抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù).ppt

1、第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥,新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 尹志奎 E-mail: Tel:第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥,目標(biāo)要求 1.掌握毒扁豆堿在眼科的應(yīng)用及其主要不良反應(yīng)；其與毛果蕓香堿比較在治療青光眼方面的優(yōu)缺點；新斯的明在全身應(yīng)用的特點及不良反應(yīng)。 2.熟悉毒扁豆堿的藥理作用及作用機制。 3.了解抗膽堿酯酶藥的概念、分類及各類所包括的藥名,第一節(jié) 膽堿酯酶 1.分類： （1）乙酰膽堿酯酶（ acetylcholinesterase,AchE），亦稱真性膽堿酯酶。主要存在膽堿能神經(jīng)末梢和突觸間隙。 （2）假性膽堿酯酶，分布廣泛。 2.功能： （1）乙酰

2、膽堿酯酶：主要功能水解乙酰膽堿。 （2）假性膽堿酯酶：目前還不太清楚，已知琥珀膽堿、普魯卡因以及其它酯類經(jīng)該酶水解,Glu:谷氨酸 Ser:絲氨酸 His:組氨酸,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥 分類： （1）易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明。 （2）難逆性抗膽堿酯酶藥：有機磷酸酯類,新斯的明（neostigmine） 為人工合成品 體內(nèi)過程 1.本品具有季胺基團，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用。 2.口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后510min起作用，維持24h,3.新斯的明在體內(nèi)部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部

3、分以原形經(jīng)腎排泄。 藥理作用及作用特點 （1）對骨骼肌興奮作用強 A 抑制 AchE，使受體附近 Ach 增加。 B 直接激動骨骼肌細胞上的 N2受體。 C 促使運動神經(jīng)末梢釋放 Ach。 （2）對胃腸道平滑肌和膀胱逼尿肌也有較強興奮作用。 （3）對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌等作用弱,作用機理,臨床應(yīng)用 1.重癥肌無力。 2.腹氣脹和尿潴留。 3.陣發(fā)性室上性心動過速。 4.非除極化肌松藥過量中毒的解救。 不良反應(yīng) 1.膽堿能危象(cholinergic crisis)：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力。 2.禁用于：機械

4、性腸梗阻，尿路阻塞，支氣管 喘病人,吡斯的明（pyridostigmine） 特點： 1.起效慢，維持時間長。 2.不良反應(yīng)少，安全范圍大。很少引起膽堿能危象。 3.主要用于重癥肌無力，也用于術(shù)后腹脹和尿潴留,毒扁豆堿(physostigmine, 依色林,eserine) 本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。 作用機制 抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓,毒扁豆堿（physostigmine,特點： 1.主要用于治療青光眼，但不作

5、首選藥。 2.作用快、強、持久，可維持12天。 3.局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受,毒扁豆堿（physostigmine,4.本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。 5.本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重，大劑量中 毒時可引起呼吸麻痹,有機磷酸酯類 一、中毒機理 有機磷酸酯類進入機體內(nèi)后，與AchE牢固結(jié)合， 生成難以水解的磷酸化AchE，使 AchE失去水解 Ach的能力，造成Ach在體內(nèi)大量堆積，從而引起 一系列中毒癥狀，實際上就是 M , N 受體過度興 奮引起的癥狀。

6、 從作用機理說明兩個問題,1.有機磷酸酯類抗 AchE作用強而持久，若不及時 搶救，AchE在幾分鐘內(nèi)或幾個小時內(nèi)就“老化”。 2.有機磷酸酯類進入機體內(nèi)，使AchE活性下降，故可根據(jù)體內(nèi)AchE活性測定有助于判斷中毒的程度,3.中樞癥狀（先興奮，后抑制） 4.急性中毒死亡的主要原因是呼吸衰竭及繼發(fā)性心 血管功能障礙。 5.小結(jié)：輕度中毒：以 M 樣癥狀為主。 中度中毒：以 M 、N 樣癥狀為主。 嚴(yán)重中毒：除M、N 樣癥狀外，出現(xiàn)中樞 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 四、慢性中毒 主要見于生產(chǎn)車間的工人以及噴灑藥物的農(nóng)民等,五、中毒的防治 1.預(yù)防為主 2.一般處理原則 （1）迅速切斷毒源 A、迅速離開現(xiàn)場

7、 B、清除皮膚表面的毒物 C、洗胃 （3）立即解開中毒者的領(lǐng)口、腰帶及緊身衣物 （4）加速毒物排泄 （5）輸氧 （6）特效解毒劑 阿托品以及膽堿酯酶復(fù)活藥,2.與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類直接結(jié)合，形成無毒 的磷酰化解磷定，由尿排除。 3.用藥后能迅速緩解肌束震顫。 4.對體內(nèi)堆積的Ach無效，所以必須與阿托品合用 5.作用快、維持時間短，必須反復(fù)多次給藥。 二、應(yīng)用：1.療效好：內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對硫磷。 2.療效稍差：敵敵畏、敵百蟲。 3.無效：樂果。 三、不良反應(yīng) 氯解磷定 1.作用與用途和解磷定相似 2.不良反應(yīng)輕 3.應(yīng)用方便，毒性小，常用,思 考 題 1.離體骨骼肌分別滴入毒扁豆堿、毛果蕓香堿、新斯的明、乙酰膽堿后，骨骼肌有何變化？ 2.兩只家兔，四個瞳孔，每只家兔其中一只眼用普魯卡因球后注射，然后： 甲兔：兩眼滴入毛果蕓香堿 乙兔：兩眼滴入毒扁豆堿 兩只家兔瞳孔有何變化？為什么？ 3.與新斯的明比較 ，毒扁豆堿的藥理作用顯著特點是 A.對胃腸平滑肌作用弱 B.具有中樞作用 C.對骨骼肌興奮作用強 D.對腺體分泌作用弱 E.對心血管系統(tǒng)作用強,4.治療有機磷農(nóng)藥中毒時，阿托品用量過大時， 為何不宜用新斯的明？ （1）優(yōu)點：可對抗阿托品對M受體的阻斷作用 （2）缺點： A 雖然可對抗對M受體的阻斷作用，但