靶向制劑概述PPT優(yōu)秀課件

1、1,第十二章 靶向制劑 Target-oriented Preparations,藥劑教研室 張娜,2,本章要求,掌握靶向制劑的基本概念和設(shè)計(jì)基礎(chǔ) 學(xué)習(xí)靶向制劑的分類 掌握脂質(zhì)體的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，了解脂質(zhì)體制劑的發(fā)展方向。 掌握微球、微囊、微粒、納米粒、納米球、納米囊及乳劑、微乳的基本概念、原理與制備方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，了解微粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展方向。 主動(dòng)靶向和被動(dòng)靶向的區(qū)別，各有何種靶向手段,3,Main Contents,第一節(jié) Introduction 第二節(jié) 靶向制劑設(shè)計(jì)的生物學(xué)基礎(chǔ) 第三節(jié) Liposomes 第四節(jié) Nanoparticles 第五節(jié) Emulsion

2、 and microemulsion 第六節(jié) Microspheres 第七節(jié) Active target-oriented preparations 第八節(jié) physi-chemical target-oriented preparations,4,Introduction,靶向給藥系統(tǒng) (target-oriented drug delivery system,簡(jiǎn)稱TODDS)又稱靶向制劑 是借助載體、配體或抗體將藥物通過(guò)局部給藥、胃腸道或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的制劑。,5,target-oriented drug delivery system,是

3、本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門課題； 是一種安全高效的藥物傳遞途徑和技術(shù)； 是促進(jìn)藥物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵,已取得了可喜的成果。,6,TODDS誕生于20世紀(jì)70年代，早期TODDS主要是針對(duì)癌癥的治療藥物， 但隨著研究的深入, TODDS已被引申到“運(yùn)載”多種藥品，一誕生就受到了各國(guó)藥學(xué)家的重視。,TODDS,7,1995年美國(guó)靶向制劑的產(chǎn)值已達(dá)到數(shù)億美元。 瑞典已有淀粉微球的商品出售。 1984年日本成功研制出TODDS藥物，現(xiàn)已上市。,TODDS,8,我國(guó)于20世紀(jì)80年代開始TODDS的研究,在脂質(zhì)體的制備、穩(wěn)定性、藥效等方面有深入研究，而且在世界上首創(chuàng)了中草藥脂質(zhì)體并投產(chǎn)上市。,我國(guó)TOD

4、DS的研究方向,TODDS,9,藥物-糖蛋白受體結(jié)合物 藥物-抗體結(jié)合物,白蛋白微球 明膠微球 乙基纖維素微球,白蛋白納米粒 聚乳酸納米粒等,10,一、TODDS的分類 1. 從藥物到達(dá)的部位講， TDDS可分為三級(jí)： 第一級(jí)指到達(dá)特定的器官或組織； 第二級(jí)指到達(dá)器官或組織內(nèi)的特定的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞而 不是正常細(xì)胞，肝細(xì)胞而不是Kupffer細(xì)胞）； 第三級(jí)指到達(dá)靶細(xì)胞內(nèi)的特定的細(xì)胞器（例如溶酶體）。,11,2. 從靶向傳遞機(jī)理分類，TDDS大體可分為三類： 被動(dòng)靶向制劑； 主動(dòng)靶向制劑； 物理化學(xué)靶向制劑。,TODDS,12,靶向制劑的設(shè)計(jì),1 被動(dòng)靶向 即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體

5、(microparticles drug delivery systems),通過(guò)正常的生理過(guò)程運(yùn) 送至肝、脾、肺等器官；,13,靶向制劑的設(shè)計(jì),2 主動(dòng)靶向 是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被單核吞噬系統(tǒng)識(shí)別,PEG化,14,靶向制劑的設(shè)計(jì),2 主動(dòng)靶向 是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)， 其上連接有特殊的配體， 使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合；,Cell,Micro- particles,主動(dòng)靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合,16,主動(dòng)靶向制劑與細(xì)胞膜受體的結(jié)合,17,靶向制劑的設(shè)計(jì),3 物理化學(xué)靶向 是用某些物理化學(xué)方法 將藥物傳輸?shù)教囟ú课?而達(dá)到靶向；,磁 溫度 pH,18,靶向制劑的

