乳腺癌的內(nèi)分泌治療(2018年)

1、,乳腺癌內(nèi)分泌治療 腫瘤內(nèi)科 萬興富,主要內(nèi)容,激素受體陽性的定義,ER-雌激素；PR-孕激素 ER（）、PR（） ER（）、PR（） ER（）、PR（） 1、至少1的腫瘤細(xì)胞核被免疫組化測(cè)定為陽性時(shí)，ER和 PR被認(rèn)為是陽性。 2、大規(guī)模研究表明，HR水平在腫瘤細(xì)胞低水平表達(dá)（1）即與臨床療效顯著相關(guān)。,乳腺癌內(nèi)分泌治療方式, 目的：降低或消除體內(nèi)雌激素水平，抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖 原理：內(nèi)分泌治療可以抑制激素依賴型細(xì)胞，使腫瘤消退 治療手段 手術(shù)治療 不可逆 放射去勢(shì) 不可逆 內(nèi)分泌藥物治療 可逆的,內(nèi)分泌治療依據(jù)：乳腺組織的生長(zhǎng)依賴于雌激素，雌激素（雌二醇）與其受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞，通過

2、一系列過程激活雌激素敏感基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。因此體內(nèi)雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細(xì)胞增長(zhǎng)的關(guān)鍵因素。,（肝、脂肪、肌肉）,（促腎上腺皮質(zhì)激素）,雌二醇與雌激素受體結(jié)合， 發(fā)生反應(yīng)，刺激腫瘤生長(zhǎng),黃體生成素釋放激素,乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的分類,根據(jù)其作用機(jī)制可分為以下幾類： 1.選擇性雌激素受體調(diào)變劑： 與雌激素競(jìng)爭(zhēng)激素受體。 a.ER調(diào)節(jié)劑: 他莫昔芬（三苯氧胺）、托瑞米芬（法樂通）b.ER下調(diào)劑: 氟維司群 2.芳香化酶抑制劑抑制雄激素轉(zhuǎn)變雌激素，降低雌二醇水平。 a.非甾體類：氨魯米特（第一代）； 來曲唑、阿那曲唑（第三代） b.甾體類：福美司坦（第二代）；依西美坦（第三代）,乳腺

3、癌內(nèi)分泌治療藥物的分類, 3.黃體生成素釋放激素（LH-RH）類似物（卵巢去勢(shì)藥物）與LHRH競(jìng)爭(zhēng)腺垂體的LHRH受體，減少促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，從而使體內(nèi)雌激素水平降低。 藥物：醋酸戈舍瑞林（諾雷德）、醋酸亮丙瑞林（抑那通） 4. 孕激素：抑制下丘腦促性腺激素釋放素，從而抑制促卵泡素和促黃體激素分泌，同時(shí)還可誘導(dǎo)肝還原酶，加速體內(nèi)雄激素降解，減少雌激素生成。 藥物：醋酸甲地孕酮分散片 5. 大劑量雌激素：乙炔基雌二醇 6. 雄激素：氟甲睪酮,選擇性雌激素受體調(diào)變劑,1.他莫昔芬（三苯氧胺）：作為內(nèi)分泌治療的一線藥物，可用于絕經(jīng)前或絕經(jīng)后。 推薦劑量：10mg，po，bi

4、d 或 20mg，po，qd。 不良反應(yīng)：最常見的為潮熱和陰道分泌物增加，還有惡心、嘔吐、靜脈血栓形成，偶有白細(xì)胞或血小板減少。其中嚴(yán)重不良反應(yīng)是子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。 建議：長(zhǎng)期服用TAM的患者，治療期間注意避孕，每年至少進(jìn)行1-2次的子宮彩超或內(nèi)膜活檢。定期檢測(cè)子宮內(nèi)膜-彩超：絕經(jīng)婦女內(nèi)膜厚8mm，建議行刮宮病理檢查。厚度58mm時(shí)，綜合臨床情況決定是否活檢。絕經(jīng)前患者內(nèi)膜厚度不是決定活檢的指征。,選擇性雌激素受體調(diào)變劑,2.托瑞米芬（法樂通）：是三苯氧胺的衍生物，療效略高于TAM，藥物不良反應(yīng)與TAM相似，但較輕微，同時(shí)引起子宮內(nèi)膜癌的機(jī)率很小。因托瑞米芬可引起高鈣血癥，故使用期間避免高鈣藥

