糖尿病的胰島素治療楊

1、糖尿病的胰島素治療,主要內(nèi)容,胰島素概論 胰島素分泌與血糖的關(guān)系 胰島素治療的適應(yīng)證 胰島素治療的方法 胰島素替代治療注意點(diǎn),胰島素概論,胰島細(xì)胞的種類(lèi),胰島素的結(jié)構(gòu),S,S,A鏈,B鏈,胰島素結(jié)構(gòu),胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽激素 分子量為5734道爾頓 A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸 酸性，等電點(diǎn)為5.3 不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同,胰島素的生物合成,胰島素的分泌,通過(guò)細(xì)胞胞泌作用，釋放入血液 基礎(chǔ)分泌量：24U，進(jìn)餐刺激：24U Ca+增加微管微絲活動(dòng)，加速細(xì)胞顆粒的移動(dòng) 細(xì)胞的胰島素分泌主要是由葡萄糖介導(dǎo),生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,胰島素的分泌時(shí)相,第

2、一時(shí)相：快速分泌相 細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降 第二時(shí)相：延遲分泌相 快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右,時(shí)間 (分鐘,血漿胰島素U/L,影響胰島素釋放的因素 I,營(yíng)養(yǎng)物 葡萄糖：有效刺激閾濃度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳 反應(yīng)濃度范圍：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL); 氨基酸：能增強(qiáng)葡萄糖對(duì)胰島素分泌的刺激作用。 神經(jīng)系統(tǒng) 植物神經(jīng)系統(tǒng)：交感神經(jīng)興奮，升糖激素釋放增大， 血糖升高；副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))興奮時(shí)，如餐后血糖 升高刺激迷走神經(jīng)可引起胰島素分泌增大，血糖下降；

3、 中樞神經(jīng) 神經(jīng)肽,內(nèi)分泌激素 胰島激素：胰升血糖素、生長(zhǎng)抑素； 胃腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽； 其它升糖激素：生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等 藥物：如離子通道活性劑 鉀離子通道激動(dòng)劑：如多種降壓藥、長(zhǎng)壓定、利尿劑 鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥； 鈣離子通道激動(dòng)劑 鈣離子通道阻滯劑：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等,影響胰島素釋放的因素 II,其它： 饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少 運(yùn)動(dòng)：使外周組織對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，胰島素分泌減少； 年齡：衰老使胰島B細(xì)胞葡萄糖的反應(yīng)性下降，胰島素快速反應(yīng)遲鈍,影響胰島素釋放的因素 III,胰島素的代謝與分解,結(jié)合 胰島素不與血漿蛋白結(jié)合

4、，但同胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時(shí)間延長(zhǎng) 半衰期 4-5分鐘 清除 主要在肝臟和腎臟清除 流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解 肝臟、腎臟和周?chē)M織對(duì)胰島素的代謝清除率比約為6:3:2,胰島素的生物活性,胰島素是一種促進(jìn)合成代謝的激素 促進(jìn)： 葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+進(jìn)入細(xì)胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成 抑制 糖原分解 糖異生 脂肪或蛋白質(zhì)分解 酮體產(chǎn)生,藥用胰島素種類(lèi),動(dòng)物胰島素 豬胰島素 牛胰島素 人胰島素 半生物合成人胰島素 基因重組人胰島素 胰島素類(lèi)似物,胰島素按作用時(shí)間分類(lèi),超短效 速效胰島素類(lèi)似物：門(mén)冬氨酸胰島素

5、(諾和銳,Aspart), 賴(lài)脯氨酸胰島素(優(yōu)泌樂(lè)Lispro) 起效:5-15,達(dá)峰40-50 短效胰島素 可溶性胰島素: RI 30, 2h, 8h 中效胰島素 鋅或魚(yú)精蛋白懸濁液， NPH, 2h, 6-10h(8h),24h 長(zhǎng)效胰島素 4h, 8-24h,28h 鋅懸濁液: PZI 長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物 : Detemir，Glargin(甘精胰島素,來(lái)得時(shí)) 目前常用人胰島素:諾和靈(novolin) R，N，30R, 50R (丹麥Novo Nordisk), 優(yōu)泌林(humulin) R(常規(guī)), N(中效), 30/70(混合) (美國(guó)Lilly). 胰島素類(lèi)似物:諾和銳, 優(yōu)泌

