危重患者細(xì)菌感染的治療策略

1、2021/1/9,1,ICU患者發(fā)生醫(yī)院感染的危險(xiǎn)性比普通病房高出510倍 耐藥菌感染為主 條件致病菌為主 基礎(chǔ)疾病多: 糖尿病、昏迷、呼吸障礙、免疫缺陷、老年 大多與醫(yī)療有關(guān) 治療困難、病死率高 常見菌: 葡萄球菌、腸球菌、腸桿菌科細(xì)菌、假單胞菌、不動(dòng)桿菌、真菌 造成醫(yī)院內(nèi)感染的流行,危重患者感染的特征,2021/1/9,2,ICU感染發(fā)生率,Vincent等調(diào)查歐洲1417個(gè)ICU的10038例患者，有44.8%的患者發(fā)生一種或幾種感染，其中一半是在ICU中獲得的 我國一項(xiàng)研究中，納入ICU患者637例，發(fā)生醫(yī)院感染109例，發(fā)生率為17.11,Vincent JL,et al. JAMA

2、，1995，274 (8): 639-644. 金保富等. 現(xiàn)代預(yù)防學(xué)，2007，34(22):4379-4382,2021/1/9,3,肺炎 47,下呼吸道感染 18,血流感染 12,泌尿道感染 18,其他 5,Spencer et al. Clin Microbiol Inf, 1997, 3: S21,ICU中常見的醫(yī)院感染,2021/1/9,4,ICU常見感染發(fā)生率,在感染部位上，呼吸道感染（RTI）、泌尿道感染（UTI）在ICU中最為常見,Verwaest C，et al. Clin Microbilo Infect， 2000，6:294-302,2021/1/9,5,下呼吸道感染

3、的特點(diǎn)及發(fā)生率,下呼吸道感染是臨床最常見的感染性疾病，主要包括CAP、HAP、AECOPD 在美國，每年約有23百萬人患CAP,其中約有50萬人需住院治療，4萬5千人左右因此導(dǎo)致死亡，在主要致死病因中占第6位 國際上多數(shù)報(bào)道HAP發(fā)生率0.5%1.0%，在西方國家居醫(yī)院感染的第24位；ICU內(nèi)發(fā)生率15%20%，其中接受機(jī)械通氣患者高達(dá)18%60%，病死率超過50%。我國HAP發(fā)生率1.3%3.4%，是第一位的醫(yī)院內(nèi)感染(占29.5,Intensive Care Med. 2003, 29: 1981-1988 Microbes and Infection. 2005, 2 (7):292-3

4、01,2021/1/9,6,有研究顯示，重癥社區(qū)獲得性肺炎病死率為45.0%，重癥醫(yī)院獲得性肺炎病死率則高達(dá)58.5,Paganin F，Eur Respir J，2004，24(5)：779-785. Rello J，Chest，2003，123(1)：174-180. 易慧，謝燦茂.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2008;18(1):56-58,重癥肺炎的病死率,2021/1/9,7,VAP的發(fā)生率,VAP是機(jī)械通氣常見并發(fā)癥和致死原因 全球發(fā)生率20%71%，病死率21%77,祝益民. 實(shí)用兒科臨床雜志，2000，15(1):51-52,2021/1/9,8,金黃色葡萄球菌 30.1% 銅綠假單胞

5、菌28.7% 凝固酶陰性葡萄球菌 19.1% 大腸桿菌12.7% 腸球菌屬11.7% 不動(dòng)桿菌屬 9.3% 克雷白菌屬 8.1% 鏈球菌屬 7.1,EPIC: 病原菌,2021/1/9,9,ICU感染常見致病菌,一項(xiàng)研究對1061株ICU分離的致病菌進(jìn)行了分析，分離出的ICU致病菌以革蘭陰性桿菌為主，占70.3%，其次是真菌和革蘭陽性球菌，分別占17.2%和12.3,藍(lán)如柬等. Chin J Nosocomiol,2002;1(12 ):284-285,2021/1/9,10,212例下呼吸道感染，G-細(xì)菌比例最高，達(dá)69.9,石玉杰，臨床軍醫(yī)雜志，2006年8月35卷4期,下呼吸道感染病原菌

6、分布,2021/1/9,11,3113例下呼吸道感染,王學(xué)方，中華實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2007年1月7卷1期,下呼吸道感染主要的革蘭陰性病原菌,2021/1/9,12,Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000 NEJM 2003;348:1546,在美國導(dǎo)致全身性感染的各種感染正在增加,300,300,600,2021/1/9,13,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315,

7、醫(yī)院感染耐藥變遷: 革蘭陽性球菌,2021/1/9,14,1Smith TL et al. N Engl J Med. 1999;340:493-501. 2Martone WJ. Infect Control Hosp Epidemiol. 1998;19:539-545. 3Hiramatsu K et al. J Antimicrob Chemother. 1997;40:135-136. 4CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002;51:565-567,1975,1995,1990,1985,1980,100 90 80 70 60 50 40 30 2