6、載體,大分子連接物(macromolecular conjugates),Microparticles systems,liposomes,polymeric nanoparticle,block copolymer micelle,dendrimer（樹突體）,19,大分子連接物,大分子連接物(macromolecular conjugates)是指藥物與大分子載體共價(jià)連接。 常用的大分子載體包括合成聚合物及內(nèi)源性蛋白如人血清白蛋白、單抗等。 藥物與大分子載體的共價(jià)連接應(yīng)能控制藥物釋放。,20,Macromolecular conjugates,21,Microparticles drug

7、delievey systems,微粒給藥系統(tǒng)為分子組裝體，藥物分子包裹在載體內(nèi)，通常在微粒核心。 和大分子連接物相比，微粒給藥系統(tǒng)可使藥物與周圍環(huán)境分離，保護(hù)藥物避免酶的降解。 由于不需共價(jià)連接，因此一種藥物載體可裝載不同種類的藥物，并且較大分子連接物有更高的載藥量。,22,23,脂質(zhì)體 脂質(zhì)體（liposomes） 是將藥物包封于 類脂質(zhì)雙分子層內(nèi) 形成的微型泡囊。,24,聚合物納米粒 聚合物納米粒（polymeric nanoparticle） 由各種生物相容性聚合物（biocompatible polymers）制成， 粒徑在101000 nm。 藥物被包裹在載體膜內(nèi)稱為納米囊， 藥物

8、分散在載體基質(zhì)中稱為納米球。,25,嵌段共聚物膠團(tuán) 嵌段共聚物膠團(tuán) （block copolymer micelle） 是球形、納米化的兩親性 共聚物的超分子裝載體， 粒徑10100 nm。 膠團(tuán)中心可包裹疏水藥物， 其親水性外殼可使膠團(tuán)分散于水中。,26,樹突體 樹突體（Dendrimer）是一類新興的微粒給藥系統(tǒng)，是合成的多分枝的單分散性大分子。 當(dāng)其分子量增加到一定程度時(shí)可 形成球狀，其中心空穴 可包裹藥物，其外殼的多分枝 可作為主動(dòng)靶向因子的連接點(diǎn)。,27,樹突體,樹突體外殼的多分枝部位可作為與藥物分子共價(jià)連接的位點(diǎn)，這樣，樹突體還可作為大分子連接物應(yīng)用。,28,被動(dòng)靶向制劑； 主動(dòng)靶

9、向制劑； 物理化學(xué)靶向制劑。,TODDS,分類介紹,29,是采用脂質(zhì)、類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、生物材料等 作為載體材料，將藥物包裹或嵌入其中 制成各種類型的、 可被不同器官(組織、細(xì)胞)阻留或攝取的 膠體或混懸微粒制劑。,（一）被動(dòng)靶向制劑,TODDS 分類介紹,30,（一）被動(dòng)靶向制劑 迄今，研究最多的被動(dòng)靶向給藥制劑是,Liposomes,Microspheres,Micro- emulsions,Nanoparticles,TODDS 分類介紹,31,32,33,34,35,表1 臨床試驗(yàn)的部分抗癌藥被動(dòng)靶向給藥制劑及其載體 藥 物 載 體 靶 部 位 阿霉素 脂質(zhì)體 肺癌及胰腺癌、乳腺癌、 直

10、腸癌或多發(fā)性骨髓 淀粉微球 直腸和肝癌 聚甲基丙烯酸酯納米球 肝細(xì)胞瘤 平陽(yáng)霉素 WO乳劑 乳腺癌、頸部水囊瘤 脂質(zhì)體 大腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤 順 鉑 白蛋白微球 肝肉瘤 氟尿嘧啶 EC微囊 上顎骨竇癌、鱗狀癌肝癌 淀粉微球 肝癌 絲裂霉素 淀粉微球 直腸癌、肝癌 白蛋白微球 肝癌 EC微囊 乳腺癌,宮頸癌,胃癌、肝癌,36,被動(dòng)靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小。 通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓； 小于7m時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝??； 大于7m的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過(guò)的方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。,被動(dòng)靶向制劑的體內(nèi)靶

