芳酸類藥物的分析

1、第六章芳酸及其酯類藥物的分析,基本要求,一、掌握水楊酸類、苯甲酸類藥物的鑒 別和含量測定的基本原理與方法 二、熟悉其他芳酸類藥物鑒別和含量 測定的基本原理與方法。 三、了解本類藥物的體內(nèi)分析方法,大多數(shù)藥物中羧基直接與苯環(huán)相連，如水楊酸類和苯甲酸類藥物； 而羧基為磺酸基或通過烴氧基等與苯環(huán)相連者，常歸為其他芳酸及其酯類藥物。 本章重點討論三類藥物的分析,芳酸及其酯類藥物分子結(jié)構(gòu)的共性是， 既具有苯環(huán)，又有羧基，游離羧酸呈 酸性，可成鹽或酯,常見的芳酸及其酯類藥物,水楊酸類,苯甲酸類,其他芳酸類藥物,水楊酸類,水楊酸類,水楊酸類,水楊酸類,水楊酸類,水楊酸類,水楊酸類,貝諾酯benorilate

2、,水楊酸類,水楊酸類,苯甲酸類,Benzylacid,苯甲酸類,苯甲酸類,丙磺舒（pKa3.4,苯甲酸類,苯甲酸類,probenecid,甲芬那酸 （mefenamic acid,苯甲酸類,苯甲酸類,其他芳酸類藥物,氯貝丁酯 （clofibrate,苯氧乙酸類,布洛芬 （ibuprofen,其他芳酸類藥物,游離羧基,阿司匹林 （asprin,酯鍵,苯環(huán),第一節(jié) 結(jié)構(gòu)與性質(zhì),阿司匹林,水解后才發(fā)生三氯化鐵反應,水解后生成水楊酸雜質(zhì),pKa = 3.49,H,直接中和法 兩步滴定法,對氨基水楊酸鈉,酚羥基,芳伯氨基,苯環(huán),對氨基水楊酸鈉,第二節(jié) 鑒別試驗,一、與鐵鹽反應 1.水楊酸類 具酚羥基或水

3、解后能產(chǎn)生酚羥基的藥物,紫堇色,水楊酸 對氨基水楊酸鈉 雙水楊酯,水楊酸 ChP（2010） 鑒別 （ 1）取本品的水溶液，加三氯 化鐵試液1滴，即顯紫堇色,FeCl3反應,直接反應,間接反應,阿司匹林 貝諾酯,FeCl3反應,阿司匹林 ChP（2010,鑒別（1）取本品約0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫堇色,FeCl3反應,貝諾酯 ChP（2010,鑒別】 (1) 取本品約0.2g，加氫氧化鈉試液5ml ；煮沸，放冷，濾過，濾液加 鹽酸適量至顯微酸性，加三氯化鐵試液 2滴，即顯紫堇色,FeCl3反應,2.苯甲酸類,FeCl3反應,3.酯的異羥肟酸鐵反應,二、重氮

4、化偶合反應,芳香第一胺類鑒別反應 具芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物,直接：對氨基水楊酸鈉,二、重氮化偶合反應,間接：貝諾酯,三、水解反應,1.分解產(chǎn)物的反應,四、特殊反應,2. 氧化反應 含硫的藥物,四、特殊反應,五、紫外吸收光譜法,一）利用紫外特征吸收法 1、貝諾酯 貝諾酯無水乙醇溶液的紫外吸收光譜的最大吸收波長為240nm； 2、布洛芬 取布洛芬加0.4%氫氧化鈉溶液制成每1ml中含0.25mg的溶液，照分光光度法測定，在265nm與273nm波長處有最大吸收，在245nm與271nm的波長處有最小吸收，有259nm的波長處有一肩峰,二）利用不同波長吸收度比值,甲芬那酸 取甲芬那酸7mg 加

5、鹽酸-甲醇溶液（11000）溶解并稀釋至500ml，在最大吸收波長處278nm-280nm和348nm-352nm分別測定吸收度A1和A2，規(guī)定A1/A2的值應在1.15-1.30之間,六、紅外吸收光譜法,第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查,一、阿司匹林特殊雜質(zhì)檢查,限制無羧基的雜質(zhì),一）溶液的澄清度,檢查原理 阿司匹林可溶于碳酸鈉 無羧基雜質(zhì)不溶于碳酸鈉,苯酚,乙酰水楊酸苯酯,水楊酸苯酯,醋酸苯酯,原料殘存（原料乙?；煌耆?1、來源,二）游離水楊酸,水解產(chǎn)生,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水 (20:5:5:70)為流動相，檢測波長為303nm。理論板數(shù)按水楊酸峰不低于500

