顱腦損傷的非手術(shù)腦保護(hù)措施進(jìn)展課件

1、顱腦損傷的非手術(shù)腦保護(hù)措施進(jìn)展,創(chuàng)傷是導(dǎo)致死亡和傷殘的最重要原因之一。我國因創(chuàng)傷導(dǎo)致的死因順位不斷前移，其中顱腦外傷占創(chuàng)傷總數(shù)的15左右，死亡率占創(chuàng)傷總數(shù)的85。20002006年平均每年美國顱腦外傷為l70萬人，死亡率高達(dá)30，國內(nèi)的發(fā)生率約為24010萬人，死亡率在50以上,顱腦創(chuàng)傷目前已成為導(dǎo)致創(chuàng)傷患者傷殘和死亡的主要原因之一,顱腦創(chuàng)傷后會(huì)出現(xiàn)不同程度的中樞神經(jīng)損傷，原發(fā)性腦損傷后，繼而出現(xiàn)的腦水腫、炎癥反應(yīng)、缺血缺氧、毒性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等反應(yīng)導(dǎo)致腦損傷的持續(xù)發(fā)生。 除外科手術(shù)和鉆孔引流外，目前人們希望通過控制顱內(nèi)壓，維持氧供，減輕炎癥反應(yīng)等繼發(fā)性損傷來減輕腦細(xì)胞的損傷程度。近年來對(duì)于顱

2、腦創(chuàng)傷的腦保護(hù)措施有了新的證據(jù),本文探討近年來對(duì)于顱腦損傷的患者，非手術(shù)腦保護(hù)治療方面取得的進(jìn)展。 亞低溫、受體阻滯劑、高滲鹽水和甘露醇、丙泊酚以及激素、白蛋白、依達(dá)拉奉等藥物被用于嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷患者； 目前的證據(jù)推薦亞低溫只作為二線治療方案，受體阻滯劑、高滲鹽水和甘露醇、丙泊酚等藥物被認(rèn)為能有效降低ICP，并減少炎癥反應(yīng)，但缺少高質(zhì)量的前瞻性隨即對(duì)照研究支持。 人們也普遍認(rèn)為依達(dá)拉奉和胞二磷膽堿對(duì)腦創(chuàng)傷患者有神經(jīng)保護(hù)作用，但同樣缺乏充分的證據(jù),1 亞低溫與腦保護(hù),臨床深低溫治療的應(yīng)用和研究由來已久，上世紀(jì)80年代后研究發(fā)現(xiàn)體溫下降23(亞低溫)對(duì)缺血性腦損傷也有保護(hù)作用，且可以減少并發(fā)癥的發(fā)生

3、。 亞低溫治療對(duì)腦保護(hù)的機(jī)制十分復(fù)雜，可以影響腦損傷的多種因素。亞低溫可以降低腦代謝，減少氧氣和葡萄糖的消耗，穩(wěn)定血腦屏障、以及減少興奮性氨基酸的產(chǎn)生,另外，亞低溫還有減少自由基的形成、延緩ATP耗竭使細(xì)胞代謝減少，減少乳酸生成，減少鈣離子內(nèi)流，減輕鈣超載，以及減少神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白破壞，促進(jìn)腦功能修復(fù)等作用。亞低溫在心肺復(fù)蘇和新生兒窒息的治療中得到了較肯定的結(jié)論，但是對(duì)于提高顱腦損傷的生存率是否有益仍存在很大爭議，雖然有研究表明亞低溫能降低顱內(nèi)壓(ICP) 目前的研究對(duì)于改善患者預(yù)后和生存率的結(jié)論經(jīng)常相互矛盾，Polderman KH 等回顧分析了19992007年31項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，得到了自