11、向性,TODDS 分類介紹,37,被動(dòng)靶向制劑的體內(nèi)靶向性 除粒徑外，微粒表面的性質(zhì) 如 荷電性 疏水性 表面張力等 對(duì)藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。 一般而言，表面帶負(fù)電荷的微粒已被肝臟攝??； 表面帶正電荷的微粒已被肺攝取。,TODDS 分類介紹,38,（二）主動(dòng)靶向制劑 是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。 主動(dòng)靶向制劑包括：,修飾的藥物載體制劑 前體藥物制劑,Modified liposomes Modified micropaticles Modified nanoparticles,TODDS 分類介紹,39,修飾的藥物載體制劑 修飾用配體,受體

12、的配體； 單克隆抗體； 高分子物質(zhì)（對(duì)某些化學(xué)物質(zhì)敏感）,TODDS 分類介紹,40,粒徑小于4m的 被動(dòng)靶向載藥微粒表面 經(jīng)受體的配體、 單克隆抗體或 其他化學(xué)物質(zhì)修飾后， 能避免巨噬細(xì)胞的攝取而到達(dá)特定的靶部位,TODDS 分類介紹,41,42,前體藥物 (Prodrugs),將藥物修飾成前體藥物， 也能通過(guò)在體內(nèi)特定靶區(qū) 激活而發(fā)揮作用。,TODDS 分類介紹,43,（三）物理化學(xué)靶向制劑 采用某些物理和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的制劑。 物理化學(xué)靶向制劑包括,TODDS 分類介紹,磁性靶向制劑 栓塞靶向制劑 熱敏靶向制劑 pH敏感的靶向制劑,44,二、TODDS的作用特點(diǎn) T

13、ODDS可提高藥品的,安全性,可靠性,有效性,患者順從性,45,二、TODDS的作用特點(diǎn) TODDS可解決藥物在其它制劑給藥時(shí)可能遇到的問(wèn)題： 藥劑學(xué)方面的穩(wěn)定性低或溶解度小； 生物藥劑學(xué)方面的低吸收或生物學(xué)不穩(wěn)定性(酶、pH值等)； 藥物動(dòng)力學(xué)方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性； 臨床方面的治療指數(shù)低和存在解剖屏障或者細(xì)胞屏障等。,46,二、TODDS的作用特點(diǎn),為何靶向制劑 具有這些特點(diǎn)？,47,大多數(shù)藥物以常規(guī)的劑型給藥后，通常被細(xì)胞、組織或器官攝取，自由地分布于體內(nèi)，而不是定向分布于其藥理學(xué)的受體。這主要是由于體內(nèi)對(duì)藥物存在巨大屏障。,原因分析,二、TODDS的作用特點(diǎn),48,口服給

14、藥要受到兩種效應(yīng)的影響，即胃腸道上皮細(xì)胞中酶系的降解、代謝及肝中各酶系的生物代謝。許多藥物很大一部分因首過(guò)效應(yīng)而代謝失活，如多肽、蛋白類藥物、-受體阻滯劑等。為獲得良好的治療效果，通常不得不將口服給藥改為注射等其它途徑給藥。,原因分析,二、TODDS的作用特點(diǎn),49,由于通過(guò)注射途徑的非靶向藥物可無(wú)特異性地分布在全身循環(huán)中，在到達(dá)靶部位之前，要經(jīng)過(guò)同蛋白結(jié)合、排泄、代謝、分解等步驟。通常，只有少量藥物才能達(dá)到靶組織、靶器官、靶細(xì)胞。,二、TODDS的作用特點(diǎn),原因分析,50,要提高靶區(qū)的藥物濃度就必須提高全身循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度，這就必須增加劑量但同時(shí)也增大了藥物的毒副作用。特別是對(duì)于抗癌藥物，