5、物及與噻嗪類利尿劑合用。 一線推薦劑量：60mg，po，qd ；二、三線治療劑量為200mg或240mg，qd。 3.氟維司群：用于抗雌激素輔助治療后復(fù)發(fā)，絕經(jīng)后HR（+）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。對(duì)芳香化酶抑制劑和他莫昔芬耐藥的患者有效。推薦劑量：250mg，肌注，每月一次。 不良反應(yīng)：一般可耐受，包括胃腸道癥狀、潮熱、骨骼肌肉疼痛及不常見的血栓栓塞。,第三代芳香化酶抑制劑（AI）, 非甾體類: 適用于絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌。 來曲唑： 2.5mg，po，qd 阿那曲唑：1mg，po，qd 甾體類: 適用于絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌。特別是他莫昔芬治療失敗后的患者 依西美坦：25mg，p

6、o，qd。 不良反應(yīng)：常見的潮熱、惡心、嘔吐、陰道干燥、關(guān)節(jié)痛、肌痛等。乳腺癌骨相關(guān)事件：骨密度降低，骨質(zhì)疏松、骨折。,黃體生成素釋放激素（LH-RH）類似物, 適應(yīng)證：絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的患者，用于卵巢去勢(shì)，有效率與卵巢切除術(shù)相似。 1.醋酸戈舍瑞林（諾雷德）： sig：3.6mg，腹前壁皮下注射，每4周1次 2.醋酸亮丙瑞林（抑那通）： sig：3.75mg，腹前壁皮下注射，每4周1次 不良反應(yīng)：潮熱、皮疹、多汗、性欲下降、骨密度下降等。 使用時(shí)間：根據(jù)SOFT和TEXT試驗(yàn)等循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，中危復(fù)發(fā)患者為2-3年；高危復(fù)發(fā)患者推薦5年。,孕激素藥物, 適應(yīng)證：絕經(jīng)前后均可以使用，臨床上主要用

7、于晚期和復(fù)發(fā)性乳腺癌的二、三線治療。同時(shí)能改善癌癥患者的食欲。 醋酸甲地孕酮分散片： 一般劑量：160mg，po，qd 高劑量：160mg，po，bid-qid 不良反應(yīng)：體重增加（最常見）、水腫、陰道流血、乳房疼痛，偶見惡心、嘔吐，血栓栓塞（罕見）等。,乳腺癌骨相關(guān)事件的預(yù)防, 芳香化酶抑制劑和黃體生成素釋放激素類似物可導(dǎo)致骨密度下降或骨質(zhì)疏松。常規(guī)推薦骨密度檢測(cè)，每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，進(jìn)行骨密度評(píng)分（T-Score）。 評(píng)分：低于-2.5，為骨質(zhì)疏松，就應(yīng)該使用唑來膦酸注射液 4mg，靜滴，每6個(gè)月1次治療,治療前應(yīng)進(jìn)行牙科檢查。 評(píng)分：-2.5-1.0，為骨量減低，給予維生素D：400-80

8、0IU/d；補(bǔ)充鈣劑，絕經(jīng)前1000-1200mg，絕經(jīng)后1500mg/d，可考慮雙膦酸鹽治療。 評(píng)分：大于-1.0，為骨量正常，不推薦使用雙膦酸鹽。,絕經(jīng)的定義,絕經(jīng)通常是生理性的月經(jīng)永久終止，也可以是乳腺癌治療引起的卵巢合成雌激素功能的永久喪失。確定絕經(jīng)的合理標(biāo)準(zhǔn)包括以下中的任意一條： （1） 雙側(cè)卵巢切除術(shù)后 （2） 年齡60歲 （3） 年齡60歲，且沒有化療和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制劑治療的情況下停經(jīng)一年以上，同時(shí)卵泡刺激素及雌二醇水平處于絕經(jīng)后的范圍。 （4）如果服用他莫昔芬或托瑞米芬，年齡60歲，則FSH及血漿雌二醇水平處于絕經(jīng)后的范圍 正在接受LHRH激動(dòng)劑或拮抗劑治

9、療的婦女無法判斷是否絕經(jīng)。輔助化療前沒有絕經(jīng)的婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)，因?yàn)榛颊咴诨熀箅m然會(huì)停止排卵或無月經(jīng)。但卵巢功能仍可能正常或有恢復(fù)可能。 對(duì)于化療引起停經(jīng)的婦女，如果考慮采用芳香化酶抑制劑作為內(nèi)分泌治的一部分，需要用卵巢切除或連續(xù)多次監(jiān)測(cè)FSH和/或雌二醇水平來確認(rèn)患者處于絕經(jīng)后狀態(tài)。,激素受體陽性乳腺癌術(shù)前內(nèi)分泌治療,絕經(jīng)前患者不推薦術(shù)前內(nèi)分泌治療，因?yàn)槟壳暗南嚓P(guān)研究結(jié)果尚有限。 適宜人群：存在化療禁忌癥的高齡、激素受體陽性（如ER50陽性），可考慮先行術(shù)前內(nèi)分泌治療。 藥物使用：推薦第三代芳香化酶抑制劑藥物（AI）：阿那曲唑，來曲唑，依西美坦。 使用療程：2個(gè)月評(píng)估1次療

