抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理

1、抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及處理,前 言,目前用于臨床的抗結(jié)核藥主要分為殺菌劑和抑菌劑兩大類，也叫第一線藥物和第二線藥物。殺菌劑，有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等；抑菌劑，有對氨基水楊酸、氨硫脲、卷曲霉素、乙硫異煙胺等。以上藥物對治療不同類型的結(jié)核病均有良好的效果，但其不良反應(yīng)不可忽視,抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)是目前治療結(jié)核病的兩大障礙之一，因此，及時發(fā)現(xiàn)，減輕和排除不良反應(yīng)，對確保治療效果，減輕病人痛苦，具有十分重要的意義。 抗結(jié)核藥物發(fā)生的不良反應(yīng)主要包括毒性反應(yīng)，副作用，變態(tài)反應(yīng)及特異質(zhì)反應(yīng)四種,基本概念,毒性反應(yīng)：藥物對器官及組織的直接損害或刺激，可因蛋白合成酶系受抑制，也可與宿主原有

2、的遺傳缺陷或病理狀態(tài)有關(guān)而引起，如用藥劑量過大，時間過久，而引起機體功能失調(diào)或組織病理變化，稱藥物的毒性反應(yīng)。如EMB對視神經(jīng)、SM對第八對顱神經(jīng)的損害?？菇Y(jié)核時聯(lián)合用藥時間相對較長，更易發(fā)生毒副反應(yīng),副作用：在治療劑量時，藥物引起的與治療目的無關(guān)的作用，稱副作用。是藥物本身的藥理作用。 變態(tài)反應(yīng)（或過敏反應(yīng)、免疫副作用）：個體對藥物反應(yīng)變質(zhì)的方面不同于常人的反應(yīng)，且有免疫機制參與者稱為藥物變態(tài)反應(yīng),特異質(zhì)反應(yīng)：特異質(zhì)反應(yīng)是由個體單基因遺傳所決定，表現(xiàn)有少數(shù)遺傳缺陷的人在特定生物化學(xué)（蛋白酶）功能方面的缺損，造成對藥物的反應(yīng)異常,如何判斷引起不良反應(yīng)的藥物,直接判斷法：即發(fā)生不良反應(yīng)后，停用全

3、部藥物，當(dāng)反應(yīng)消失后，由一種藥物開始應(yīng)用，數(shù)日后無反應(yīng)發(fā)生，再試另一種藥物，如有反應(yīng)，此藥則為引起反應(yīng)發(fā)生的藥品，待反應(yīng)消失后，再試另一種藥品，如此反復(fù)進行，則可鑒別出產(chǎn)生不良反應(yīng)的藥品,間接判斷法：即停用引起不良反應(yīng)的可疑藥物，如停藥后不良反應(yīng)消失，即可證實該藥就是產(chǎn)生不良反應(yīng)的藥品。 無論是直接還是間接判斷法，均屬誘發(fā)試驗。誘發(fā)試驗的用藥劑量從1/5左右開始，無反應(yīng)時加至1/31/2全用，較為穩(wěn)妥。誘發(fā)試驗雖能較可靠地確定致敏性藥物種類，但具有一定危險，甚至可造成死亡，故應(yīng)嚴(yán)密慎重地在有應(yīng)急設(shè)備條件下進行,如何判斷引起不良反應(yīng)的藥物,除誘發(fā)試驗外，還有：皮內(nèi)劃痕試驗及皮內(nèi)注射試驗，如青毒素

4、試驗。但SM皮內(nèi)注射試驗，其結(jié)果與臨床是否發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，以及能否用藥，并無絕對平行關(guān)系。斑貼試驗，用可疑藥物配成1%10%的水溶液，浸以0.51.00.51.0cm的紗布上，晾干后貼于肩胛間腔的一側(cè)皮膚上，再用紗布封好，在2448小時有搔癢感覺，即為陽性，該試驗安全可靠。但宜用新鮮配制的溶液或軟膏為佳,如何判斷引起不良反應(yīng)的藥物,抗結(jié)核藥物最常見的不良反應(yīng),包括肝損害、皮疹以及胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，其中以抗結(jié)核治療藥物相關(guān)性肝損害（DILI）最為嚴(yán)重。特別是本身有慢性肝病等危險因素的高?；颊?，罹患結(jié)核病后治療更為困難。預(yù)防和降低常規(guī)抗結(jié)核治療的不良反應(yīng)以及對慢性肝病患者中施行合適的抗結(jié)核方

5、案是治療成功的關(guān)鍵,常用抗結(jié)核藥物的主要不良反應(yīng),異煙肼 利福平 吡嗪酰胺 乙胺丁醇 鏈霉素,異煙肼的化學(xué)結(jié)構(gòu),異煙肼的不良反應(yīng),相對安全、毒副作用較少的抗結(jié)核藥物。常規(guī)劑量很少發(fā)生不良反應(yīng)。 1. 末梢神經(jīng)炎：可增加維生素6的尿液排泄， 使維生素6缺乏，并降低其利用率，出現(xiàn)周 圍感覺神經(jīng)病變，使肢體末端感覺異常、肢端無力（糖尿病患者本身也可能末梢神經(jīng)炎）。 2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：中樞神經(jīng)缺乏VitB6，使-氨基丁酸減少，引起嗜睡、興奮、失眠、昏迷、驚厥、誘發(fā)癲癇發(fā)作等。有精神病史、癲癇病史者慎用(后者需先服用卡馬西平,異煙肼的不良反應(yīng),3. 肝損害：多引起一過性 ALT 升高，偶發(fā)黃疸。嗜

6、酒者、老年人、孕婦、同服RFP者、乙型肝炎及乙肝病毒攜帶者較易發(fā)生。 4. 內(nèi)分泌失調(diào):男性乳房增大，陽瘺，女性泌乳，月經(jīng)失調(diào)等。 5. 變態(tài)反應(yīng)：皮疹、藥物熱等,利福平的化學(xué)結(jié)構(gòu),利福平的不良反應(yīng),1.過敏反應(yīng)：可有寒戰(zhàn)、高熱、頭痛、關(guān)節(jié)疼痛的流感樣反應(yīng)，出現(xiàn)支氣管哮喘樣發(fā)作，腹部絞痛、皮疹以及白細(xì)胞減少、血小板減少、全血減少。 RFP間歇給藥過敏反應(yīng)發(fā)生率可達(dá)13.5%。RFP在間歇使用時，血液中易產(chǎn)生利福平依賴的循環(huán)抗體，而發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，故RFP因某種原因停服后，需要謹(jǐn)慎加用。 2.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振等,利福平的不良反應(yīng),3.肝損害：主要的不良反應(yīng)。大多為無癥狀

7、的血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高，少數(shù)患者可出現(xiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶重度升高、肝腫大和黃疸。 *利福噴丁可替代LFP，肝損僅1/6，無交叉過敏。 4.致畸：孕婦特別是早期（3月內(nèi)）禁用，懷孕6個月后可根據(jù)情況酌情考慮使用。 5.血液系統(tǒng)反應(yīng)：白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，1%的病人會干擾出、凝血機制，導(dǎo)致出血，特別是在肺結(jié)核病人咯血時要特別小心,利福平的不良反應(yīng),6.類赫氏反應(yīng)：多發(fā)生在抗結(jié)核治療的1-3個月，好發(fā)于青少年、初治、結(jié)核桿菌陽性以及浸潤型肺結(jié)核和血行播散型肺結(jié)核病例較多見。 機制：由于RFP的強烈殺傷結(jié)核菌的作用，使結(jié)核菌在短期內(nèi)即被大量殺死，游離的菌體成分磷脂、蛋

8、白等作為抗原刺激機體發(fā)生超敏反應(yīng)。 臨床表現(xiàn)：病灶暫時增多，胸膜炎，肺門和/或縱隔淋巴結(jié)腫大，頸淋巴結(jié)腫大或軟化，心包炎、腹膜炎及高熱等,吡嗪酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu),吡嗪酰胺的不良反應(yīng),1.關(guān)節(jié)痛伴高尿酸血癥：由于代謝產(chǎn)物吡嗪酸抑制腎小管對酸的清除作用，導(dǎo)致血清尿酸濃度增加，沉積在關(guān)節(jié)，誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。痛風(fēng)者禁用PZA。 2.肝毒性及胃腸道反應(yīng)：與劑量有一定相關(guān)性，目前劑量25mg/kg，副作用減少。 3.過敏反應(yīng),乙胺丁醇的化學(xué)結(jié)構(gòu),乙胺丁醇的不良反應(yīng),1.視神經(jīng)損害：引起視力下降、視野縮小、辯色力減弱等。糖尿病人、嗜酒、腎功能不全慎用，14周歲以下兒童禁用。 2.其他：末梢神經(jīng)炎及過敏反應(yīng) 偶見，粒

9、細(xì)胞減少，低鉀低鈣血癥，精神障礙，誘發(fā)癲癇發(fā)作,鏈霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu),鏈霉素的不良反應(yīng),1.第八對顱神經(jīng)損害：SM的主要不良反應(yīng)，主要引起耳鳴、聽力減退及前庭功能障礙。 2.腎臟損害:主要損害近端腎小管，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，血BUN、Cre增高。 3.過敏反應(yīng) 腎功能損害者、聽力損害者、年老、孕婦及嬰幼兒禁用,不良反應(yīng)的臨床對策,胃腸道反應(yīng)的臨床對策,胃腸道反應(yīng)常于服藥當(dāng)時或幾日后出現(xiàn)。 1. 調(diào)整服藥時間（如飯前服改為飯后1-2小時服用），適當(dāng)差開時間，避免空腹時用藥。 2. 可加用對抗不良反應(yīng)的藥物如制酸劑、胃粘膜保護劑等。 3. 對較重的胃腸道反應(yīng)可停用抗結(jié)核藥物，待胃腸道功能恢復(fù)正常后，再

10、重新調(diào)整化療方案，可選擇對胃腸道反應(yīng)較小的藥物或者可用肌注、靜脈注射方式給藥。嚴(yán)重吐瀉者還應(yīng)注意水電解質(zhì)平衡,胃腸道反應(yīng)的臨床對策,胃腸道不良反應(yīng)有時為藥物性肝損害的起始癥狀，一定要注意鑒別，隨時根據(jù)病情及時復(fù)查肝功能,肝損害的臨床對策,多在給藥后2周-2個月內(nèi)出現(xiàn)。 在一線抗結(jié)核藥物中，主要為INH、RFP和PZA。其中RFP發(fā)生率最高。聯(lián)用INH、RFP和PZA易出現(xiàn)肝功能損害，發(fā)生率高達(dá)15%30%，有的可引起暴發(fā)性肝衰竭,肝損害的臨床對策,機制： 1.中毒性肝損害 2.過敏性肝損害 與用藥劑量無關(guān) 不可預(yù)測性 僅發(fā)生在少數(shù)特異性體質(zhì)者 較為一致的潛伏期多1-5周 伴有肝外組織器官損害的

11、表現(xiàn),肝損害的臨床對策,停藥： 1.ALT低于正常值3倍又無癥狀者，可在保肝治療下，繼用原治療藥物，嚴(yán)密觀察。如肝功能損害程度進一步加重,則需要停相關(guān)抗結(jié)核藥。 2.ALT超過正常值3倍以上者應(yīng)停相關(guān)抗結(jié)核藥，給予天晴甘美或易善復(fù)、還原型谷胱甘肽等保肝治療。 肝功能異常伴癥狀和黃疸者停藥。予護肝降酶及茵梔黃、優(yōu)思弗等退黃處理。重度黃疸需人工肝搶救性治療。 肝損害伴發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎等變態(tài)反應(yīng)也應(yīng)停藥,肝損害的臨床對策,重新化療： 待肝功能恢復(fù)正常后再考慮繼續(xù)用藥，將肝損害可能性大的藥物替換。從對肝功能影響較小的藥物開始試用，每種藥物試用35天如無藥物性肝病表現(xiàn)，再加用下一種藥物。 RFP對肝功

12、能影響較大，可選用RFT或立復(fù)欣（利福霉素鈉）靜脈給藥替代使用。 因變態(tài)反應(yīng)致病且病情較重可短期腎上腺皮質(zhì)激素治療,周圍神經(jīng)病變的臨床對策,INH、EMB均可引起周圍神經(jīng)炎，以INH最為常見。大劑量應(yīng)用時發(fā)生率高，常規(guī)劑量不易發(fā)生。 1.可口服維生素610mg，qd。在時間上要與抗結(jié)核藥物口服時間錯開。 2.嚴(yán)重不能耐受或維生素B6治療無效者需停藥，停藥后可恢復(fù),過敏反應(yīng)的臨床對策,一般出現(xiàn)在用藥2周后或1個月左右。SM、RFP多見。 1. 一旦發(fā)生過敏反應(yīng)應(yīng)立即停藥。 2. 給予撲爾敏、息斯敏（本院可配地氯雷他定），靜推或靜滴葡萄糖酸鈣，增加靜脈補液量，嚴(yán)重者可短期應(yīng)用激素，并予心血管活性藥

13、物維持生命體征。 3. 過敏反應(yīng)消失，體溫正常后再根據(jù)病情，把對治療有重要作用的抗結(jié)核藥在嚴(yán)密監(jiān)視下逐個加用。加藥順序應(yīng)從引起超敏反應(yīng)可能性最小的藥物加起，每種藥物間隔3-5天。直到剔除致敏藥物,過敏反應(yīng)的臨床對策,藥物變態(tài)反應(yīng)具有累及多系統(tǒng)、多臟器的特點，不要只注意反應(yīng)的局部，要做仔細(xì)的全身檢查，避免其他臟器損害的遺漏,高尿酸血癥的臨床對策,1.合理飲食：患者避免食用高嘌呤的食物（海產(chǎn)品、動物內(nèi)臟），控制動物蛋白的攝入，以植物蛋白為主，多食蔬菜水果等堿性食物。 2.多飲水：24小時尿量在2000ml以上，以利于尿酸排出。 3.藥物治療：加用別嘌醇、丙磺舒等治療（本院有苯溴馬隆）。必要時使用止

14、痛藥對癥處理。 4.停藥：適合癥狀重、血尿酸高的病人,視神經(jīng)損害的臨床對策,1.一經(jīng)確診，應(yīng)立即停藥。 2.同時給予大劑量VitB1及煙酸、復(fù)方丹參等血管擴張劑治療。 多數(shù)停藥6個月后恢復(fù)正常。若發(fā)現(xiàn)過晚，可成為永久性的視覺功能損害,耳毒性的臨床對策,1.為不可逆性損害，故一旦發(fā)生及時停藥。 2.神經(jīng)營養(yǎng)藥：可靜滴能量合劑或胞二磷膽堿 以及維生素B1、B12等。 3.改善局部血液循環(huán)、增加血供藥：尼莫地平，丹參等 。 4.適當(dāng)對癥治療：如止吐、抗眩暈（苯海拉明、異丙嗪）等。 5.加快藥物排泄：增加補液量，酌情應(yīng)用利尿劑,腎毒性的臨床對策,1. 輕度損害，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿等停藥后均可恢復(fù)。 2

15、. 損害重者如水腫，血BUN、Cre增高應(yīng)立即停藥，并積極保護腎功能治療,血液學(xué)異常的臨床對策,以下幾種情況必須停藥： 1.血小板減少性紫癜或單純血小板減少在80109/L 以下者停藥。 2.全血細(xì)胞減少或再障應(yīng)永久性停藥或改用新藥。 3.血小板減少在（3-4）109/L 以下者永久性停藥或改用新藥。 4.急性溶血性貧血應(yīng)永久性停藥。 治療上輕度患者可予葉綠酸銅納、利血生、肌苷片等對癥處理，嚴(yán)重者予瑞白針、輸血小板等,類赫氏反應(yīng)的臨床對策,1.繼續(xù)治療：一旦確診為類赫氏反應(yīng)，表明患者對藥物敏感，療效顯著，不需要更改或中斷治療。隨著原化療方案的繼續(xù)治療，菌體及菌體蛋白的逐漸減少，變態(tài)反應(yīng)亦逐漸減

16、弱或消失。 2.激素應(yīng)用：若新出現(xiàn)的是結(jié)核性心包炎、胸膜炎、腹膜炎、腦膜炎或縱隔淋巴結(jié)明顯腫大引起壓迫癥狀患者，可適當(dāng)加用激素治療，迅速降低變態(tài)反應(yīng)，加快治療速度，提高治療效果,抗結(jié)核藥物臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的特殊情況,年滿60歲以上的老年由生理功能有較大的變化，各重要器官功能逐年下降，血漿蛋白減少，各種酶系統(tǒng)則必然減少，甚至缺失。從而使藥物在體內(nèi)的代謝減慢，血藥濃度增高，很容易發(fā)生藥物毒副反應(yīng)。因此，對老年人要特別加以注意： 氨基糖甙類的藥物易引起第八對腦神經(jīng)的損害，甚至平衡功能受影響，在60歲以上視情況，盡可能慎重或不用,使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺時，應(yīng)按正常劑量的1/22/3量給予，在規(guī)定

17、時限內(nèi)適當(dāng)長服藥間隔時間。 70歲以上老年人，一般不主張使用乙胺丁醇和吡喹酮類，非用不可時，也只能以小劑量，嚴(yán)密觀察下使用,抗結(jié)核藥物臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的特殊情況,由于抗結(jié)核藥物的毒副作用對兒童的損害有時是終身的，難以逆轉(zhuǎn)，所以要特別小心。 14歲以下兒童抗結(jié)核時，不主張用氨基糖甙類（尤其是鏈霉素），吡喹酮類和乙胺丁醇。 異煙肼的副作用不僅是使注意力不集中，而且可以降低兒童記憶力，不宜長期使用,抗結(jié)核藥物臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的特殊情況,妊娠期間的抗結(jié)核藥物應(yīng)用 結(jié)核病人的治療時間相對較長，同時使用幾種抗結(jié)核藥物，難以確定何種藥物影響胎兒發(fā)育，所以在治療期盡可能不要懷孕。一旦懷孕，在妊娠初三個月內(nèi)禁止使用RFP，1314TH、1321TH在妊娠期全程禁止使用，其它藥物對胎兒的影響尚難以確定,抗結(jié)核藥物臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的特殊情況,結(jié)語,眾所周知，治療肺結(jié)核必須遵循五個原則：早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程，才能確保查出必治、治必徹底。 但遵循原則同時也應(yīng)有靈活性，如出現(xiàn)不良反應(yīng)后應(yīng)及時更改抗結(jié)核治療方案甚至停藥，次要矛盾服從主要矛盾?？菇Y(jié)核治療前需做好危險因素評估（詳細(xì)詢問，了解有無過敏史，有無慢性肝病、糖尿病、精神病等基礎(chǔ)疾病）和轉(zhuǎn)氨酶基線檢測；