8、0 10,1996,2000,MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus VRE = vancomycin-resistant enterococci GISA = glycopeptide-intermediate S aureus VRSA = vancomycin-resistant S aureus,MRSA1,VRE2,GISA3,Year,2002,VRSA4,耐藥率 (,葡萄球菌耐藥率變遷,2021/1/9,15,醫(yī)院感染耐藥變遷: 革蘭陰性桿菌,Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:

9、303-315,2021/1/9,16,時(shí)間 地區(qū) 人群 單位(醫(yī)院、病房) 暴露于抗菌藥物的時(shí)間,耐藥性的影響因素,2021/1/9,17,導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生增加的因素,病情加劇 免疫缺陷患者增多 社區(qū)耐藥性 控制感染的方法無效或效果不佳 預(yù)防給藥和經(jīng)驗(yàn)用藥增加 單位區(qū)域在單位時(shí)間里抗菌藥物的使用量增加,患者病危,來不及進(jìn)行無菌準(zhǔn)備 醫(yī)護(hù)人員多而雜 侵入性操作多 轉(zhuǎn)入時(shí)已有感染 患者擁擠,2021/1/9,18,耐藥菌產(chǎn)生增加(抗菌藥物選擇性壓力): 由于過多地使用抗菌藥物, 造成對基因突變及耐藥基因轉(zhuǎn)移的耐藥菌進(jìn)行了篩選 耐藥菌傳播增加: 通過醫(yī)護(hù)人員尤其手的接觸, 細(xì)菌在患者間交叉寄生造成耐

10、藥菌株在醫(yī)院內(nèi)的傳播, 以及隨后通過宿主病人的轉(zhuǎn)移, 耐藥菌在醫(yī)院間甚至社區(qū)進(jìn)行傳播,耐藥菌感染增加的原因,2021/1/9,19,感染發(fā)生率: 5%10% 發(fā)生率逐年上升 每年210萬例患者發(fā)生醫(yī)院感染 增加住院時(shí)間與住院率 病死率: 9萬例患者直接死于醫(yī)院感染 耐藥菌的傳播 每年經(jīng)濟(jì)損失: $4557億 無法治療的感染 對生產(chǎn)力的損失,醫(yī)院感染的后果(美國,2021/1/9,20,危重患者感染的治療策略,2021/1/9,21,應(yīng)用最廣譜抗菌藥物改善預(yù)后 (降低病死率，預(yù)防器官功能障礙， 縮短住院時(shí)間,隨后(4872小時(shí))根據(jù)微生物學(xué)檢查 注重降級(jí)治療， 減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比,22

11、 Rello J, Paiva JA, et al. Chest 2001; 120: 955-970,降階梯治療 (De-escalation Therapy,2021/1/9,22,FDA = 食品與藥物管理局. Available at: /downloads/ETC_FULL.pdf. Accessed April 30, 2007.Source: 1983-2002 (Spellberg et al. 2004), 2003-2005 (Bosso 2005,抗菌藥在減少，耐藥性在增加,16,14,10,8,6,4,2,0,

12、1983-1987,12,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2005,FDA批準(zhǔn)的抗菌藥物, 1983-2005,由于越來越多的公司放棄了抗感染藥物的經(jīng)營，越來越少的抗菌新藥投入市場,新批準(zhǔn)的抗菌藥物,2021/1/9,23,18 McKinnon, Davis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: 271288,優(yōu)化抗菌藥物治療： 正確選擇藥物還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,2021/1/9,24,恰當(dāng)治療(Appropriate,1 American Thoracic Society Infectious Disease So

13、ciety of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171(1): 388-416,目標(biāo)：覆蓋可能的病原菌 提高患者的生存率,起始充分治療 (Initial Adequate Therapy,2021/1/9,25,起始充分治療(Initial Adequate Therapy,27 C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164,Colony Forming Units （cfu ）：菌落形成單位,起始恰當(dāng)治療延誤(DIAT)屬于不充分治療,不充分治療(Inadequate

14、therapy)不僅包括不恰當(dāng)治療(Inappropriate therapy， IT。定義為不能覆蓋所有分離病原菌)，還包括起始恰當(dāng)治療延誤(delayed initiation of appropriate therapy， DIAT。定義為在臨床診斷VAP24小時(shí)內(nèi)給予AT，而開始治療前患者CPIS5已至少持續(xù)24小時(shí),充分治療： 抗菌藥物的抗菌譜覆蓋所有臨床分離菌在VAP發(fā)生時(shí)即刻根據(jù)抗菌藥物敏感性進(jìn)行治療,2021/1/9,26,27. C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164,起始充分治療顯著降低病死率,19

