《免疫學(xué)免疫耐受》PPT課件.ppt

1、免疫耐受 (immunological tolerance),教師：齊靜姣 Department of Immunology,1.掌握免疫耐受的概念、特點(diǎn)2.熟悉免疫耐受的機(jī)制及形成的因素 T、B細(xì)胞耐受的特點(diǎn) 3.了解免疫耐受的人工誘導(dǎo) 了解免疫耐受的臨床意義,學(xué)習(xí)要求,概 述,免疫耐受(immunological tolerance)： 指一定條件下機(jī)體免疫系統(tǒng)接受某種抗原刺激后產(chǎn)生的特異性免疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。 是一種負(fù)免疫應(yīng)答； 需經(jīng)抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生； 有一定的潛伏期； 對(duì)抗原具有特異性和記憶性。,免疫耐受特點(diǎn),免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制的區(qū)別,免疫耐受：是指機(jī)體對(duì)某種抗原的特異性免疫無(wú)應(yīng)答

2、狀態(tài)。 免疫抑制：是指機(jī)體對(duì)任何抗原均不反應(yīng)或反應(yīng)減弱 的無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。 免疫缺陷: 是指機(jī)體對(duì)所有抗原缺乏某一特定類(lèi)型或 全部免疫應(yīng)答。 原因：遺傳所致免疫系統(tǒng)缺陷或免疫功能障礙； 后天應(yīng)用免疫抑制劑、射線(xiàn)或抗淋巴細(xì)胞血清等 影響免疫系統(tǒng)功能正常發(fā)揮。,耐受原：能誘導(dǎo)免疫耐受的抗原。 免疫耐受按其形成特點(diǎn)分為: 自身耐受：機(jī)體對(duì)自身抗原的不應(yīng)答狀態(tài)， 又稱(chēng)天然耐受。 獲得性耐受：由外來(lái)抗原誘導(dǎo)的不應(yīng)答狀態(tài)， 或稱(chēng)人工誘導(dǎo)的免疫耐受。,第一節(jié) 免疫耐受的發(fā)現(xiàn)和 人工誘導(dǎo)的免疫耐受,一、天然免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn) 胚胎期嵌合體形成中的耐受 胚胎期接觸抗原可致天然免疫耐受。 是由于胚胎期免疫功能尚未成熟

3、。,二、在胚胎期人工誘導(dǎo)的免疫耐受實(shí)驗(yàn) 胚胎期，當(dāng)免疫細(xì)胞尚未發(fā)育 成熟時(shí)，若接觸某種抗原可人工誘 導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)其 產(chǎn)生免疫耐受， 人工免疫耐受。,小鼠新生期免疫耐受的誘導(dǎo),1953年Medawar等人 成功復(fù)制出新生期 誘導(dǎo)免疫耐受的動(dòng)物 模型。 將CBA(H-2k)系小鼠 的骨髓注入新生期 A (H-2a)系小鼠體內(nèi)。 Balb/c (H-2d)系小鼠,圖：免疫耐受實(shí)驗(yàn)的誘導(dǎo),在胚胎發(fā)育期形成的免疫耐受原則上可長(zhǎng)期持續(xù)，不會(huì)輕易打破。而后天形成的耐受，可持續(xù)一段時(shí)間，可隨誘導(dǎo)因素的消失而解除。,第二節(jié) 免疫耐受的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)和特點(diǎn),一、免疫耐受的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ) T細(xì)胞和（或）B細(xì)胞對(duì)抗原的特異性

4、無(wú)應(yīng)答；證實(shí)了免疫耐受具有特異性。 二、T、B細(xì)胞免疫耐受的特點(diǎn),T細(xì)胞耐受和B細(xì)胞耐受,10g,T細(xì)胞耐受：是指T細(xì)胞接觸抗原后出現(xiàn)的特異性免疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)，易于誘導(dǎo)，所需抗原劑量低，而且發(fā)生快（24小時(shí)內(nèi)達(dá)高峰)，耐受持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)（數(shù)月數(shù)年）。 B細(xì)胞耐受：是指B細(xì)胞接觸抗原后出現(xiàn)的特異性免疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)，需要較大劑量的抗原誘導(dǎo)，所需時(shí)間較長(zhǎng)， B細(xì)胞耐受持續(xù)時(shí)間短（數(shù)周）。,一、抗原因素 1.抗原的性狀 一般而言，小分子、可溶性、非聚合狀態(tài)的以及與機(jī)體遺傳背景接近的抗原多為耐受原。 2.抗原劑量 低劑量抗原 低帶耐受 高劑量抗原 高帶耐受,第三節(jié) 影響免疫耐受形成的因素,抗原劑量與免疫耐受,低

