傳染性單核細(xì)胞增多癥.ppt

1、傳染性單核細(xì)胞增多癥,湘潭市中心醫(yī)院感染科 方志雄,對(duì)人致病的皰疹病毒,水痘帶狀皰疹病毒 VZV,巨細(xì)胞病毒 CMV,Epstein-Barr virus EBV,人皰疹病毒 HHV-6，-7，-8,單純皰疹病毒 HSV-1，HSV-2,皰疹病毒,EB病毒感染相關(guān)性疾病,傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM） 慢性活動(dòng)性EB病毒感染(CAEBV) X-連鎖淋巴細(xì)胞增生綜合征( EBV-HLH） 病毒相關(guān)的噬血淋巴組織細(xì)胞綜合征(XLP) 鼻咽癌 Burkitt，s淋巴瘤 何杰金淋巴瘤,大 綱,1、概述 2、病原學(xué) 3、流行病學(xué) 4、發(fā)病機(jī)制 5、臨床表現(xiàn)* 6、實(shí)驗(yàn)室檢查* 7、并發(fā)癥 8、診斷與鑒別診

2、斷* 9、預(yù)防和治療* 10、預(yù)后,傳染性單核細(xì)胞增多癥,1 概 述,EB病毒感染（ Epstein-Barr virus, EB virus infection）為EB病毒所致常見傳染性疾病。 兒童期多發(fā)，臨床經(jīng)過多樣隱性感染、上呼吸道炎癥、傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis，IM，簡(jiǎn)稱傳單）。 除免疫缺陷患者有嚴(yán)重并發(fā)癥外，大多恢復(fù)較好,概述,1964年Epstein和Barr首次在Burkitt (BL)淋巴瘤組織中發(fā)現(xiàn), 故命名為EB 病毒( Epstein-Barr virus, EBV,1968年，Henle等發(fā)現(xiàn)EBV是傳染性單核細(xì)胞增多癥致病

3、因子,1970年認(rèn)定與鼻咽癌發(fā)病有關(guān) 1980年認(rèn)定與非何杰金淋巴瘤的發(fā)病有關(guān),2、病 原 學(xué),EB病毒分子生物學(xué)特征 EB病毒屬于一種雙鏈DNA病毒，兩種形式：線狀DNA（可整合于宿主DNA）與環(huán)狀DNA（游離體） 形態(tài)：呈球形，直徑：150180nm，最外層為脂蛋白包膜，包膜內(nèi)是對(duì)稱的20面體核衣殼，由162個(gè)管狀粒組成，核衣殼內(nèi)有直徑為45nm的致密體，內(nèi)含病毒基因組 基因結(jié)構(gòu)：由DNA順序長(zhǎng)區(qū)段（UL）構(gòu)成（可分為5段），其中摻雜一短區(qū)段（US）的重復(fù)，兩端有末端重復(fù)序列（TR,2、病 原 學(xué),外有包膜，內(nèi)有核衣殼，基因組為雙股DNA；EBV有多種特異性抗原,2、病 原 學(xué),2、病 原

4、 學(xué),EB病毒抗原 基因組為172000bp，編碼五種病毒蛋白： 1、殼抗原（Viral capsid antigen, VCA) 2、早期抗原（Early antigen, EA) 3、病毒相關(guān)核抗原（ EBV associated nuclear antigen, EBNA) 4、補(bǔ)體結(jié)合抗原（即可溶抗原S） 5、膜抗原（Membrane antigen, MA,2、病 原 學(xué),EBV感染世界各地均有發(fā)生 傳染源：隱性感染者和患者 傳播途徑：通過口咽分泌物經(jīng)密切接觸傳染 經(jīng)輸血傳染,IM俗稱“接吻病” (Kissing Disease) 飛沫經(jīng)呼吸道傳染可能性小。 易感染人群：普遍易感，9