6、樂(lè), 來(lái)得時(shí),胰島素分泌與血糖的關(guān)系,胰島素分泌與血糖的關(guān)系,早餐,午餐,晚餐,胰島素分泌和代謝,基礎(chǔ)分泌：24 單位/天 餐后分泌：2426 單位/天 低血糖時(shí) (血糖30mg/dl,1.67mmol/L ):停止分泌 內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%-60%在肝臟代謝; 門(mén)脈血胰島素是外周動(dòng)脈的2-3倍,靜脈的3-4倍 半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘, 靜脈注射外源胰島素20分鐘 C肽 :5%在肝臟代謝; C肽半壽期:11.1 分鐘; C肽外周血濃度是胰島素的5倍,胰島素治療的適應(yīng)證,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷： 2型糖尿病發(fā)病機(jī)理,細(xì)胞功能衰竭,細(xì)胞功能(,UKPDS: 2型糖尿病單一藥物療效,單

7、用格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半數(shù) 6年 35-38% 9年 16-21% 結(jié)論： 單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對(duì) 強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要,胰島素使用適應(yīng)證（1,1型糖尿病 2型糖尿病 口服藥無(wú)效者 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等) 嚴(yán)重疾病 (如結(jié)核病) 肝腎功能衰竭 妊娠糖尿病 各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素 增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等,胰島素治療的適應(yīng)證（2,對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者 口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療 對(duì)難以分型的消

8、瘦患者（BMI18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療,胰島素治療的方法,胰島素補(bǔ)充治療,補(bǔ)充治療的適應(yīng)證 補(bǔ)充治療的方法,在2型糖尿病治療中使用睡前中效胰島素的理論依據(jù),能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖 中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時(shí)，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象） 最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來(lái)時(shí)（7am），易于自我監(jiān)測(cè)血糖，避免出現(xiàn)低血糖 依從性好，操作簡(jiǎn)單、快捷,胰島素補(bǔ)充治療的建議,繼續(xù)使用口服降糖藥物 晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素 初始劑量為0.2 IU/kg 監(jiān)測(cè)血糖 3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 IU 空腹血糖控

9、制在4-6 mmol/L(個(gè)體化,睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病住院期間24小時(shí)血糖情況,血糖的曲線(xiàn)下面積降低50%(P0.001,胰島素補(bǔ)充治療,口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素 一般睡前NPH FPG控制滿(mǎn)意后,白天餐后血糖可以明顯改善 為改善晚餐后血糖，考慮早餐前 NPH 聯(lián)合口服降糖藥 每日2次胰島素注射, 可考慮停用胰島素促分泌劑,胰島素劑量的調(diào)整,根據(jù)空腹血糖調(diào)整，測(cè)定每天早餐前血糖每2-3天調(diào)整一次，直到空腹血糖達(dá)到目標(biāo)值水平，如空腹糖7.8mmol/l，加量23單位，如果空腹血糖連續(xù)兩天5.5mmol/l，減量24單位,口服藥物的調(diào)整,繼續(xù)應(yīng)用原來(lái)的口服降血糖藥物,如果白天血糖仍

10、偏高，將口服藥物加至最大允許劑量,如果白天血糖過(guò)低，將口服藥物減量,可以先用一類(lèi)或聯(lián)合口服藥物治療（磺脲類(lèi)，雙胍類(lèi)加糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑）如果聯(lián)合療法效果較差，需每天加用一次胰島素治療,糖尿病的胰島素替代治療,胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時(shí)改成替代治療 先停用口服藥改為INS 替代治療 INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a糖苷酶抑制劑,胰島素替代治療的注意點(diǎn)（1,替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證 多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對(duì)餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合 基礎(chǔ)胰島素設(shè)定： NPH:起效時(shí)間3小時(shí)，達(dá)峰時(shí)間68小時(shí)，持