6、0。阿司匹林峰與水楊酸峰的分離度應符合要求。精密量取供試品溶液與對照溶液各10l，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品溶液的色譜圖中如有與水楊酸保留時間一致的峰，按外標法以峰面積計算，不得過0.1,游離水楊酸檢查-HPLC法,2）限量規(guī)定,原料 0.1% 阿司匹林片 0.3% 阿司匹林腸溶片 1.5,三）易炭化物,檢查藥物中遇硫酸易炭化 而呈色的微量有機雜質(zhì),檢查方法 比色法,二、對氨基水楊酸鈉中間氨基酚的檢查,溶血、有色醌類,間氨基酚,1.雜質(zhì)來源,原料殘存 脫羧產(chǎn)生,2. 檢查方法,取本品，精密稱定，加流動相溶解制成每1ml中約含0.7mg的溶液，作為供試品溶液。精密量取1ml置100m

7、l量瓶至刻度，作為對照溶液。 另取間氨酚對照品，加流動相溶解制成每1ml中約含0.2ug的溶液，作為對照品溶液。 檢測波長為280nm，照含量測定項下色譜條件。取對照溶液20ul，注入液相色譜，調(diào)節(jié)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的25%，再精密量取上三種溶液20ul，分別注入液相色譜儀，供試品溶液的色譜圖中如有與間氨酚保留時間一致的峰，按外標法以峰面積計算，不得過0.25,對氯酚 是氯貝丁酯合成的起始原料， 同時氯貝丁酯分解也可產(chǎn)生 檢查方法 具揮發(fā)性 GC法 （2010版藥典） 也可HPLC法,三、氯貝丁酯特殊雜質(zhì)的檢查,第四節(jié) 含量測定,1.直接滴定法 pKa36,阿司匹林原料 苯

8、甲酸 丙磺舒 布洛芬,一、 酸堿滴定法,反應摩爾比 1：1,原理,產(chǎn)物為強堿弱酸鹽 宜選酚酞為指示劑,NaOH,2. 兩步滴定法,1）氯貝丁酯,合成過程中易引入酸性雜質(zhì)，結(jié)果偏高，為了消其干擾，采用兩步滴定法測定,方法,取氯貝丁酯2g，精密稱定，置錐形瓶中，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）10ml與酚酞指示液數(shù)滴，滴加氫氧化鈉滴定液 (0.1mol/L)顯粉紅,再精密加氧化鈉滴定液(0.5mol/L)20 ml，加熱回流1小時至油珠完全消失，放冷，用新沸過冷水洗滌冷凝管，洗液并入錐形瓶中，加酚酞指示液數(shù)滴，用鹽酸滴定液(0.5mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml氫氧化鈉滴定

9、液(0.5mol/L)相當于121. 4mg C12H15ClO3,第一步 中和,酸性雜質(zhì),NaOH,雜質(zhì)鈉鹽,不用于含量計算,第二步 水解后剩余滴定,反應摩爾比為11,NaOH,定量過量,消除了酸性雜質(zhì)的干擾 消除了酯鍵水解的干擾,含量計算,優(yōu)點,二、 亞硝酸鈉滴定法,具芳伯氨基或潛在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基還原）的藥物,三、雙相滴定法,芳酸堿金屬鹽 如苯甲酸鈉,溶劑：水乙醚,四、紫外分光光度法,丙磺舒片,利用丙磺舒含鹽酸的乙醇溶液，在249nm波長出有最大吸收來定量,一）直接紫外分光光度法,取本品10片，研細，精密稱取適量置200m1量瓶中，加乙醇150ml與鹽酸溶液（9100）4m1

10、，置70水浴上加熱30min，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液（9100）2m1，用乙醇稀釋至刻度，搖勻。于1cm吸收池中，以溶劑為空白，在249nm的波長處測定吸收度，按C13H19NO4S的吸收系數(shù)（ ）為338計算,丙磺舒片,吸收系數(shù)法含量計算,二）離子交換后紫外分光光度法,氯貝丁酯 當用紫外分光光度法測定時，由于其所含雜質(zhì)對氯酚在226nm具紫外吸收，采用強堿條件下，陰離子交換樹脂吸附酸性雜質(zhì)后，用對照法定量測定氯貝丁酯含量,五、高效液相色譜法,阿司匹林片、腸溶衣、腸溶膠囊、泡騰片、栓劑的含量測定 色譜條件 填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠， 流動相為乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水 （20:5:5:70） 檢測波長為276nm,系統(tǒng)適用性試驗 在上述色譜條件下，理論塔板數(shù)阿司匹林峰計算不低于3000，阿司匹林峰、水楊酸峰和 內(nèi)標物質(zhì)峰的分離度應大于1.5,對照品溶液的制備 取阿司匹林對照品適量，精密稱定，加1%冰醋酸甲醇溶液制成每毫升含0.1mg的溶液,取本品5粒，精密稱定，置小燒杯中，在40-50水浴上微溫熔融，在不斷攪拌下冷卻至室溫，精密稱取適量（約相當于阿司匹林0.1g）置50ml 量瓶中，加入加1%冰醋酸甲醇溶液適量，在40-50水浴中充