5、0%的成人在兒童時(shí)期曾有無癥狀感染 根據(jù)血清學(xué)調(diào)查，我國(guó)35歲兒童的EBV-CA-IgG 抗體陽(yáng)性率達(dá)90%以上,EB病毒感染,A,B,隱性感染,溶細(xì)胞性感染 環(huán)狀 線狀DNA 細(xì)胞裂解釋放子代病毒顆粒,轉(zhuǎn)化B淋巴細(xì)胞 （無限期生長(zhǎng)淋巴母細(xì)胞,缺陷性感染 （不完整的病毒基因組,EB病毒感染形式,4 、發(fā)病機(jī)制,骨髓和各淋巴器官內(nèi)無限增殖,感染淋巴細(xì)胞 進(jìn)入血液循環(huán) （病毒血癥,口咽部上皮細(xì)胞內(nèi),咽部淋巴組織內(nèi)繁殖復(fù)制,4 、發(fā)病機(jī)制,成熟B淋巴細(xì)胞 某些T細(xì)胞,EBV,EBV可長(zhǎng)期潛伏，或呈持續(xù)低水平復(fù)制狀態(tài)。 病毒刺激產(chǎn)生IgA、IgM、IgG。 多克隆B細(xì)胞活化，產(chǎn)生自身抗體（嗜異性抗體、

6、RF）等，可導(dǎo)致血液系統(tǒng)變化,病理變化,基本病理特征：淋巴組織的良性增生，并不化膿。 肝、脾、心、腎臟、腎上腺、肺、中樞神經(jīng)均可受累，表現(xiàn)為異常的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。 EB病毒不易致細(xì)胞溶解，但可產(chǎn)生細(xì)胞變形，并引起形態(tài)及功能改變,5 臨床表現(xiàn),潛伏期一般為30-50d，在年幼兒童可較短（10d） 1、無癥狀或不典型感染：多見于年幼兒童，可有輕微表現(xiàn)：上感、扁桃體炎、持續(xù)發(fā)熱或不伴淋巴結(jié)腫大。 2、免疫缺陷兒童EBV感染：常發(fā)生致死性單核細(xì)胞增多癥、繼發(fā)性低或無免疫球蛋白血癥、惡性多克隆源性淋巴瘤、再障等，病死率高達(dá)60,5 臨床表現(xiàn),3、急性傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM) 23天前驅(qū)史：頭痛、不適、

7、乏力、厭食等。然后出現(xiàn)典型征象。 癥狀輕重不一，少年期比幼年期重，年齡越小癥狀越不典型。 典型癥狀可在發(fā)病1周后方完全出現(xiàn)，無并發(fā)癥，病程一般為24周，偶可延至數(shù)月,5 臨床表現(xiàn),Characteristic： Fever Tonsillopharyngitis Cervical lymphadenopathy Hepatomegaly Splenomegaly Rash Puffy eyelid,5 、臨床表現(xiàn)（Clinical Manifestitation,發(fā)熱：T38-40不等，弛張熱，持續(xù)7-10天，個(gè)別長(zhǎng)達(dá)1-2個(gè)月，中毒癥狀較細(xì)菌性感染輕。 咽峽炎：半數(shù)以上有白色膜狀滲出，約5%

8、伴鏈球菌感染。牙齦可腫脹及潰瘍，口腔黏膜上可出現(xiàn)丘疹及斑疹。 淋巴結(jié)腫大：起病不久全身淺表淋巴結(jié)迅速腫大，以頸部最為明顯。數(shù)天、數(shù)周內(nèi)逐漸縮小，慢者達(dá)數(shù)月,5 臨床表現(xiàn),脾大：5070%。起病3周內(nèi)出現(xiàn)，脾破裂罕見，但卻是嚴(yán)重的并發(fā)癥。 肝大及肝功能異常：40%以上有暫時(shí)性肝酶升高，3050%肝大，少數(shù)有黃疸。肝功能在2周2月內(nèi)恢復(fù)，一般不引起慢性肝病。少數(shù)患兒發(fā)生重癥肝炎樣表現(xiàn)。 其他表現(xiàn)：多形性皮疹（10%）、眼瞼水腫,5 臨床表現(xiàn),5 臨床表現(xiàn),口腔黏膜上可出現(xiàn)丘疹及斑疹或潰瘍,化膿性咽峽炎,眼瞼浮腫,無定型，常見的皮疹呈泛發(fā)性，可為猩紅熱樣、麻疹樣、水皰樣或蕁麻疹樣斑丘疹,1、外周血分