15、在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)也殺滅大量正常細(xì)胞，因此毒副作用大，病人的順從性也差。,二、TODDS的作用特點(diǎn),原因分析,51,因此，將藥物制成TODDS，即 能特異性的到達(dá)靶區(qū) 提高藥效 降低毒副作用,二、TODDS的作用特點(diǎn),原因分析,52,最突出的特點(diǎn)是能將治療藥物最大限度地 運(yùn)送到靶區(qū)， 使治療藥物在靶區(qū)濃度 超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍， 治療效果明顯提高。,TODDS 優(yōu)點(diǎn),53,其次,由于藥物的正常組織分布量 較傳統(tǒng)制劑減少， 所以藥物的毒副作用和不良反應(yīng)會(huì)明顯減輕， 達(dá)到高效低毒的治療效果。,TODDS 優(yōu)點(diǎn),54,TODDS多為微粒物。由于人體內(nèi)物理和生理作用能將這些微粒分散體系有選擇地

16、聚集于肝、脾、淋巴等部位，因此微粒載體不僅能保護(hù)藥物免遭破壞，而且能將所載藥品集中傳送到這些部位釋放而發(fā)揮療效。,TODDS 優(yōu)點(diǎn),55,理想的TODDS應(yīng)具備,定位濃集,靶向作用,緩釋效果,安全可靠,控制釋藥,載體無(wú)毒且可生物降解,56,三、靶向制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià),靶性給藥系統(tǒng)的靶向性可由以下三個(gè)參數(shù)評(píng)價(jià): 1. 相對(duì)攝取率（re ） 2. 靶向效率 （te ） 3. 峰濃度比 （Ce ）,57,1相對(duì)攝取率(re) re=(AUCi)p(AUCi)s 式中：AUCi是由濃度-時(shí)間曲線求得的第i個(gè)器官或組織的藥時(shí)曲線下面積，腳標(biāo)p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液。 re大于1表示藥物制劑在該器官或

17、組織有靶向性，re愈大靶向效果愈好，等于或小于1表示無(wú)靶向性。,58,2靶向效率(te) te= (AUC)靶(AUC)非靶 式中：te值表示藥物制劑或藥物溶液對(duì)靶器官的選擇性。 te值大于1表示藥物制劑對(duì)靶器官比某非靶器官有選擇性；te值愈大，選擇性愈強(qiáng)； 藥物制劑te值與藥物溶液的te值相比，說(shuō)明藥物制劑靶向性增強(qiáng)的倍數(shù)。,59,3峰濃度比(Ce) Ce=(Cmax)p(Cmax)s 式中：Cmax為峰濃度，每個(gè)組織或器官中的Ce值表明藥物制劑改變藥物分布的效果 Ce值愈大，表明改變藥物分布的效果愈明顯。,60,四、靶向制劑的發(fā)展趨勢(shì) TDDS的研究是本世紀(jì)后期醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)熱門領(lǐng)域。

18、將藥物通過(guò)與單克隆抗體交聯(lián) 對(duì)藥物進(jìn)行不影響療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，制成具有靶向作用的前體藥物 是目前TDDS的重要研究思路。,TODDS,61,四、靶向制劑的發(fā)展趨勢(shì) 基因治療（gene therapy）是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種補(bǔ)充人體缺失基因或關(guān)閉異?；虻男炉煼ǎ?對(duì)于惡性腫瘤、先天性遺傳病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治療具有重大價(jià)值。 研究攜帶治療基因片段或雜合體重組DNA質(zhì)粒，保持其不被核酸酶降解，順利地轉(zhuǎn)導(dǎo)入人體靶位的載體將是21世紀(jì)初靶向給藥制劑研究領(lǐng)域的重要課題。,TODDS,62,目前： TDDS正在由器官水平向細(xì)胞水平和分子水平發(fā)展； 由微粒給藥制劑向靶向前體藥物發(fā)展； 由T

