（培訓(xùn)課件）復(fù)發(fā)性流產(chǎn)PPT幻燈片.ppt

1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究與診治進(jìn)展,1,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）：指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn),自然流產(chǎn)：通常是指妊娠過程失敗、胚胎死亡和胚胎及附屬物排出，排出物或胚胎及附屬物1000g，孕周28周,2,病因明確者（50-60%） 染色體異常型 母體生殖道解剖異常 內(nèi)分泌性 感染性 自身免疫性 病因不明者（40-50%） 同種免疫性,病因,3,染色體異常型：指夫妻雙方或一方或胚胎染色體異常所致流產(chǎn)。大多數(shù)胚胎異常由親代生殖細(xì)胞形成中錯(cuò)誤引起；因此其父母染色體檢查往往是正常的。 早期自然流產(chǎn)時(shí)，染色體異常的胚胎占5060%，多數(shù)為

2、染色體數(shù)目異常，其次為染色體結(jié)構(gòu)異常。數(shù)目異常有三體、三倍體、及X單體等，結(jié)構(gòu)異常有染色體斷裂、倒置、缺失和易位,染色體異常型,4,1）先天性發(fā)育異常 子宮畸形：單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱隔等可影響子宮血供和宮腔內(nèi)環(huán)境，造成流產(chǎn)。 宮頸機(jī)能不全：宮頸機(jī)能不全在解剖上表現(xiàn)為宮頸管過短或?qū)m頸內(nèi)口松弛，是導(dǎo)致晚期習(xí)慣性流產(chǎn)的主要原因。 （2）后天性子宮疾病 Asherman 綜合征：由宮腔創(chuàng)傷(如刮宮過深) 、感染或胎盤殘留等引起的宮腔粘連和纖維化等可影響胚胎種植。 其他:子宮腫瘤可影響子宮內(nèi)環(huán)境,生殖道解剖異常,5,1)黃體功能不全：黃體中期孕酮峰值低于28. 62nmol/ L ，或子宮

3、內(nèi)膜活檢與月經(jīng)周期時(shí)間不同步，相差2 天以上，即可診斷為黃體功能不全。黃體功能不全在習(xí)慣性流產(chǎn)中發(fā)生率為23 %60 %。孕酮分泌不足，可引起妊娠蛻膜反應(yīng)不良，影響孕卵著床和發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)。 (2)多囊卵巢綜合征在習(xí)慣性流產(chǎn)中，多囊卵巢綜合征的發(fā)生率高達(dá)58 %，而且其中有56 %的患者LH 呈高分泌狀態(tài)?，F(xiàn)認(rèn)為，多囊卵巢綜合征高濃度的LH 可能導(dǎo)致卵細(xì)胞第二次減數(shù)分裂過早完成、卵母細(xì)胞過早成熟，排卵時(shí)已是“老齡卵”，從而影響受精和著床過程,內(nèi)分泌異常型,6,3)高催乳素血癥高水平的催乳素可直接抑制黃體顆粒細(xì)胞增生及功能。高催乳素血癥的臨床主要表現(xiàn)為閉經(jīng)和溢乳，當(dāng)催乳素處于正常值上限時(shí)則可表現(xiàn)

4、為黃體功能不全。 (4) 糖尿病妊娠早期(21 天內(nèi)) ，血糖控制良好的糖尿病患者，流產(chǎn)的發(fā)生率與非糖尿病組無差異，但血糖控制不良者流產(chǎn)發(fā)生率可高達(dá)15 %30 %。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危險(xiǎn)因素。 (5)甲狀腺功能異常有研究表明，甲狀腺功能減退或亢進(jìn)與流產(chǎn)有關(guān)；甲狀腺自身抗體陽性者可伴有甲狀腺功能異常，并見流產(chǎn)發(fā)生率顯著升高,內(nèi)分泌異常型,7,同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）人類細(xì)胞和組織生長所必需的氨基酸，來自動(dòng)物性食物蛋白質(zhì)中的甲硫氨酸 葉酸、VitB6及VitB12參與Hcy的生物轉(zhuǎn)換 維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶 葉酸是體內(nèi)甲基的供體 缺乏可導(dǎo)致M