4、相矛盾的結(jié)論,仔細(xì)分析這些研究發(fā)現(xiàn)，在一些經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心，早期使用亞低溫，直到ICP穩(wěn)定，比機(jī)械的應(yīng)用24或48小時(shí)能得到更好的結(jié)果，同時(shí)減少并發(fā)癥的發(fā)生。一項(xiàng)Mate分析發(fā)現(xiàn)對(duì)腦創(chuàng)傷患者使用亞低溫大于48小時(shí),時(shí)能降低死亡率改善預(yù)后，但同時(shí)也增加了肺炎和低血鉀的發(fā)生率,2007年美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)進(jìn)行的薈萃分析，納入6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trialRCT)研究，結(jié)果表明低溫對(duì)重癥顱腦損傷(traumatic brain injury TBI)患者病死率無顯著影響，但明顯提高良好神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)歸率，因此美國神經(jīng)醫(yī)師協(xié)會(huì)建議對(duì)于成人顱腦創(chuàng)傷患者，亞低溫治

5、療僅作為腦室外引流、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降低透壓等措施無效時(shí)的二線治療措施,2009年Cochrane網(wǎng)對(duì)重癥TBI患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也得到了類似的結(jié)論。而對(duì)于兒童創(chuàng)傷方面同樣存在較大爭議，最近一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究顯示亞低溫對(duì)于兒童有害，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)同樣存在過早復(fù)溫而導(dǎo)致腦水腫加重的問題 。 目前低溫治療的一些關(guān)鍵問題，如局部降溫還是全身降溫，靶溫度的選擇，低溫持續(xù)時(shí)間及復(fù)溫速度怎樣控制目前都沒有確切的證據(jù)。所以對(duì)于亞低溫在腦創(chuàng)傷中的應(yīng)用問題，仍需進(jìn)一步的改進(jìn)和完善應(yīng)用方法，盡量減少并發(fā)癥的發(fā)生,2 腦保護(hù)的藥物,21 受體阻滯劑 人們發(fā)現(xiàn)不管是創(chuàng)傷性的或非創(chuàng)傷性的腦出血的患者常常處于嚴(yán)重的交感神經(jīng)興奮狀態(tài)

6、，較高的血漿兒茶酚胺的水平與顱內(nèi)壓增高的嚴(yán)重程度有顯著的相關(guān)性 ；研究估計(jì)死亡率的增高可能與創(chuàng)傷急性期心臟，肺以及腎臟的并發(fā)癥有關(guān)。受體阻滯劑對(duì)于顱腦損傷的作用在于控制性降壓，抗應(yīng)激降低內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的治療，以達(dá)到改善大腦的能量代謝控制腦水腫，以及保護(hù)心臟減少創(chuàng)傷后心血管并發(fā)癥的目的,Cotton BA等回顧分析20042005年420名重癥顱腦創(chuàng)傷患者，其中174名患者接受受體阻滯劑的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的死亡率明顯降低，并且治療組的患者比對(duì)照組年齡更大，受傷更嚴(yán)重 。Kenji Inaba對(duì)1156名單純顱腦損傷患者進(jìn)行回顧分析，203名接受受體阻滯劑治療患者的生存率較對(duì)照組明顯提高，

7、而且在55歲以上患者中這種優(yōu)勢(shì)更明顯,以上研究并沒有明確受體阻滯劑的類型，無選擇性的受體阻滯劑與選擇性受體阻滯劑是否有區(qū)別。最近一個(gè)針對(duì)17項(xiàng)使用對(duì)照組的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的Meta分析得出的結(jié)論是受體阻滯劑看起來能改善腦創(chuàng)傷后模型的腦水腫和神經(jīng)功能,22 高滲鹽水和甘露醇,在原發(fā)性腦損傷之后，繼發(fā)性腦灌注不足導(dǎo)致局部缺血，從而使得神經(jīng)損傷面積的擴(kuò)大，目前人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到創(chuàng)傷后循環(huán)支持和降低ICP同樣重要。已有多項(xiàng)在動(dòng)物和患者身上進(jìn)行的研究證明高滲鹽水不但能降低ICP，改善CPP ，而且在免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)化學(xué)方面同樣益,一項(xiàng)前瞻RCT發(fā)現(xiàn)，使用75高滲鹽水聯(lián)合6的中分子右旋糖酐對(duì)院前的TBI進(jìn)行復(fù)蘇，能

