制病情初期使 用較大劑量有效的抗生素，當病情不嚴重時 應及時減量或常規(guī)用藥。 抗生素使用劑量過小，療程過短，或剛 用一、兩天就更換品種，不但達不到治療效 果，還會導致細菌耐藥性的產生。,（2） 給藥途徑選擇不當,一般情況下，醫(yī)院對病情較輕的病人首先采用口服用藥而不是靜脈給藥，以減少不良反應的發(fā)生。但這一點在臨床上有時常被忽視。 北京安貞醫(yī)院分析了2002年82例不良反應報告，其中發(fā)生在靜脈給藥途徑的64例，占78。遠高于

15、口服給藥途徑的16例占20 。 如果有些注射劑質量不高，更增加了不良反應發(fā)生率。,4.忽視抗生素或抗菌藥之間的相互作用，選擇不當?shù)乃幬锫?lián)用,在臨床治療中，常常需要聯(lián)合用藥。但多藥并用會引起藥物之間的相互作用，聯(lián)用不當則會引發(fā)或加重不良反應。,如大劑量的喹諾酮類藥物與-受體阻滯劑合用時，由于喹諾酮類藥物對肝細胞色素P450酶系統(tǒng)具有抑制作用，使-受體阻滯劑代謝受到影響，血藥濃度升高，引發(fā)不良反應。 紅霉素與四環(huán)素能抑制地高辛的代謝，合用時可引起地高辛血藥濃度明顯升高，引起地高辛中毒等等。,北京安貞醫(yī)院報告的82例藥品不良反應中，合并用藥達74例，占90.2。顯示合并用藥發(fā)生不良反應明顯高于單獨用

16、藥。 據(jù)報道，合并用藥種類越多，其不良反應發(fā)生率越高。所以切忌隨意聯(lián)合用藥，尤應注意配伍禁忌。,選擇用藥時未認真區(qū)別對待不同情況的 患者,通常臨床醫(yī)生會根據(jù)患者的年齡、生理、病理生理和免疫狀態(tài)選擇用藥，但也有不少情況未加區(qū)別對待，尤其對老年人感染疾病的特點關注不夠。,老年人生理功能減退，組織器官呈退行性變化，藥物在體內的藥代動力學過程也隨之改變，尤其對清除過程的影響較大。在大多數(shù)情況下，老年患者應用抗生素后藥物自體內清除率減少，致使藥物血藥濃度較成年人高。 同時老年人往往患有各種慢性疾病，肝、腎功能不全，如選用對肝、腎具有毒性作用的抗生素，極易發(fā)生嚴重不良反應。,有報道，收集并研究了天津市10

17、所醫(yī)院 1997年12月2000年12月5668例確定為社 區(qū)獲得性感染的住院病歷，發(fā)現(xiàn)社區(qū)感染的 老年患者居多數(shù)，有3061例，占64。隨著我國人口老齡化的到來，在治療老年人感染疾病中如何更合理地使用抗生素顯得格外重要。,農、畜牧業(yè)與養(yǎng)殖業(yè)隨意而大量地使用抗生素,抗生素在農業(yè)、畜牧業(yè)、養(yǎng)殖業(yè)及食品 保鮮、工業(yè)制品防霉變等方面早已廣泛應 用，但人畜共用抗生素，尤其近年在食用動 物中越來越大量地使用或濫用抗生素，是導 致細菌耐藥性迅速增加與蔓延的重要原因之 一。,據(jù)報道，我國農業(yè)部在19871998年間 共評審并通過三類以上新獸藥147種，其中獸 醫(yī)用抗生素與抗菌藥67種，占45.8，而實 際應

18、用的銷售額占獸用治療藥物的60以上。,更大量的抗生素是被用作食用動物的飼料添加劑。據(jù)不完全統(tǒng)計，每年用量約為6000噸，其中喹諾酮類占5001000噸，除用作畜用預防與治療藥物外，主要用作促進動物生長。除此，還有40005000噸含有微量抗生素的菌絲體被用作食用動物的飼料添加劑。例如有報道，某養(yǎng)雞場由于農民輕信超劑量使用抗生素能快速增加動物體重，在自配雞飼料中添加了0.3的氯霉素，2公斤飲水中加了80萬單位的青霉素、100萬單位的鏈霉素，導致了2000只雞死于抗生素蓄積性中毒。,國家細菌耐藥監(jiān)測中心的研究表明，我國大腸桿菌對氟喹諾酮類抗生素的耐藥率高達5060，將盡歐美國家耐藥率的10倍，這可