5、THFR及CBS活性的降低，阻礙蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄積,高同型半胱氨酸血癥,8,抗磷脂抗體綜合征 抗磷脂抗體APA 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 抗核抗體（ANA） 干燥綜合征 抗可抽提的核抗原抗體（ENA,自身免疫型,9,自身免疫型,APA引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制： （1）高凝狀態(tài) 作用于血管內(nèi)皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素產(chǎn)生，促進(jìn)血管收縮及血小板聚集 與血小板磷脂結(jié)合，誘導(dǎo)血小板的粘附與活化 與-2GP-1的結(jié)合抑制了-2GP-1的抗凝血活性 （2）直接干預(yù)受精卵的發(fā)育、著床和胚胎的生長 抑制細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化為合體滋養(yǎng)細(xì)胞，使胎盤-HCG合成和分泌減少 抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖 減弱滋養(yǎng)細(xì)胞侵

6、蝕能力，干擾子宮螺旋動(dòng)脈血管重鑄,10,病因不明型,同種免疫型 該型流產(chǎn)的診斷是排除性診斷，即排除染色體異常、解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖道感染以及自身免疫疾病方面的病因，未能發(fā)現(xiàn)其他導(dǎo)致流產(chǎn)的原因，稱之為同種免疫型，也可稱為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn),11,同種免疫型,主要發(fā)病機(jī)理： （1）組織相容性抗原系統(tǒng)（HLA）與復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 1、滋養(yǎng)細(xì)胞膜上存在的HLA-G抗原，通過與NK細(xì)胞和T 細(xì)胞上的抑制性受體結(jié)合，傳導(dǎo)抑制信號， 阻抑細(xì)胞毒效應(yīng)，保護(hù)或阻抑細(xì)胞免受蛻膜NK細(xì)胞和CD+8 T 細(xì)胞殺傷。如果HLA-G表達(dá)異?；蛟诮佑|HLA-G時(shí)釋放細(xì)胞因子異常，則會對滋養(yǎng)層產(chǎn)生免疫攻擊，導(dǎo)致流產(chǎn)。 研

7、究發(fā)現(xiàn)，在原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞上，HLA-G表達(dá)水平明顯降低,12,同種免疫型,2、HLA中存在易感基因單元型和易感基因，導(dǎo)致母體對胚胎抗原反應(yīng)不足或產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)。 研究發(fā)現(xiàn)：HLA-DQB1*0604，0605等位基因與DQA1*01- DQB1*0604，0605單元型可能是該病的感基因單元型和易感基因,13,同種免疫型,2）保護(hù)性抗體和(或) 封閉抗體異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 封閉抗體可通過與母體反應(yīng)性淋巴細(xì)胞結(jié)合，或通過與抗原結(jié)合，達(dá)到阻斷細(xì)胞免疫反應(yīng)的目的。這類抗體產(chǎn)生將取決于對胎兒抗原的識別,14,抗體（AB）介導(dǎo)的胚胎毀損或保護(hù),對稱性ABs 結(jié)合 效應(yīng)器功能 補(bǔ)

8、體激活 細(xì)胞毒的 吞噬作用,胚胎毒性ABs,Fab,Fc,不對稱ABs 結(jié)合 無效應(yīng)器功能 無補(bǔ)體 無細(xì)胞毒性 無吞噬作用,封閉ABs (隱匿胚胎抗原,導(dǎo)致流產(chǎn),胚胎保護(hù),甘露糖,15,同種免疫型,3）細(xì)胞免疫與復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 1、NK細(xì)胞與復(fù)發(fā)性流產(chǎn) NK細(xì)胞根據(jù)膜表面標(biāo)記，可分為，CD56+ CD16+和 CD56+ CD16-兩個(gè)亞群。 前者對胚胎起免疫殺傷和排斥作用，后者對胚胎起免疫防護(hù)和營養(yǎng)作用。 研究發(fā)現(xiàn)，原因不明難免流產(chǎn)患者與正常妊娠婦女相比，原因不明難免流產(chǎn)患者蛻膜中CD56+ CD16+大顆粒淋巴細(xì)胞明顯增多， 而CD56+ CD16-大顆粒淋巴細(xì)胞明顯降低,16,同種免疫型,2

9、、巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 巨噬細(xì)胞在母胎界面的免疫耐受形成中起樞軸作用。妊娠期巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子: IL-1、IL-6、TNF-a 、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-) 、前列腺素E2 (PGE2) 、一氧化氮(NO) 以及吲哚胺2 ,3 二氧化酶( IDO) ，參與妊娠子宮細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化，抑制局部免疫反應(yīng)，松弛平滑肌，在保持子宮處于安靜狀態(tài)中起重要作用。巨噬細(xì)胞活性異?？蓪?dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生,17,導(dǎo)致流產(chǎn),Th1 TNFa IFN IL-2 IL-12 IL-18,Th2 IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13,Th1應(yīng)答為主 Th1細(xì)胞因子觸