19、DDS的構(gòu)建研究向功能研究、機(jī)理研究和體內(nèi)過(guò)程研究發(fā)展； 由基礎(chǔ)研究和應(yīng)用基礎(chǔ)研究向應(yīng)用開發(fā)研究發(fā)展。,TODDS,63,目前： 如肝靶向納米粒、單克隆抗體介導(dǎo)前體藥物、腦靶向前體藥物、腎靶向前體藥物、肝靶向前體藥物和肺靶向前體藥物的功能、靶向機(jī)理和體內(nèi)分布代謝的研究正日益增多。 在不久的將來(lái)，靶向藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)一定會(huì)在世界上大部分國(guó)家內(nèi)廣泛應(yīng)用并占主導(dǎo)地位。,TODDS,64,第二節(jié) 靶向制劑設(shè)計(jì)的 生物學(xué)基礎(chǔ),1。 細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ) 細(xì)胞攝取 通過(guò)上皮屏障 外遷 淋巴攝取 2。 藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)基礎(chǔ),65,Introduction,TODDS的概念是EhrlichP在1906年提出的。近100年

20、來(lái)，由于長(zhǎng)期對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的局限和未能在細(xì)胞水平和分子水平上了解藥物的作用機(jī)理，以及TODDS的載體材料和制備方面的困難， 直到分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和材料科學(xué)等方面的飛速發(fā)展，才使TODDS的發(fā)展開辟了新天地。,66,自20世紀(jì)80年代初以來(lái)，人們開始比較全面地研究TODDS，包括其制法、性質(zhì)、體內(nèi)分布、靶向性評(píng)價(jià)以及藥效與毒性。 1993年FlorenceAT創(chuàng)辦了Jorunal of Drug Targeting，專門刊載TODDS的研究論文，促進(jìn)了醫(yī)藥界對(duì)TODDS的重視和深入研究。,67,一、細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ),藥物的靶向傳遞一般有三個(gè)途徑。 一 是應(yīng)用生物活性劑(如單克隆抗體)選擇性地將藥

21、物帶到體內(nèi)特定部位(主動(dòng)靶向途徑)； 二 是將活性藥物設(shè)計(jì)成藥理惰性的形式，當(dāng)其到達(dá)病變部位后，在化學(xué)或酶反應(yīng)的作用下藥物被活化而起效(前藥途經(jīng))； 三 是利用生物惰性的大分子載體系統(tǒng)，直接將藥物帶到體內(nèi)特定部位積累、釋放并發(fā)揮作用(被動(dòng)靶向途徑)。,68,不管采用哪種途徑，TODDS的治療效果都取決于： 藥物本身的藥理活性 在靶位的積累量 在靶位的滯留時(shí)間,如何提高靶位的積累量和滯留時(shí)間？,69,微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn),微粒系統(tǒng)給藥后 在血液中分布 與血液中 單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞 體內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞的吞噬 有關(guān)物質(zhì) 血漿蛋白的結(jié)合 酶的降解 粒徑的大小 發(fā)生相互作用，根據(jù) 轉(zhuǎn)

22、運(yùn)到靶部位。 表面性質(zhì)等,70,藥物到達(dá)靶位的 解剖學(xué)和藥理學(xué)途徑,靶位,血細(xì)胞（細(xì)胞外的細(xì)胞） 血管內(nèi)皮細(xì)胞,細(xì)胞間隙（血管外/細(xì)胞外） 組織細(xì)胞內(nèi)（血管外/細(xì)胞內(nèi)）,給藥部位細(xì)胞（上皮） 血管內(nèi)靶位 血管外靶位,71,靶位：給藥部位細(xì)胞,到達(dá)靶位途徑,給藥部位,滯留在局部,通過(guò)給藥部位 進(jìn)入血液循環(huán),被動(dòng)擴(kuò)散,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),72,到達(dá)靶位途徑,滯留在給藥部位局部,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),被動(dòng)擴(kuò)散,Microparticles,粘附 內(nèi)吞,釋放 游離藥物,內(nèi)吞,主動(dòng)識(shí)別,藥物釋放,73,靶位：血管內(nèi)靶位,到達(dá)靶位途徑,通過(guò)給藥部位進(jìn)入血液循環(huán),滯留在血管中,血細(xì)胞 （細(xì)胞外的細(xì)胞）,血管內(nèi)皮細(xì)胞,隨血液循環(huán)進(jìn)

23、行組織分布,74,靶位：血管內(nèi)靶位,到達(dá)靶位途徑,滯留在血管中靶向制劑,血細(xì)胞（細(xì)胞外的細(xì)胞）,血管內(nèi)皮細(xì)胞,主動(dòng)細(xì)胞識(shí)別,被動(dòng)擴(kuò)散,內(nèi)吞,藥物釋放,藥物釋放,75,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),被動(dòng)擴(kuò)散,Microparticles,粘附 內(nèi)吞,釋放 游離藥物,選擇靶向因子,確定靶點(diǎn),到達(dá)靶位途徑,血管內(nèi)皮細(xì)胞,藥物釋放,內(nèi)吞,特殊內(nèi)皮細(xì)胞受體,病變內(nèi)皮細(xì)胞受體,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)受體,76,到達(dá)靶位途徑,靶位：血管外靶位,通過(guò)給藥部位進(jìn)入血液循環(huán),隨血液循環(huán)進(jìn)行組織分布,組織細(xì)胞內(nèi) （血管外/細(xì)胞內(nèi)）,細(xì)胞間隙 （血管外/細(xì)胞外）,穿過(guò)血管上皮,77,靶位：細(xì)胞間隙 （血管外/細(xì)胞外）,到達(dá)靶位途徑,穿過(guò)血管上皮到達(dá)組

24、織間隙,主動(dòng)識(shí)別,滯留在組織中,藥物釋放,藥物釋放,78,靶位：細(xì)胞細(xì)胞 （血管外/細(xì)胞內(nèi)）,到達(dá)靶位途徑,穿過(guò)細(xì)胞上皮,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),被動(dòng)擴(kuò)散,Microparticles,粘附 內(nèi)吞,釋放 游離藥物,藥物釋放,內(nèi)吞,79,總結(jié),通過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)方式藥物能選擇性地接近其藥理學(xué)受體并與之發(fā)生作用。 通過(guò)細(xì)胞受體對(duì)配體或抗體的識(shí)別作用而接近體內(nèi)的特定細(xì)胞、組織或器官的方式為主動(dòng)途徑。 被動(dòng)過(guò)程有賴于藥物-載體系統(tǒng)在體內(nèi)的正常分布模式,到達(dá)靶位途徑,80,TODDS的體內(nèi)分布,微粒給藥系統(tǒng)如各種微球、脂質(zhì)體、納米粒、乳劑等 的粒徑可以從數(shù)十個(gè)納米至數(shù)十個(gè)微米不等。由于微粒粒徑很小，以及所使用的載體材料的

25、特性，導(dǎo)致微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)分布有其特殊性，或者說(shuō)微粒給藥系統(tǒng)改變了藥物原有的體內(nèi)分布特性。,被動(dòng)靶向性,81,分類討論,細(xì)胞攝取 通過(guò)上皮屏障 外遷 淋巴攝取,決定藥物靶向傳遞的各種生物學(xué)過(guò)程和因素,82,一 細(xì)胞攝取,低分子量藥物通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)入或通過(guò)各種細(xì)胞。TODDS通常由大分子集合體組成，不能通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，而是通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入胞內(nèi)。 內(nèi)吞作用分為吞噬作用和吞飲作用 吞噬作用指捕獲顆粒狀物質(zhì)，而吞飲作用適用于液體的捕獲。,決定靶向的 生物學(xué)因素,83,細(xì)胞對(duì)藥物的吞噬和吞飲攝取,84,吞噬作用,吞噬作用由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)的吞噬細(xì)胞來(lái)完成。 這一過(guò)程由細(xì)胞吸附的血液中的

26、特殊物質(zhì)(如免疫球蛋白IgG和補(bǔ)體C3b，這些成分又稱為調(diào)理素)和巨噬細(xì)胞上的相關(guān)受體介導(dǎo)。,決定靶向的 生物學(xué)因素,85,吞噬作用,微粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化 而微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化又決定了粒子以何種方式被內(nèi)吞 例如，用N-乙基馬來(lái)酰亞胺處理過(guò)的紅細(xì)胞可被補(bǔ)體C3b因子調(diào)理，一旦調(diào)理化的紅細(xì)胞與膜受體接觸就被吞噬。,決定靶向的 生物學(xué)因素,86,吞噬作用,微粒的大小和表面特征決定了微粒被調(diào)理化的程度及被何種血漿蛋白調(diào)理化 親水性強(qiáng)的微粒調(diào)理化程度比疏水性粒子的調(diào)理化程度更低，因而被吞噬攝取的量也更少,PEG化,決定靶向的 生物學(xué)因素

27、,87,吞飲作用,與吞噬作用相比，吞飲作用更普遍，幾乎存在于所有細(xì)胞中(包括吞噬細(xì)胞)。 另外，吞噬需要血清調(diào)理素介導(dǎo)，而吞飲不需要任何外部刺激。 吞飲是大分子通過(guò)吸附結(jié)合到細(xì)胞膜表面被內(nèi)化的過(guò)程。,決定靶向的 生物學(xué)因素,88,吞飲作用,大分子附著到普通細(xì)胞表面的任意位點(diǎn)而內(nèi)化的過(guò)程，稱為簡(jiǎn)單的非特異性吞飲作用； 如果結(jié)合到細(xì)胞表面特異性受體而內(nèi)化的過(guò)程，則稱為受體介導(dǎo)的吞飲作用。,決定靶向的 生物學(xué)因素,89,吞飲作用,非特異性的吞飲攝取取決于被吞飲物質(zhì)的粒子大小(分子量和構(gòu)型)、電荷、疏水性。 對(duì)聚陽(yáng)離子大分子的吞飲攝取量高于對(duì)中性大分子或陰離子大分子的攝取量。 細(xì)胞的吞飲攝取速率隨被吞

28、飲物質(zhì)的疏水性的增加而增高。被吞飲物質(zhì)的分子體積愈大愈不利于其跨膜轉(zhuǎn)移。,決定靶向的 生物學(xué)因素,90,吞飲作用,受體介導(dǎo)的內(nèi)吞攝取是由多種生理配體對(duì)受體的識(shí)別作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的 這些配體包括代謝物、激素、免疫球蛋白和病原體(如病毒、細(xì)菌和植物毒素)等。,決定靶向的 生物學(xué)因素,91,通過(guò)上皮屏障,藥物跨越上皮障礙的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑有被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)吸收、易化擴(kuò)散、選擇性和非選擇性細(xì)胞內(nèi)吞作用。 此外，極性物質(zhì)還能經(jīng)擴(kuò)散通過(guò)上皮細(xì)胞間的緊密連接(細(xì)胞旁路途徑)。 有證據(jù)表明大分子物質(zhì)(微粒狀的和可溶性的)，包括肽類和蛋白質(zhì)，給藥后同樣能通過(guò)以上途徑，進(jìn)入全身循環(huán)。,決定靶向的 生物學(xué)因素,生物藥劑學(xué),92,外遷,藥物透過(guò)血管的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程稱為“外遷”(亦稱外滲)， 外遷受控于毛細(xì)血管壁的透過(guò)性。,決定靶向的 生物學(xué)因素,生物藥劑學(xué),93,淋巴攝取,藥物分子從血管內(nèi)透出后，有兩條途徑可被重吸收入血： 一是直接通過(guò)擴(kuò)大的后毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞窗孔，被重吸收入血(已在大多數(shù)組織中發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象)； 另一途徑是通過(guò)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，與淋巴液一起回到血循環(huán)中,決定靶向的 生物