8、有效降低CD62L，CD1lb等炎癥因子及血栓調(diào)節(jié)蛋白(sTM)和D一2聚體水平 。 過去的研究認(rèn)為對(duì)于合并低血容量的TBI患者，使用高滲鹽水治療能減少并發(fā)癥改善預(yù)后。這些益處可能都與減少炎癥反應(yīng)有關(guān),但是對(duì)于單純TBI病人的治療效果目前仍缺乏有力的證據(jù)。最近北美1l家急癥中心完成了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，將2006年5月2009年5月收治的2122名15歲以上GCS評(píng)分小于等于8分的單純TBI患者分成三組，均在院前給予250ml液體，一組75鹽水聯(lián)合6的中分子右旋糖酐，一組單用75鹽水，另一組使用09鹽水，最后發(fā)現(xiàn)三組的6個(gè)月生存率和致殘率無明顯差異 。在使用高滲鹽水治療的同時(shí)，它所引起

9、的并發(fā)癥也逐漸受到人們的重視，包括導(dǎo)致腎衰竭，滲透性脫髓鞘綜合征，ICP反彈，容量超負(fù)荷以及電解質(zhì)紊亂等,甘露醇是目前臨床上最常用的滲透性脫水藥，它的主要作用在于通過滲透梯度原理將顱內(nèi)過多的水分脫出，其次它還能通過增加血容量后使心輸出量增加，改善CPP和腦供氧，腦供氧的增加解除顱腦動(dòng)脈痙攣，繼而降低ICP； 適當(dāng)?shù)拿撍欣跍p輕腦水腫，但是過度使用甘露醇可能導(dǎo)致腎功能衰竭，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀惡化，在血腦屏障不完整的情況下加重局部水腫，反而導(dǎo)致ICP升高,目前大部分的文獻(xiàn)都證明甘露醇能降低ICP，但使用的時(shí)機(jī)以及需要的劑量仍然不清楚。 一些研究認(rèn)為只有當(dāng)ICP大于20mmHg時(shí)，甘露醇才有降低ICP的

10、效果，Cruz等的RCT研究認(rèn)為與小劑量甘露醇(07gkg)相比，應(yīng)用高劑量的(14gkg)甘露醇能明顯改善預(yù)后和死亡 。但是2007年美國神經(jīng)外科指南只推薦(0251)gkg用于降低顱內(nèi)壓,與高滲鹽水相比，甘露醇是否存在優(yōu)勢(shì)，目前的研究看起來并不支持。 Francony等認(rèn)為對(duì)于穩(wěn)定的患者甘露醇與高滲鹽水在降顱壓方面沒有區(qū)別1310對(duì)于顱內(nèi)壓升高(20mmHg)患者，已有多項(xiàng)隨即對(duì)照研究顯示同等量的高滲鹽水在降低ICP效果方面優(yōu)于甘露醇 ， 不過最近Sakellaridis N等對(duì)于20062008年間29名嚴(yán)重腦損傷患者交替使用20甘露醇2mgkg，及15高滲鹽水042mlkg脫水，分別記

11、錄使用后ICP下降的幅度和持續(xù)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)兩者并無區(qū)別,23 鎮(zhèn)靜藥物,目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，對(duì)于重癥腦創(chuàng)傷的患者，對(duì)患者實(shí)行鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是必要的，鎮(zhèn)靜在降顱壓的措施中占重要地位，它能減少疼痛應(yīng)激對(duì)ICP、CPP、腦血流及腦細(xì)胞氧代謝的不良影響,丙泊酚是一種新型的靜脈麻醉藥，也廣泛的應(yīng)用于ICU患者的鎮(zhèn)靜治療，目前它的腦保護(hù)作用已得到越來越多的關(guān)注，可能的機(jī)制包括： 清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)(LP)； 抑制細(xì)胞內(nèi)的鈣超載； 減輕興奮性氨基酸的堆積，增強(qiáng)Y一氨基丁酸(GABA)的作用保護(hù)腦神經(jīng)； 調(diào)控延遲性神經(jīng)元細(xì)胞凋亡； 同時(shí)不影響腦血管的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能。 在活體的缺血性腦卒中模型中，丙泊酚被證

12、實(shí)能減輕腦神經(jīng)的損傷和減少梗死面積,而對(duì)于腦創(chuàng)傷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)壳安欢?，最近一些將丙泊酚?lián)合冬眠和胞二磷膽堿治療腦創(chuàng)傷小鼠模型的實(shí)驗(yàn)得到了陽性的結(jié)果 。在臨床上，以往的麻醉劑往往呈現(xiàn)出隨劑量增大而增加腦血流增加ICP的風(fēng)險(xiǎn)，但研究表明丙泊酚能持續(xù)降低腦血流和ICP。Klimathianaki M等做的小樣本研究認(rèn)為丙泊酚能穩(wěn)定腦損傷患者的呼吸,一項(xiàng)在臺(tái)灣完成的回顧性的多中心研究發(fā)現(xiàn)，使用丙泊酚組患者能提高重癥顱腦損傷患者的生存率 。國內(nèi)王寧等的研究顯示，對(duì)于腦出血術(shù)后患者丙泊酚組患者顱內(nèi)壓和靜脈血氧含量差，較用藥前明顯降低；術(shù)后第7天丙泊酚組患者的臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分明顯低于對(duì)照組 。 總而言

13、之，丙泊酚在腦保護(hù)方面的前景被人們關(guān)注，但目前仍缺乏強(qiáng)有力的臨床研究證據(jù)支持它在改善患者死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后方面的優(yōu)勢(shì),24 其它藥物,目前多項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)大劑量使用激素導(dǎo)致死亡率增高，已建議停止大劑量激素使用。 鈣拮抗劑(尼莫地平)、谷氨酸受體拮抗劑、自由基清除劑、緩激肽拮抗劑和線粒體功能保護(hù)劑治療急性顱腦損傷病人無效，不推薦使用； 神經(jīng)生長因子，腦活素等多肽類營養(yǎng)藥物都未行嚴(yán)格隨機(jī)雙盲多中心前睜勝對(duì)照研究，療效尚無法判斷,ATP、CoA、維生素B 和維生素c治療急性顱腦創(chuàng)傷病人也缺乏I級(jí)臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但經(jīng)過長期臨床應(yīng)用實(shí)踐證明它們無毒副作用、價(jià)格便宜、藥理作用明確，推薦使用。 超大劑量的白蛋白也不建議使用，但是國際前瞻性隨機(jī)雙盲多中心臨床對(duì)照研究的藥物劑量明顯超過我國臨床實(shí)際使用劑量，所以小劑量的使用是否安全目前并無明確證據(jù),依達(dá)拉奉和胞二磷膽堿在最新的急性腦卒中指南中被認(rèn)為與安慰劑對(duì)比有可能改善神經(jīng)功能并且安全； 同樣人們也普遍認(rèn)為這兩種藥物對(duì)腦創(chuàng)傷患者同樣有神經(jīng)保護(hù)作用，但是缺乏大規(guī)模高質(zhì)量的研究證據(jù),3 總結(jié),腦創(chuàng)傷的病理生理包括創(chuàng)傷出血的原發(fā)性打擊，以及腦水腫，兒茶酚胺和炎癥因子釋放等引起的繼發(fā)損害，腦保護(hù)措施除了有創(chuàng)的腦室外引流和減壓手術(shù)外，還包括其它藥物和非藥物的手段。 目前在非藥物治療方面，亞低溫目前成為研究的熱點(diǎn)之一，在一些經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)院