11、續(xù)時(shí)間1416小時(shí)。 NPH睡前劑量設(shè)定要個(gè)體化，逐漸調(diào)至滿(mǎn)意劑量。 基礎(chǔ)量設(shè)置過(guò)?。翰颓把窍陆挡粷M(mǎn)意 基礎(chǔ)量設(shè)置過(guò)大：可能造成夜間低血糖,胰島素替代治療的注意點(diǎn)（2,替代治療要求： 基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過(guò)大 替代治療的胰島素日劑量：應(yīng)在生理劑量范圍。 過(guò)低，不利于血糖控制 過(guò)高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加,替代治療方案（1,兩次注射/日 兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效中長(zhǎng)效胰島素 優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單 注意點(diǎn)：1）早餐后2h血糖滿(mǎn)意時(shí)11Am左右可能發(fā)生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a糖苷酶抑制劑或二甲雙胍， 3）晚餐前NPH用量過(guò)大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖

12、4）晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿(mǎn)意,替代治療方案（2,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH 接近生理狀態(tài) 注意點(diǎn)： 量大時(shí) 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小時(shí) FBG控制不好,替代治療方案（3,四次注射 R R R NPH 睡前 目前臨床上常使用的方案 符合大部分替代治療,替代治療方案（4,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前 兩次NPH占3050日劑量，三次R占其余部分 是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式,替代治療方案（5,胰島素泵治療 采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式 符合生理需要 適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的

13、患者 多用于1型糖尿病患者 費(fèi)用昂貴,胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)證,1型糖尿病 妊娠期糖尿病 妊娠合并糖尿病 初發(fā)2型糖尿病,血糖較高時(shí),短期強(qiáng)化 在理解力和自覺(jué)性高的2型糖尿病病人,當(dāng)用相對(duì)簡(jiǎn)單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時(shí),可考慮強(qiáng)化治療 2型糖尿病,發(fā)生各種應(yīng)激,感染,手術(shù)等,血糖控制不佳時(shí),胰島素強(qiáng)化治療的禁忌證,1.有嚴(yán)重低血糖危險(xiǎn)增加的病人 例如: 最近有嚴(yán)重低血糖史者、對(duì)低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 b阻滯劑治療者、 垂體功能低下者 2.幼年和高年齡患者 3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外) 4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況 5.酒精中毒和有藥物成癮者 6.精神病或

14、精神遲緩者,DCCT強(qiáng)化治療的結(jié)果,美國(guó)DCCT對(duì)1441例1型DM6.5年研究,INS 強(qiáng)化治療組: 視網(wǎng)脈病變危險(xiǎn)76%,進(jìn)展54%,增殖性視網(wǎng)脈病變等47%; 尿蛋白40mg/24h風(fēng)險(xiǎn)39%,尿蛋白300mg/24h風(fēng)險(xiǎn)54%; 臨床神經(jīng)病變發(fā)生率60,2型DM INS強(qiáng)化治療,日本熊本（Kumamoto）110例2型DM 6年研究,INS強(qiáng)化 治療: 強(qiáng)化組 對(duì)照組 p 視網(wǎng)脈病變發(fā)生 7.7% 32% 0.039 視網(wǎng)脈病變惡化 19.2% 44% 0.049 DM腎病發(fā)生 7.7% 28% 0.03 原DM腎病加重 11.5% 32% 0.044,英國(guó)UKPDS 結(jié)果,5102例

15、DM2治療研究, 強(qiáng)化治療可使: DM任何并發(fā)癥發(fā)生 25% 微血管病變 25% P = 0.0099 心肌梗塞 16% P = 0.052 白內(nèi)障摘除 24% P = 0.046 視網(wǎng)膜病變 21% P = 0.015 白蛋白尿 33% P = 0.0006,胰島素強(qiáng)化治療常見(jiàn)方案 類(lèi)型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 注射胰島素 方案1 RI RI RI NPH 方案2 RI RI RIUL 方案3 RIUL RI RIUL 方案4 RI RI RI UL 方案5 RINPH /RI RI NPH CSII RI RI RI 胰島素靜脈泵入,胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定,按病情輕重估計(jì):全胰

16、切除病人日需要40-50單位； 多數(shù)病人可從每日18-24單位開(kāi)始 國(guó)外主張 1型病人按0.5-0.8u/Kg體重,不超過(guò)1.0u/Kg體重. 2型初始劑量按0.3-0.8u/Kg體重,最大劑量可超過(guò)1.0u/Kg體重,胰島素強(qiáng)化治療，胰島素一日量分配,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小 RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20% 胰島素泵（CSII,胰島素泵（CSII,基礎(chǔ)胰島素（Basal） 基礎(chǔ)胰島素用來(lái)調(diào)整兩餐間和夜間的肝糖原輸出。 餐前大劑量（Bolus） 用來(lái)處理食物中的葡萄糖使其進(jìn)入肝臟、骨骼肌等的胰島素,初始每日劑量計(jì)算,每日胰島素總量 根據(jù)體重計(jì)算（尚未使

17、用胰島素） 一日總量體重0.44（0.3-1.0U） 根據(jù)用泵前的用量計(jì)算（血糖控制尚可） 一日總量用泵前胰島素用量(75%-80,起始基礎(chǔ)量,根據(jù)胰島素總量計(jì)算 起始基礎(chǔ)量一日總量50 注意： 1）一般個(gè)人用戶(hù)可從單一基礎(chǔ)率開(kāi)始，將基礎(chǔ)率總量平均分配到24小時(shí)內(nèi)，根據(jù)次日一天的血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果判斷是否要增加第二個(gè)基礎(chǔ)率。 2）臨床一般分三至五段：0：00-4：00am； 4：00am-9：00am；9：00am-12pm,基礎(chǔ)量設(shè)置,0AM-4AM 0AM-4AM 4AM-9AM 4AM-9AM 9AM-0AM 9AM-5PM 5PM-8PM 8PM-0AM 用于上午高血糖 用于上午 + 晚餐后

18、高血糖 95% 病人只需 3 Basal,餐前大劑量,總餐前大劑量一日總量50 分配方法：再根據(jù)每餐的進(jìn)餐量進(jìn)行分配， 早餐前大劑量一日總量20 中餐前大劑量一日總量15 晚餐前大劑量一日總量15,胰島素泵設(shè)置舉例,Basal ! 0AM-4AM 0.4 u/h 4AM-9AM 1.0 u/h 9AM-0AM 0.8 u/h Bolus = Basal! 6u 6u 6u 全日36u = Basal 18u + Bolus 18u,小劑量胰島素靜脈泵入,初測(cè)血糖值（mmol/L） 胰島素用法 6.112.2 2u iv Bolus , 2u/hr泵入維持 12.215.9 4u iv Bolu

19、s , 4u/hr泵入維持 15.933.3 6u iv Bolus， 6u/hr泵入維持 33.3 10u iv Bolus， 10u/hr泵入維持,血糖監(jiān)測(cè)頻率,1.如果血糖 150mg/dl(8.3mmol/l)或 70mg/dl(3.8mmol/l)：每30分鐘檢測(cè)一次血糖 2.如果血糖在70-150mg/dl(3.8-8.3mmol/l)：可以每小時(shí)檢測(cè)一次血糖 3.如果滴注血管收縮藥物時(shí)：每30分鐘檢測(cè)一次血糖 4.如果血糖保持在70-110mg/dl(3.8-6.1mmol/l)之間，并且胰島素輸注速度已4小時(shí)無(wú)需改變，則每2小時(shí) 檢測(cè)一次血糖,注意事項(xiàng),血糖值目標(biāo)值： 6.2-

20、8.3 mmolL 8.3 mmolL（150mg/dl）,開(kāi)始靜脈注射RI 根據(jù)最近兩次血糖值對(duì)胰島素的輸注速度進(jìn)行調(diào)整 控制糖的滴速與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的滴速 a輸液泵和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)泵 b三升袋的應(yīng)用,降低糖的濃度 c停用糖或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí),要及時(shí)停用靜脈應(yīng)用胰島素. d穩(wěn)定的病人可以過(guò)渡到中效胰島素加餐前胰島素的方法,ICU重癥患者胰島素強(qiáng)化治療方案,血糖控制目標(biāo)：68mmol/L,控制原則1,1、對(duì)危重患者盡早測(cè)定血糖； 2、當(dāng)血糖超過(guò)8mmol/L時(shí)，開(kāi)始靜脈持續(xù)泵入胰島素,起始量2/； 3、當(dāng)初次血糖超過(guò)12.2mmol/L,靜脈持續(xù)泵入胰島素，起始量3/； 4、開(kāi)始時(shí)每2監(jiān)測(cè)血糖一次 ,要求在12

21、24內(nèi)使血糖達(dá)到控制目標(biāo)； 5、血糖測(cè)定連續(xù)3次達(dá)控制目標(biāo)，測(cè)定頻率可改為4h一次,控制原則2,6、餐前半小時(shí)血糖超過(guò)8mmol/L時(shí)，進(jìn)餐時(shí)胰島素泵入劑量在原來(lái)基礎(chǔ)上增加1-2U/h； 7、餐前半小時(shí)血糖超過(guò)12.2mmol/L時(shí)，進(jìn)餐時(shí)胰島素泵入劑量在原來(lái)基礎(chǔ)上增加2-3U/h； 8、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)，每一小時(shí)檢測(cè)一次血糖，根據(jù)實(shí)際測(cè)量值進(jìn)行調(diào)整； 9、血糖高于控制目標(biāo)，但相鄰2次測(cè)定值下降大于2mmol/L時(shí)，胰島素泵入劑量不變； 10、所有患者葡萄糖的攝入量200300g/d,盡量實(shí)行胃腸營(yíng)養(yǎng),具體方法,血糖水平 （mmol/L） 胰島素劑量（/） 12.2 增加12 812.2 增加

22、0.51 6 8 劑量不變 4 6 減少0.51 2.8 4 停止胰島素泵入 2.8 停止胰島素泵，并補(bǔ)充 20%葡萄糖20mL,酮癥酸中毒小劑量胰島素靜脈泵用法,小劑量胰島素治療（0、1U/Kg/H） 持續(xù)靜脈泵入 血糖下降速度3.9-5.6mmol/L/H 13 . 9 mmol/L改用5%Glu+RI(3-4:1) 注意監(jiān)測(cè)血糖、K+、Na+、尿糖、尿酮,有證據(jù)顯示：39周的強(qiáng)化血糖控制可明顯恢復(fù)細(xì)胞功能;胰島素泵強(qiáng)化治療14天后，相胰島素分泌恢復(fù)，胰島素敏感性得以很大程度地改善。因此，早期強(qiáng)化胰島素治療有助于恢復(fù)相胰島素分泌，并帶來(lái)較長(zhǎng)時(shí)間的緩解期,空腹及餐后血糖達(dá)滿(mǎn)意控制水平 全日胰島素總量已減少到30u以下 空腹血漿C肽0.4nmol/L 餐后C肽0.8-1.0nmol/L 因感染、手術(shù)、外傷、妊娠等原因用胰島素治療 應(yīng)激已消除,2型糖尿病患者短期胰島素強(qiáng)化治療后， 考慮重新恢復(fù)口服藥治療指證,空腹高血糖的原因需“三思,胰島素量不夠 Somogyi現(xiàn)象： 即在黎明前曾有低血糖，但癥狀輕微和短暫而未被發(fā)現(xiàn)，繼而發(fā)生低血糖后的反應(yīng)性高血糖。 黎明現(xiàn)象是糖尿病人常出現(xiàn)的一種現(xiàn)象,表現(xiàn)為糖尿病人在黎明時(shí),即早晨58點(diǎn)空腹血糖升高