9、類： 病后14周淋巴細(xì)胞增多50% 異型淋巴細(xì)胞增多10%或絕對(duì)計(jì)數(shù)110*9/L 白細(xì)胞計(jì)數(shù)一般為102010*9/L，可高達(dá)6010*9/L,具診斷意義,6 實(shí)驗(yàn)室檢查,2020/12/23,29,2020/12/23,30,2、血清學(xué)檢查,1）.嗜異性抗體凝集試驗(yàn)（Pall-Bunell test，P-B試驗(yàn)） 屬非特異性血清學(xué)試驗(yàn)。 在發(fā)病后7天內(nèi)出現(xiàn)，2-5周達(dá)高峰，可持續(xù)6-12月，偶有12月后以低水平存在。 陽(yáng)性提示原發(fā)急性感染，EBV再激活感染幾乎陰性。 陽(yáng)性率：青少年和成人：71-90%。 2-5歲兒童：50% 假陰性：發(fā)病第1周內(nèi)有25%，10%成人始終陰性。 假陽(yáng)性：2-

10、3% 自身免疫性疾病，HIV感染，病毒性肝炎、風(fēng)疹、結(jié)核病患者。 國(guó)內(nèi)少用（原因,1）特異性抗體檢查及意義 VCA - IgM抗體：感染早期出現(xiàn), 可持續(xù)數(shù)周到3個(gè)月 VCA IgG：病程進(jìn)入恢復(fù)期后滴度下降, 以低水平維持終身 VCA IgA：急性期出現(xiàn), 陽(yáng)性率低于IgM EA抗體：EA是病毒增殖的標(biāo)志, 在原發(fā)感染恢復(fù)期和潛伏感染 再活化期出現(xiàn), 其出現(xiàn)略遲于VCA - IgM, 持續(xù)數(shù)月至1年 EBNA - 1 IgG：病毒基因組處于潛伏狀態(tài), 此時(shí)細(xì)胞只合 成EBV 核抗原 EBV感染四種組合抗體檢查：VCA - IgM、VCA - IgG、EA -IgG、 EBNA - 1 - I

11、gG,2）EB病毒DNA檢測(cè) 外周血EBV-DNA是一種敏感性和特異性均高的方法，在抗體反應(yīng)尚不明確時(shí)，可達(dá)到早期診斷的目的。 但是病程14天，多數(shù)EBV-IM患者血清中已檢測(cè)不到病毒核酸，病程22天后，EBV-IM血清中均檢測(cè)不到EBV核酸。 3）病毒分離或培養(yǎng),EBV病毒載量檢測(cè)：EBV載量檢測(cè)可以鑒別EBV健康攜帶者的低水平復(fù)制與EBV相關(guān)疾病患者高水平活動(dòng)性感染 方法：Real-time PCR是目前最主要的監(jiān)測(cè)EBV載量的方法，有較強(qiáng)的敏感性和特異性。 意義：活動(dòng)性EBV感染或EBV相關(guān)腫瘤患者血清或血漿中常有高水平的EBV-DNA載量，而EBV健康攜帶者血淋巴細(xì)胞內(nèi)可能存在低水平的

12、EBV-DNA載量，其血清或血漿中檢測(cè)不到EBV-DNA,IM：患者外周血中EBV載量在2周內(nèi)達(dá)到峰值，隨后很快下降，病程22天后，所有EBV-IM血清中均檢測(cè)不到EBV核酸 CAEBV：PBMC中EBV-DNA水平有助于CAEBV的診斷。絕大多數(shù)CAEBV患者PBMC中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/g DNA，而部分CAEBV患者血漿/血清中EBV-DNA檢測(cè)陰性。CAEBV患者血漿/血清中EBV-DNA水平與病情嚴(yán)重程度和預(yù)后有關(guān)。 EBV-HLH患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）和血漿/血清均含有很高的EBV-DNA載量，而且監(jiān)測(cè)EBV-HLH患者血清中EBV-DNA載量有助于評(píng)估