19、能與畜牧、水產業(yè)大量使用氟喹諾酮類藥物有關。 另有研究顯示，使用糖肽類藥物治療如 豬、雞等家禽感染后，動物糞腸球菌耐藥率明顯增高。腸球菌對萬古霉素耐藥，首先是在動物腸球菌對萬古霉素耐藥被積累而后形成的，隨后出現(xiàn)人類腸球菌對萬古霉素耐藥。,耐藥的動物細菌，可以通過直接接觸、食物鏈和污染環(huán)境將其耐藥性傳播給人類。因此要遏制細菌耐藥性的迅速增加與蔓延，必須合理控制抗生素在農牧漁業(yè)中的應用。,（三）造成不合理應用抗生素的原因分析,1.社會因素 最明顯的問題如國內市場上無需處方可 以隨便買到各類抗生素，這就不可避免地會 有一大批病人可以不在醫(yī)生指導下隨意服藥。 對人用、畜用、人畜共用抗生素等問題 均未有

20、明確、嚴格的規(guī)定或限制。,2.醫(yī)生因素 部分醫(yī)務人員對各類抗生素的抗菌譜、 抗菌活性、殺菌或抑菌的靶位、藥代動力學 性質、副作用以及與其它藥物間的相互作用 等等了解不夠，往往按照經驗與習慣用藥。 例如，近10多年來氟喹諾酮類抗菌藥在 臨床上被廣泛用于泌尿系統(tǒng)感染與腸炎等， 加上大量用于畜牧、水產業(yè)，致使我國大腸 桿菌對氟喹諾酮類的耐藥率較高。,但近期對北京某大醫(yī)院161名臨床醫(yī)生進 行了問卷調查，結果近90的醫(yī)生仍把氟喹諾酮類作為泌尿系統(tǒng)感染的首選藥物。由于大腸桿菌是泌尿系統(tǒng)感染的最常見病原菌，因此首選氟喹諾酮類治療在我國有一定的風險。 另外一個情況是國內門診病人數(shù)量大，醫(yī)生看病人時間過于簡短

21、，難以對患者的身體狀況有全面、系統(tǒng)的了解，用藥選擇難免考慮不周。,3.患者因素,病人服藥不遵醫(yī)囑的情況并不少見； 把藥拿回家后想起來就吃，想不起來就不吃； 開始發(fā)病時按醫(yī)囑服藥，稍好一些就少服或停藥； 服藥一、兩天不見顯效立即自行更換別的藥。 此外在患者中也不乏“久病成醫(yī)”的現(xiàn)象，到醫(yī)院就診只為點名拿藥，或根據(jù)自己的診斷自行買藥、服藥等等。,4.經濟或其它因素,國內制藥企業(yè)較少具備創(chuàng)制新藥的經濟與技術實力，為求得生存與發(fā)展，在抗生素與抗菌藥生產品種方面，低水平或同水平重復的現(xiàn)象十分嚴重。一個仿制的新品種出來，立刻幾十家藥廠相擁而上。,以大環(huán)內酯類抗生素的一個品種克拉霉素為例，一年中僅原料、各種

22、規(guī)格的片劑、分散片、膠囊、顆粒劑等就有幾十家藥廠生產。該類其它品種、以及其它各類如-內酰胺類、氟喹諾酮類等的各品種同樣如此?？梢韵胂螅@么大量同類、同品種的抗生素都要走進市場、推銷到醫(yī)院、用到病人身上，無序的生產與竟爭難免對合理應用抗生素帶來負面影響。,(四)共同關注、促進抗生素的合理應用,1. 制定與落實抗生素使用管理規(guī)定 在醫(yī)院合理用藥及抗生素使用原則方面，國內已有許多好的措施與經驗，國外也有一些規(guī)定值得學習、參考。如WHO與美國衛(wèi)生科學管理中心提出的 合理用藥的7項生物醫(yī)學標準：,合理用藥的7項生物醫(yī)學標準： （1） 藥物正確無誤； （2） 用藥指征適宜； （3）療效、安全性、使用價格對病人適宜