5、帶耐受：Ag劑量過(guò)低，不足以誘導(dǎo)T細(xì)胞活化。 高帶耐受：Ag劑量過(guò)高，可導(dǎo)致效應(yīng)淋巴細(xì)胞凋亡，或誘導(dǎo)抑制性T細(xì)胞活化，抑制免疫應(yīng)答。,低帶耐受和高帶耐受的主要特點(diǎn) 低帶耐受 高帶耐受 誘生抗原 小劑量TD抗原 大劑量TD或TI抗原 參與細(xì)胞 T細(xì)胞 T、B細(xì)胞 產(chǎn)生速度 快，1天 慢，815天 持續(xù)時(shí)間 長(zhǎng),120135天 短，4050天,3.抗原的持續(xù)存在 可抑制新生的免疫活性 細(xì)胞，從而維持免疫耐受。 4.抗原表位特點(diǎn) 表位為耐受原表位 5.抗原的注射途徑 耐受由易到難 口服、靜脈注射腹腔肌肉皮下,二、機(jī)體因素 1.年齡或免疫系統(tǒng)的成熟程度 誘導(dǎo)建立免疫耐受由易到難: 胚胎期新生期成年期

6、（易誘導(dǎo)免疫耐受） （不易誘導(dǎo)免疫耐受）,2.動(dòng)物的種屬和品系 免疫耐受誘導(dǎo)和維持的難易程度隨動(dòng)物種屬、 品系不同而異。 大鼠、小鼠胚胎期、新生期均易誘導(dǎo) 家兔、有蹄類(lèi)、靈長(zhǎng)類(lèi)只在胚胎期敏感 同一種屬不同品系動(dòng)物誘導(dǎo)免疫耐受也有很大差異，與遺傳因素密切相關(guān)： HGG(0.1mg) - C57BL/6小鼠 可產(chǎn)生免疫耐受 HGG(1.0mg) - A/J小鼠 才產(chǎn)生免疫耐受 HGG(10mg) - Balb/c小鼠 難產(chǎn)生免疫耐受,3.免疫抑制措施的聯(lián)合應(yīng)用 對(duì)成年動(dòng)物單獨(dú)使用抗原一般不易建立免疫耐受， 需與免疫抑制措施聯(lián)合作用方可，主要有： 注射抗淋巴細(xì)胞單克隆抗體-破壞相應(yīng)淋巴細(xì)胞 應(yīng)用大劑

7、量免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢酶素A或FK506) -抑制免疫應(yīng)答 全身亞致死量X線(xiàn)照射-破壞胸腺及外周淋巴器官的成熟淋巴細(xì)胞 胸導(dǎo)管引流-除去循環(huán)中的淋巴細(xì)胞,克隆清除和免疫忽視 克隆無(wú)能及不活化 免疫抑制,第四節(jié) 免疫耐受的形成機(jī)制,免疫耐受按其形成時(shí)期不同，分為： 中樞耐受 (central tolerance)： 指在胚胎期及出生后，中樞免疫器官中的未成熟T、B細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中，與自身抗原結(jié)合相互作用后形成的免疫耐受。 外周耐受（peripheral tolerance)： 指外周免疫器官中成熟的T、B細(xì)胞，遇到外源性抗原或自身抗原與之結(jié)合相互作用后，不產(chǎn)生正免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。,一、胸腺

8、內(nèi)T細(xì)胞中樞免疫耐受機(jī)制 T細(xì)胞在胸腺發(fā)育中的陰性選擇，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞被克隆清除； 自身抗原：一類(lèi)為各組織細(xì)胞普遍存在的自身抗原， 另一類(lèi)為組織特異性抗原。,自身抗原所致的中樞耐受 體內(nèi)各組織細(xì)胞普遍存在的自身抗原可表達(dá)于胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)不成熟T、B細(xì)胞在胸腺和骨髓中分化發(fā)育時(shí)，識(shí)別自身抗原而導(dǎo)致克隆消除，從而產(chǎn)生自身免疫耐受。 體內(nèi)某些器官表達(dá)的組織特異性抗原，在自身免疫調(diào)節(jié)基因編碼蛋白的調(diào)控下，可在胸腺及骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，從而發(fā)生針對(duì)組織特異性抗原的T、B細(xì)胞的清除。,二、外周T細(xì)胞免疫耐受機(jī)制 1.克隆無(wú)能(clonal anergy)：指T細(xì)胞接觸自身抗原后，因缺乏活化所需

9、的雙信號(hào)，而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞不能充分活化，處于克隆無(wú)能狀態(tài)。 原因：1）自身組織細(xì)胞不表達(dá)MHC類(lèi)分子，不能將組織特 異性自身抗原提呈給CD4+自身反應(yīng)性Th細(xì)胞； 2）不成熟DC提呈自身抗原，通常不表達(dá)或低表達(dá)共刺 激分子； 在外周耐受中，自身應(yīng)答細(xì)胞常以克隆無(wú)能或 不活化狀態(tài)存在。,2.克隆忽視（clonal ignorance)： 指自身反應(yīng)性T細(xì)胞與相應(yīng)組織特異性自身抗原并存，不發(fā)生免疫應(yīng)答的狀態(tài)。 原因： 1）體內(nèi)有些組織特異性自身抗原表達(dá)過(guò)低，雖經(jīng)活化APC提呈， 但提呈的自身抗原肽數(shù)量太低，不能向自身反應(yīng)性T細(xì)胞傳遞活化信息，即形成“低帶耐受”。 2）自身反應(yīng)性T細(xì)胞與相應(yīng)組織特異性

10、自身抗原的親和力低，不能有效產(chǎn)生T細(xì)胞活化的第一信號(hào)，使T細(xì)胞不能有效活化，從而產(chǎn)生免疫耐受。,3.克隆清除（ clonal deletion)： 在外周免疫器官中，成熟T細(xì)胞反復(fù)持續(xù)接受相應(yīng)抗原刺激后活化， 可高表達(dá)Fas和FasL，從而誘導(dǎo)自身和鄰近活化淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡而被清除。,4.克隆衰竭（ clonal exhaustion)： 過(guò)強(qiáng)免疫應(yīng)答可使淋巴細(xì)胞克隆增生過(guò)度，在短時(shí)間內(nèi)分化為效應(yīng)細(xì)胞，可通過(guò)Fas/FasL介導(dǎo)AICD，引起特異性T細(xì)胞克隆衰竭，最終導(dǎo)致免疫耐受。,5.機(jī)體抑制性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制 (1)CTLA-4的作用 (2)抑制性CK的作用 CD4+Th2產(chǎn)生的IL-10，能

11、抑制M活化； CD4+Th3產(chǎn)生的TGF-，能抑制淋巴細(xì)胞增殖等。 (3)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與誘導(dǎo)的免疫耐受 自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）：主要通過(guò)直接接觸， 抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的應(yīng)答。 誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（iTreg）：主要分泌IL-10、 TGF-， 抑制DC成熟、CD4+Th1、CD8+CTL的活化。,CTLA4 inhibits the activation of T cells,6.免疫赦免作用 “免疫赦免區(qū)”，如腦、眼睛、睪丸、胎盤(pán)等部位，即存在生理性屏障；免疫赦免部位細(xì)胞高表達(dá)FasL分子；免疫赦免區(qū)存在抑制性的細(xì)胞因子如TGF-； 7.活動(dòng)范圍的限制 未活化的淋巴細(xì)胞表達(dá)

12、L-選擇素、CD45RA等黏附分子，只能在血液和淋巴系統(tǒng)內(nèi)循環(huán)，很少有機(jī)會(huì)接觸外周組織的自身抗原，導(dǎo)致耐受。,三、骨髓內(nèi)B細(xì)胞中樞免疫耐受機(jī)制 未成熟B細(xì)胞在骨髓中對(duì)自身抗原產(chǎn)生免疫耐受。 1.克隆清除：骨髓中未成熟B細(xì)胞與自身抗原高親和力結(jié)合，導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆被清除； 2.受體編輯：骨髓中未成熟B細(xì)胞識(shí)別膜型自身抗原后，發(fā)生輕鏈基因重排而改變其BCR，不在對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答。 3.克隆無(wú)能：若骨髓中未成熟B細(xì)胞識(shí)別結(jié)合可溶性自身抗原后，可產(chǎn)生胞內(nèi)抑制信號(hào)，使得BCR表達(dá)受阻或功能喪失，而處于“無(wú)能”狀態(tài)。,四、外周B細(xì)胞免疫耐受機(jī)制 1.克隆無(wú)能和克隆清除： 外周免疫器官中的成熟自身

13、反應(yīng)性B細(xì)胞識(shí)別自 身抗原后，因缺乏活化所需的雙信號(hào)，而導(dǎo)致淋巴細(xì) 胞不能充分活化，處于克隆無(wú)能狀態(tài)。 原因：1.缺乏生長(zhǎng)因子BAFF刺激； 2. B細(xì)胞與自身抗原親和力高； 3.體細(xì)胞高頻突變 4.BCR無(wú)法交聯(lián) 2.抑制性受體誘導(dǎo)耐受: B細(xì)胞表面的CD22分子，可傳導(dǎo)負(fù)調(diào)控信號(hào)減弱 抗原識(shí)別受體信號(hào)，誘導(dǎo)耐受。,第五節(jié) 免疫耐受的臨床意義,生理性的免疫耐受可使機(jī)體處于一個(gè)正常的平衡狀態(tài)，而病理性的免疫耐受可使疾病發(fā)展及遷延。臨床上可望通過(guò)建立、恢復(fù)或打破免疫耐受達(dá)到防治疾病的目的。,一、建立免疫耐受 對(duì)于超敏反應(yīng)性疾病、自身免疫病及移植排斥反應(yīng)，建立免疫耐受，可從根本上解決免疫應(yīng)答對(duì)組織器