13、治療效果,7 并發(fā)癥 complication,肝臟：肝衰竭； 神經(jīng)系統(tǒng)：腦炎、腦膜炎、格林-巴利綜合征、橫貫性脊髓炎等，大多可恢復(fù)，（本病死亡的首要原因） 血液系統(tǒng)：自身免疫性溶血、嗜血細(xì)胞綜合征，血小板減少癥和自限性粒細(xì)胞減少癥等,脾破裂：0.1-0.5%，死亡率30%，多發(fā)生于病程第23周； 心臟：不常見，有心電圖異常、心肌炎和心包炎； 其他：間質(zhì)性肺炎、眼部異常、腎臟病變、腮腺炎、中耳炎、睪丸炎等,7 并發(fā)癥,8、診斷和鑒別診斷,診斷標(biāo)準(zhǔn)： 西方發(fā)達(dá)國(guó)家應(yīng)用較多的是1975年Hoaglands標(biāo)準(zhǔn)： (1)臨床三聯(lián)征：發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)病 (2)外周血淋巴細(xì)胞比例50%和異型淋巴細(xì)胞

14、比例10% (3)血清嗜異凝集抗體陽(yáng)性。 此標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)人群是1030歲的IM病例,兒童IM的診斷標(biāo)準(zhǔn)： (1)下列臨床癥狀中的3項(xiàng)以上： a發(fā)熱 ，b咽峽炎、扁桃體炎，c頸淋巴結(jié)大，d肝臟腫大（4歲以下：2cm以上；4歲以上可觸及），e脾臟腫大 (2)血象檢查：白細(xì)胞分類淋巴細(xì)胞占50%以上或淋巴細(xì)胞總數(shù)高于5.010*9/L 異性淋巴細(xì)胞達(dá)10%以上或總數(shù)高于110*9/L （3）血清抗體檢查：以下1項(xiàng)為陽(yáng)性 抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽(yáng)性，且抗EBV-NA-IgG陰性 抗EBV-CA-IgM陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽(yáng)性，且為低親合力抗體 嗜異凝集抗體陽(yáng)性（

15、3-4周達(dá)高峰，學(xué)齡前兒童常陰性） 同時(shí)滿足以上2條者可以診斷為EBV-IM,8、診 斷 和鑒別診斷,40,鑒別診斷 1）鏈球菌性扁桃體炎 2）類傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious monocleosis-like illness）：HCMV、HHV-6（人類皰疹病毒）、弓形蟲、腺病毒、風(fēng)疹病毒、甲型和乙型肝炎病毒等,8、診 斷 和鑒別診斷,3）早期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，特別是發(fā)生在典型傳單表現(xiàn)出現(xiàn)之前，易因突出的器官或系統(tǒng)損害而誤診為其他疾病。應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血象及EBV抗體。 4）本病繼發(fā)其他疾病如川崎病、嗜血細(xì)胞綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等,8、診 斷 和鑒別診斷,9、治療treatment,治療

16、原則 ：EBV-IM多數(shù)預(yù)后良好，以對(duì)癥治療為主 措施： （1）休息： （2）抗病毒藥物： 阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋： 干擾素 （3）抗生素的使用：如合并細(xì)菌感染，可使用敏感抗生素， 但忌用氨芐西林和阿莫西林，以免引起皮疹，加重病情,4）腎上腺糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：短療程應(yīng)用H可明顯減輕癥狀 指征： 重型患者發(fā)生咽喉嚴(yán)重病變或水腫者 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及心肌炎 溶血性貧血，血小板減少性紫癜等并發(fā)癥 （5）防治脾破裂： 避免任何可能擠壓或撞擊脾臟的動(dòng)作 限制或避免運(yùn)動(dòng)，由于IM 脾臟的病理改變恢復(fù)很慢,因此,IM患兒尤其青少年應(yīng)在癥狀改善后23個(gè)月甚至6個(gè)月才能劇烈運(yùn)動(dòng) 進(jìn)行腹部體格檢查時(shí)動(dòng)作要輕柔 注意處理便秘 IM 患兒應(yīng)盡量少用阿斯匹林降溫,因其可能誘發(fā)脾破裂及血小板減少,10 預(yù)后,IM是一良性自限性疾病，絕大多數(shù)預(yù)后良好。 少數(shù)出現(xiàn)并發(fā)癥者預(yù)后不佳；極少數(shù)在EBV原發(fā)感染后出現(xiàn)致命的并發(fā)癥，稱為暴發(fā)性IM或致死性IM，死因常為HLH、暴發(fā)性肝炎引起的嚴(yán)重出血傾向及肝衰竭,預(yù)防：發(fā)病6個(gè)月后才能獻(xiàn)血。 疫苗（開發(fā)中） 預(yù)防性疫苗：阻斷其原發(fā)感染來預(yù)防其相關(guān)性疾病