10、效，有效且耐受好者，推薦治療至6個(gè)月（常規(guī)4-6個(gè)月）。完成術(shù)前內(nèi)分泌治療后，接受手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行內(nèi)分泌輔助治療。,激素受體陽性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療, 建議： 1.對(duì)ER檢測(cè)為19陽性的患者，不建議放棄輔助化療，在完成輔助化療后可考慮輔助內(nèi)分泌治療。但對(duì)于絕經(jīng)前患者，ER檢測(cè)為19陽性不建議采用卵巢功能抑制聯(lián)合口服內(nèi)分泌藥物的方案。 2. 輔助內(nèi)分泌治療不建議與輔助化療同時(shí)使用。 3.需準(zhǔn)確判斷月經(jīng)狀態(tài)，以便正確選擇輔助內(nèi)分泌藥物 相關(guān)研究結(jié)論： 1.ATAC研究隨訪10年結(jié)果示：絕經(jīng)后5年AI治療較TAM治療能明顯改善無病生存期，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 因此AI作為絕經(jīng)后早期乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方

11、案。,激素受體陽性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療, 相關(guān)研究結(jié)論： 2.MA17研究、DATA研究、ABCSG6a研究證明了對(duì)初始輔助內(nèi)分泌治療選擇為TAM患者（初始治療時(shí)為絕經(jīng)前，治療過程中確認(rèn)為絕經(jīng)后狀態(tài)的患者，或絕經(jīng)后初始選擇了TAM的患者），在治療期換用AI治療25年，是具有可行性和有效性，輔助治療總時(shí)間至少5年。 3.BIGI-98研究結(jié)果示：絕經(jīng)后輔助治療5年內(nèi)，TAM與AI的換藥方案較單純5年AI治療在療效上無明顯差異。換藥方案更適宜那些無法耐受原方案的患者。 4.MA17R研究結(jié)果顯示：對(duì)于使用35年TAM后，使用5年AI后的患者，如繼續(xù)5年AI，即AI治療時(shí)間達(dá)10年，較安慰劑組進(jìn)一步

12、降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 5.絕經(jīng)后低?；颊叱跏驾o助內(nèi)分泌治療使用AI已滿5年就可以停藥。 低危需滿足以下條件：腋窩淋巴結(jié)陰性；術(shù)后pT2cm；G1；無瘤周脈管腫瘤侵犯；ER和（或PR）表達(dá)；HER-2（-）；年齡35歲。,激素受體陽性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療, （針對(duì)絕經(jīng)前患者）相關(guān)研究結(jié)論： 6. SOFT研究示：對(duì)于淋巴結(jié)13個(gè)陽性、G23級(jí)，T2cm的患者則可選擇卵巢功能抑制（OFS）聯(lián)合TAM治療。而對(duì)于淋巴結(jié)陰性、G1、T2cm的患者，建議術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療基本策略選擇TAM5年治療。 7.TEXT和SOFT聯(lián)合分析：對(duì)比了患者術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療均使用OFS的基礎(chǔ)上聯(lián)合TAM5年和AI5年治療

13、的療效。其中結(jié)論：年齡35歲，4個(gè)淋巴結(jié)陽性，G3級(jí)的患者更能獲益于OFS聯(lián)合AI治療。 8.NSABP B-14研究中對(duì)于雌激素受體陽性、淋巴結(jié)陰性者，術(shù)后接受5年TAM治療組（570例）較10年TAM治療組（583例）并未在生存期方面有優(yōu)勢(shì)。但ATLAS、aTTom兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究表明，符合以下條件，完成5年TAM后仍未絕經(jīng)者，可延長(zhǎng)TAM治療至10年，能降低乳腺癌復(fù)發(fā)率。 （1）淋巴結(jié)陽性；（2）G3；（3）其他需要進(jìn)行輔助化療的因素。,HR陽性的乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療路徑圖,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療,晚期乳腺癌首選內(nèi)分泌治療的適應(yīng)癥：（需同時(shí)滿足以下條件） 1.初始治療或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后病理證實(shí)為激素受體陽性；盡量于治療前對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行活檢，評(píng)估ER、PR、Her-2狀態(tài)。 2.腫瘤緩慢進(jìn)展。 3.無內(nèi)臟危象患者(對(duì)于僅有骨或軟組織轉(zhuǎn)移或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移乳腺癌患者可優(yōu)先內(nèi)分泌治療)。 內(nèi)分泌藥物選擇原則： 1.晚期二線用藥，盡量不重復(fù)使用輔助治療或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移內(nèi)分泌治療用過的藥物。 2.TAM治療失敗的絕經(jīng)