10、發(fā),同種免疫型,CD4+ T 細(xì)胞可分為Th1 和Th2 兩個(gè)亞群，Th1 細(xì)胞分泌IL-2、 IFN- 及TNF- ，有免疫殺傷作用，可抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長和胚胎發(fā)育，對妊娠有害。Th2 細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-10 等，主要介導(dǎo)B 細(xì)胞增殖，抗體產(chǎn)生和同種排斥反應(yīng)的免疫耐受，有利于妊娠,3、Th1/ Th2 平衡失調(diào)與復(fù)發(fā)性流產(chǎn),18,同種免疫型,研究表明：正常妊娠時(shí)，Th1/ Th2 比值的變化向以Th2 型細(xì)胞因子為主的模式轉(zhuǎn)化。當(dāng)Th1/ Th2 比值的變化向Th1 型細(xì)胞因子偏離時(shí)，則可能會損傷胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞和胎兒，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。對原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者進(jìn)行主

11、動(dòng)免疫治療，可促使Th1/ Th2 平衡向Th2 型細(xì)胞因子為主的模式轉(zhuǎn)化，從而有利于妊娠獲得成功,19,RSA的病因篩查流程,一般檢查： 包括病史采集、婦科檢查、影像學(xué)等物理診斷技術(shù)； 特殊檢查： 染色體檢查：夫婦染色體核型分析、絨毛培養(yǎng)細(xì)胞核型分析； 解剖因素檢查：B超檢查，必要時(shí)添加子宮輸卵管碘油造影或?qū)m、腹腔鏡、宮腔鏡檢查； 內(nèi)分泌檢查：包括性激素、甲狀腺及胰島功能測定等； 巨細(xì)胞病毒、弓形蟲感染等方面的檢測； 血凝狀態(tài)的檢測：血小板聚集試驗(yàn)(PagT)、D-二聚體、血小板膜顆粒蛋白（Gmp140）和部分凝血活酶時(shí)間（APTT）； 自身抗體檢測：包括IFANA（熒光抗核抗體）、ENA抗

12、體（抗可抽提的核抗原抗體），包括抗Sm、RNP、SS-A、SS-B等、ACL（抗心磷脂抗體）、抗2-糖蛋白-1抗體（抗2-GP-1抗體）、LAC（狼瘡抗凝因子）等； 其他免疫指標(biāo)檢查：包括IgG、IgM、IgA、C3、CH50、微量淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)及單向混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)抑制實(shí)驗(yàn)等,20,RSA篩查流程,21,自身免疫型的治療,采用小劑量、短療程、個(gè)體化免疫抑制和抗凝療法，具體用法如下。 （1）免疫抑制療法采用小劑量潑尼松 指征為抗磷脂抗體持續(xù)陽性或呈中、高水平 藥物劑量5mg/d 用藥時(shí)間：確定妊娠開始用藥，用藥療程長短根據(jù)抗磷脂抗體水平變化：頻繁出現(xiàn)陽性或持續(xù)陽性者用藥至妊娠結(jié)束；用藥期間抗體

13、水平轉(zhuǎn)陰1-2個(gè)月可考慮停藥。 合并SLE者，潑尼松用藥劑量及用法根據(jù)SLE治療方案,22,自身免疫型的治療,2）抗凝療法 采用小劑量阿司匹林和/或低分子肝素。 阿司匹林適用于血小板激活狀態(tài)者（血小板聚集試驗(yàn)和/或GMP-140水平增高）； 用藥時(shí)間：從確定妊娠開始至產(chǎn)前3天。 藥物起始劑量為25 mg/d，后繼用量根據(jù)控制血小板聚集試驗(yàn)在35 - 75/ml之間所需要的劑量調(diào)節(jié)，一般用量在2575 mg/d之間。 PAGT 35 %停藥,23,自身免疫型的治療,低分子肝素（依諾肝素）適用于D-二聚體水平等于或大于1.0g/ml的高凝狀態(tài)者或APTT30秒的高凝狀態(tài)者。 用藥時(shí)間：從確定妊娠開始 妊娠期間密切檢測D-二聚體水平變化，藥物劑量為4000U QD 皮下注射，后繼劑量為根據(jù)D-二聚體水平維持在0.2-0.4g/ml左右，進(jìn)行劑量調(diào)整。 D-二聚體水平維持在0. 2 0. 4g/ ml