15、992003年一項(xiàng)在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊(duì)列研究顯示,p 0.01,p 0.01,p 0.05,死亡率 (,起始充分治療 (n= 24,不恰當(dāng)治療 (n= 16,起始恰當(dāng) 治療延誤 (n= 36,不恰當(dāng)治療 起始恰當(dāng)治療延誤 (n= 52,29.2,75.0,63.5,58.3,與不充分治療(不恰當(dāng)治療+起始恰當(dāng)治療延誤)相比，接受充分治療的患者病死率顯著下降(29.2% vs 63.5% ，P 0.01,2021/1/9,27,27,IDAAT組(n=33)院內(nèi)病死率為69.7%，對照組(非IDAAT組， n=74)為28.4%(P0.01,Logistic回

16、歸分析顯示， IDAAT為院內(nèi)病死率的 獨(dú)立預(yù)后因素之一,30 Iregui M, Ward S, et al. Chest 2002;122:262-268,一項(xiàng)在美國ICU107例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性研究顯示延遲治療是VAP患者病死率的獨(dú)立預(yù)后因素,2021/1/9,28,PK/PD的研究目的,根據(jù)PK/PD理論 制定給藥方案,提高病原菌清除率 提高臨床治療效果 防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生,2021/1/9,29,23 Drusano, Craig. J Chemother 1997; 9: 3844. 24 Drusano, et al. Clin Microbiol Infect 1

17、998;4(Suppl. 2):S27S41. 25 Vesga, et al. 37th ICAAC (1997,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)對療效的影響,2021/1/9,30,時(shí)間（h,TMIC的公式,2021/1/9,31,3“D”原則,使Time above MIC最大化的方法 當(dāng)TMIC40%時(shí)，可使用什么方法到達(dá)40以上，即有效,32,增加給藥劑量,藥物濃度,MIC,0.1,10,100,1000,1,0,12,24,20,4,8,16,時(shí)間（小時(shí),內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度大幅度提高，但%TMIC增加有限,2021/1/9,33,增加每日給藥次數(shù),增加每日給藥次數(shù)是使%T

18、MIC最大化的更高效率的方法,2021/1/9,34,Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991,0,2,4,6,8,0.1,1.0,10.0,100.0,濃度(mg/L,時(shí)間 (小時(shí),迅速輸注(30 min,延長輸注時(shí)間增加了藥物的%TMIC,2021/1/9,35,增加持續(xù)輸注時(shí)間 連續(xù)輸注 給予負(fù)荷劑量，使用泵控全天24小時(shí)輸注,濃度,MIC,對-內(nèi)酰胺藥物提高療效并限制耐藥的策略,2021/1/9,36,SEPSIS的抗菌治療策略,2021/1/9,37,Bacteremia (fungemia) 菌血癥,Systemic i

19、nflammatory response syndrome(SIRS) 全身炎癥反應(yīng)綜合征,Sepsis 全身性感染,Severe sepsis嚴(yán)重膿毒癥,Septic shock 感染性休克,Multiple organ dysfunction syndrome (MODS) 多器官功能障礙綜合征,Sepsis Syndrome,2021/1/9,38,Progression of disease,2021/1/9,39,病死率,2021/1/9,40,Without,With,對于Sepsis合理應(yīng)用抗菌藥物尤為重要,2021/1/9,41,2021/1/9,42,Dellinger RP

20、，Carlet JM，Masur H，et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med，2004，32(3)858-873,2021/1/9,43,Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 200

21、8. Crit Care Med，2008，36:296-327. Intensive Care Med. 2008，34:17-60,2021/1/9,44,抗菌藥物治療前應(yīng)首先進(jìn)行及時(shí)正確的微生物培養(yǎng)為確定感染源和病原體 至少要獲得兩份血培養(yǎng),其中至少一份經(jīng)外周靜脈抽取,另一份經(jīng)血管內(nèi)每個(gè)留置導(dǎo)管抽取, 除非導(dǎo)管是在近期(48h)留置的 必要時(shí)應(yīng)迅速采用診斷性檢查(CT、彩超等) 1C,Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for managemen

22、t of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med，2008，36:296-327,病原學(xué)診斷,2021/1/9,45,在認(rèn)識(shí)到發(fā)生感染性休克(1B)和尚無休克的嚴(yán)重全身性感染(1D)的最初1h內(nèi)，應(yīng)該盡可能早地靜脈輸注抗菌藥物。在應(yīng)用抗菌藥物前應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng),但不能因此而延誤抗菌藥物的應(yīng)用(1D) 重錘猛擊的經(jīng)驗(yàn)性治療,良好的組織穿透性(1B) 每日再評估(1C) 對已經(jīng)或可能由假單孢菌感染引起者應(yīng)該聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物(2D,Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al. Surviving Seps

23、is Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med，2008，36:296-327,抗菌藥物的應(yīng)用,2021/1/9,46,伴有中性粒細(xì)胞減少者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物(2D) 經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物的時(shí)間不宜超過35d,根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果和臨床反應(yīng)評估療效,改為目標(biāo)性治療(2D) 療程710d;臨床反應(yīng)較慢、感染灶無法引流或免疫缺陷者可能需要延長療程(1D) 如證實(shí)是由非感染因素引起,應(yīng)該立即停用(1D,Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe