淋巴細(xì)胞亞群及其臨床意義參考PPT

1、T淋巴細(xì)胞亞群及其臨床意義,江普前 臨床醫(yī)學(xué)部,1,T細(xì)胞亞群的分類,2,分類方法（一,T,T,TCR 二聚體的構(gòu)成不同,3,T細(xì)胞依據(jù)其體內(nèi)分布可分為兩個(gè)亞群： 分布于淋巴組織的亞群，其TCR 具有高度多態(tài)性；分布于黏膜上皮內(nèi)的亞群，其TCR 多樣性非常有限,T細(xì)胞,分布特點(diǎn),JM Wands gd T cell contacts with cells of the innate system,4,組成性表達(dá)TCR -CD3 復(fù)合物和CD2 分子； 位于黏膜上皮的-T 細(xì)胞占局部T 細(xì)胞總數(shù)的50%，表型多為CD8 單陽(yáng)性； 外周血中-T 細(xì)胞僅占成熟T 細(xì)胞的2%7%，表型為CD4 和CD

2、8 雙陰性,T細(xì)胞,表型特點(diǎn),5,-TCR 識(shí)別的抗原種類： 1、分枝桿菌等胞內(nèi)菌的熱休克蛋白(heat shock protein, HSP) 2、CD1 提呈的非多肽抗原(如分枝桿菌的脂類抗原) 3、某些磷酸化抗原(如細(xì)菌裂解產(chǎn)物)、皰疹病毒和牛痘病毒等糖蛋白、MHC Ib 抗原、變性的核苷酸和磷脂類分子等,T細(xì)胞,識(shí)別抗原,6,1、參與早期抗感染免疫； 2、對(duì)腫瘤細(xì)胞具有一定殺傷作用，也可能參與清除壞死細(xì)胞； 3、活化的 -T細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子(如IL-2、-4、-5、-6、-10、-17，IFN-g，GM-CSF 和TNF-a等) ，從而參與免疫調(diào)節(jié),T細(xì)胞,功能,7,1、根據(jù)CD

3、4 和CD8 分子表達(dá)，可將成熟T 細(xì)胞分為CD4+CD8- 或CD4-CD8+ 細(xì)胞； 2、根據(jù)CD4+細(xì)胞所表達(dá)CD45分子異構(gòu)體，可分為CD45RA+和CD45RO+T細(xì)胞，兩者分別是初始T 細(xì)胞(naive T cell, Tn)和記憶性T 細(xì)胞(memory T cell, Tm)的重要表型,分類方法（二,T細(xì)胞表面CD分子表達(dá)不同,8,9,初始T細(xì)胞(Tn)、效應(yīng)性T細(xì)胞(Te)、輔助性T 細(xì)胞(Th)、記憶性T 細(xì)胞(Tm)、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞(Tc )等,分類方法（三,T細(xì)胞功能特點(diǎn)分類不同,10,CD4+T,11,細(xì)胞表面相對(duì)選擇性表達(dá)趨化因子受體C

4、XCR3 和CCR5,CD4+T,Th1,IL-12R,IFN-、IL-27,IL-12,STAT4,T-bet,IFN,P-CD4,12,Th1 細(xì)胞分化過(guò)程中其IL-18Ra表達(dá)上調(diào)，IL-18 并不直接參與Th1細(xì)胞分化，但可協(xié)同IL-12 誘導(dǎo)IFN-g 產(chǎn)生,STAT4,T-bet,Ifng基因,IFN,IFN-受體,1,HLX、RUNX3表達(dá),抑制IL-4基因表達(dá),抑制TH2細(xì)胞分化,2,3,拮抗GATA3對(duì)TH1的抑制,CD4+T,Th1,13,產(chǎn)生IL-2，對(duì)記憶性CD4+T 細(xì)胞形成發(fā)揮重要作用,CD4+T,Th1,分枝桿菌,巨噬細(xì)胞,14,STAT6,GATA3,IL-4,

5、P-CD4,IL-4R,CD4+T,Th2,所產(chǎn)生的特征性細(xì)胞因子主要是IL-4、IL-13，細(xì)胞表面相對(duì)選擇性表達(dá)趨化因子受體CCR3、CCR4、CCR8和CRTh2,15,STAT6,GATA3,誘導(dǎo)MAF表達(dá),IL-4513表達(dá),IL-4-R,1,抑制IFN-基因表達(dá),抑制TH1細(xì)胞分化,2,Th2 最重要的表面標(biāo)志為IL-33R，作用類似于Th1的IL-18R,CD4+T,Th2,16,Th2 細(xì)胞的生物學(xué)功能為： 1、在抵御胞外持續(xù)存在的蠕蟲、線蟲等感染中發(fā)揮重要作用； 2、是肺黏膜免疫系統(tǒng)的重要組分； 3、Th2功能異常參與哮喘等I型超敏反應(yīng)發(fā)生,CD4+T,Th2,17,18,1

6、9,傳統(tǒng)認(rèn)為自身免疫性腦脊髓炎(EAE)，以及對(duì)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)是由TH1細(xì)胞介導(dǎo)的，但是經(jīng)過(guò)清除或者拮抗IL-12IFN-并不能預(yù)防或者減輕疾病的進(jìn)程。而清除IL-23則能改善病情。 IL-23 IL-17+T比例,TH17,Th17的歷史,20,Th17細(xì)胞的命名主要基于其分泌的細(xì)胞因子的不同 Th17細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子除了IL-17 外，還包括IL-21、IL-22、IL-6、TNF-等細(xì)胞因子 Th17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子為ROR-t 等,TH17,Th17的特點(diǎn),21,TGF-1和IL-6的共同存在是Th17細(xì)胞分化啟動(dòng)的必要條件。 TGF-1是一種傳統(tǒng)的抗炎因子,但有

7、可能通過(guò)促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化從而促進(jìn)前炎癥反應(yīng)，從促進(jìn)自身免疫病的發(fā)生 在不存在IL-23的情況下，TGF-1仍然可以大量誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生, 而缺乏TGF-1的小鼠體內(nèi)Th17細(xì)胞明顯減少 當(dāng)環(huán)境中缺乏IL-6時(shí), 單獨(dú)存在的TGF-1并不能誘導(dǎo)初始型T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，據(jù)此認(rèn)為，TGF-1和IL-6的共同存在是Th17細(xì)胞分化啟動(dòng)的必要條件 IL-23是Th17細(xì)胞分化的促進(jìn)者 IL-23在Th17細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增與維持過(guò)程中以及之后參與免疫應(yīng)答的過(guò)程中是必需的 有研究發(fā)現(xiàn)缺乏IL-23的小鼠體內(nèi)幾乎沒(méi)有Th17細(xì)胞的存在,這提示了在缺乏IL-23時(shí)即使Th17細(xì)胞能正常產(chǎn)生, 但

8、沒(méi)有IL-23這種細(xì)胞因子的支持它們是不能正常擴(kuò)增或生存 在Th17細(xì)胞分化過(guò)程中具體的作用機(jī)制被認(rèn)為與STAT3有關(guān),TH17,Th17的分化,22,IFN-、IL-4是Th17細(xì)胞分化的抑制因子 IFN-和IL-4能夠分別誘導(dǎo)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的分化。在體外細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)存在抗IFN-單抗時(shí), 大多數(shù)的初始型CD4+T細(xì)胞都向著Th17細(xì)胞分化; 阻斷IL-4的作用后也能觀察到類似的結(jié)果 另有研究者發(fā)現(xiàn), IFN-和IL-4可以干擾TGF-1誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞分化的過(guò)程 IFN-可以抑制TGF-1 信號(hào)下游的Smad3的磷酸化作用, 從而阻斷了Smad3對(duì)TGF-1受體的影響 So

9、cs3是一種重要的Th17細(xì)胞分化的負(fù)向調(diào)節(jié)因子 Socs蛋白能在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下迅速產(chǎn)生,是一種經(jīng)典的反饋抑制劑,同時(shí)也是重要的細(xì)胞因子信號(hào)調(diào)節(jié)劑。Socs蛋白家族有8個(gè)成員, 每個(gè)成員都有一個(gè)中心SH2域, 其作用是使位于活化狀態(tài)的細(xì)胞因子受體或相關(guān)的Janus激酶(Januskinase, Jak)上的酪氨酸殘基磷酸化,從而干擾信號(hào)的傳遞 不管TGF-1 IL-6或者IL-23存在與否,Socs3都是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的重要調(diào)控因子,即使是在適宜產(chǎn)生Th17 細(xì)胞的環(huán)境下也能有效地抑制Th17細(xì)胞的生成,其機(jī)制可能是限制了STAT3的磷酸化過(guò)程,TH17,Th17的分化,23,TH17,T

10、h17的生物學(xué)作用,李斯特菌、沙門菌、弓形蟲、隱球菌、利什曼原蟲等病原體,IL-6TGF,P-CD4,Th-17,IL-17AE,IL-17R,CXCL8/CXCL2,G-CSF/GM-CSF,IL-22,抗微生物肽,24,TfH,25,26,Tfh與自身免疫性疾病及淋巴瘤,TfH,TfH與疾病,27,Th9,Nave T,Th2,Th9,TGF-、IL-4,IL-9 IL-10,Il-9能抑制嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡以及促進(jìn)IL-5介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞前體的成熟增加組織中的嗜酸性粒細(xì)胞 IL-9增加肥大細(xì)胞表面的FcRI的表達(dá)和產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，使肥大細(xì)胞對(duì)炎癥變應(yīng)原做出反應(yīng) 刺激上皮細(xì)胞而導(dǎo)致嗜酸性粒

11、細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，導(dǎo)致炎癥。 作用平滑肌細(xì)胞促進(jìn)嗜酸趨化因子的釋放招募嗜酸細(xì)胞，促進(jìn)IL-8招募中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥,28,Th9,寄生蟲感染 哮喘 IL-9,IL-9升高,Ig-E、IgG1升高,Ig-E升高及炎癥因子分泌,氣道高反應(yīng),29,IL-10是一種有效的抗炎因子，但是IL9-IL10-T轉(zhuǎn)入到RAG1缺乏的小鼠體內(nèi)，誘發(fā)腸炎的發(fā)生。 與CD45RBhiCD4+T一起轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，不僅不能阻止疾病的進(jìn)展，還誘導(dǎo)了外周神經(jīng)炎,Th9,30,目前已知Th22 細(xì)胞參與某些慢性炎癥性疾病( 如牛皮癬、哮喘癥) 發(fā)生、發(fā)展,Th22,Nave T,記憶性T,Th22,pDC、IL-6

12、TNF,IL-22,CCR4,CCR6,CCR10,31,CD4 +T 細(xì)胞功能亞群其具有一定可塑性(plasticity)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)依據(jù)為： (1)、CD4+Th 細(xì)胞各功能亞群有可能相互轉(zhuǎn)換：例如，已發(fā)現(xiàn)某些Tfh 細(xì)胞可分別分泌IL-4 或IFN-g，由此提示：Tfh 可能由遷移定居于淋巴濾泡Th1、Th2 細(xì)胞分化而來(lái)；Th1、Th2 細(xì)胞首先分化為中樞記憶性T 細(xì)胞，然后遷移至GC 而成為Tfh 細(xì)胞,Summary-CD4+T,32,33,2)T 細(xì)胞功能亞群所分泌的細(xì)胞因子并無(wú)特異性：例如：Th1、Th17 和Treg 細(xì)胞均可分泌IL-10(所謂的Th2 型細(xì)胞因子); Th2

13、、Th17 和Th9 均可分泌IL-9；Th17 和Th22 均可分泌IL-22,Summary-CD4+T,34,3)T 細(xì)胞功能亞群所表達(dá)的特征性轉(zhuǎn)錄因子并非恒定不變, 例如：Foxp3+Treg 細(xì)胞具有異質(zhì)性，F(xiàn)oxp3 可經(jīng)誘導(dǎo)而表達(dá)，而一旦Foxp3 表達(dá)耗盡，這些Treg 細(xì)胞又可獲得產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的能力；炎癥部位某些CD4+T 細(xì)胞既表達(dá)Foxp3，又表達(dá)T-bet，且具有抗炎效應(yīng)；Treg 細(xì)胞可同時(shí)表達(dá)Foxp3、RORgt 和RUNX3；Th2 細(xì)胞參與抗病毒(LCMV)感染時(shí)，可同時(shí)表達(dá)GATA3 和T-bet，并同時(shí)分泌IL-4 和IFN-g,Summary-CD4+T,35,主要亞群是CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞,效應(yīng)性CD8+T細(xì)胞,36,3.1CD4+Treg細(xì)胞,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,37,3.1CD4+Treg細(xì)胞,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,38,3.1CD4+Treg細(xì)胞,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,39,3.1CD4+Treg細(xì)胞,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,40,按其起源可分為天然型Treg (natural Treg, nTreg)和誘導(dǎo)性Treg 細(xì)胞(induced/inducible Treg, iTreg) 初始CD4+T 細(xì)胞也