分子生物網(wǎng)絡(luò)分析（崔穎）第三章

1、 第4章 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及其模型一.名詞解釋：1.基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò):GRN是研究者在長期科研實踐中，綜合分析某一生物學(xué)系統(tǒng)的各種文獻(xiàn)后，推斷出來并構(gòu)建的一種生物網(wǎng)絡(luò)。2.正向工程、逆向工程:在正向工程中，主要是利用已有的生物知識設(shè)計生物網(wǎng)絡(luò)（也就是合成生物學(xué)），或者是構(gòu)建量化模型來解釋生物系統(tǒng)工作的機(jī)制。 生物網(wǎng)絡(luò)的逆向工程研究主要是利用高通量的生物數(shù)據(jù)來構(gòu)建生物網(wǎng)絡(luò)。3.布爾網(wǎng)絡(luò)模型:是刻畫基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)一種最簡單的模型。在布爾網(wǎng)絡(luò)中，每個基因所處的狀態(tài)或者是“開”，或者是“關(guān)”。狀態(tài)“開”表示一個基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，形成基因產(chǎn)物；狀態(tài)“關(guān)”則代表一個基因未轉(zhuǎn)錄?；蛑g的相互作用關(guān)系由布爾表達(dá)式來表示，

2、即基因之間的作用關(guān)系由邏輯算子and、or和not刻畫。4.系統(tǒng)生物學(xué):是研究一個生物系統(tǒng)中所有組成成分（基因、mRNA和蛋白質(zhì)等）的構(gòu)成，以及在特定條件下這些組成成分間的相互關(guān)系的學(xué)科，而生物網(wǎng)絡(luò)由于生物系統(tǒng)很好描述，正逐漸成為系統(tǒng)生物學(xué)研究中的主要研究對象。5.點吸引子，動態(tài)吸引子:如果在布爾網(wǎng)絡(luò)的一個穩(wěn)定狀態(tài)下，所有基因的狀態(tài)不變，則稱該穩(wěn)態(tài)是“點吸引子”；如果網(wǎng)絡(luò)的一個穩(wěn)態(tài)是多個狀態(tài)的周期切換，則稱該穩(wěn)態(tài)為“動態(tài)吸引子”，此時網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。6.有向圖模型、有向超圖模型:利用有向圖可建立直觀的GRN模型。有向圖可以定義為二元組，其中V是節(jié)點的集合，E是邊的集合。有向圖的邊可以

3、表示多個基因之間的相互作用。為此GRN的有向邊可定義為三元組，其中s表示節(jié)點i是否被節(jié)點j激活(s為+)或抑制(s為-)。 還可以用有向超圖(Hyper graph)來描述基因表達(dá)的蛋白質(zhì)合作調(diào)控過程。在此種圖中的邊可定義為三元組,其中J為節(jié)點i的一組調(diào)控基因的列表，S 為該組基因調(diào)控 i 效果的列表。7.線性組合模型:線性組合模型是一種連續(xù)網(wǎng)絡(luò)模型，在這種模型中，一個基因的表達(dá)值是若干個其它基因表達(dá)值的加權(quán)和?；颈硎拘问綖椋浩渲?，Xi(t + t) 是基因 i 在 t + t 時刻的表達(dá)水平，Xj(t) 是基因 j 在 t 時刻的表達(dá)水平，而 wij 代表基因 j 的表達(dá)水平對基因 i 的

4、影響,+正值表示激活，-負(fù)值表示抑制，0表示無影響。8.加權(quán)矩陣模型:加權(quán)矩陣模型與線性組合模型相似，加權(quán)矩陣模型可以看作是線性組合模型的推廣，在該模型中，一個基因的表達(dá)水平是其它基因表達(dá)水平的函數(shù)。9.互信息關(guān)聯(lián)模型:用熵和互信息描述基因和基因的關(guān)聯(lián);一個基因表達(dá)模式A的熵是所含信息量的度量，其計算公式為:其中P(xi)為基因表達(dá)值出現(xiàn)在區(qū)間xi的頻率，n為表達(dá)水平的區(qū)間數(shù)目。熵越大，則基因表達(dá)水平越趨近于隨機(jī)分布。10.基序:研究發(fā)現(xiàn)各種關(guān)系種類的出現(xiàn)頻率是非隨機(jī)性的，某些特定的關(guān)系種類在網(wǎng)絡(luò)中反復(fù)出現(xiàn)，形成網(wǎng)絡(luò)的典型連接方式。不同類型的網(wǎng)絡(luò)具有不同的典型連接方式，研究者把這些特定的關(guān)系種

5、類稱為“網(wǎng)絡(luò)基序(network motif)”,認(rèn)為它們是一個網(wǎng)絡(luò)的基本構(gòu)造單元。11.模塊:大生物分子如蛋白質(zhì)之間常常發(fā)生非常緊密的相互作用，并形成具有明確空間形態(tài)的復(fù)合物，這種由許多分子相互結(jié)合形成的、有著穩(wěn)定結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)合體稱為模塊(module)。12.前饋環(huán):轉(zhuǎn)錄因子X作用于第2個轉(zhuǎn)錄因子Y，X和Y兩個因子共同調(diào)控操縱子Z的表達(dá)，由此可以看出前饋環(huán)具有8種可能的類型13.反饋環(huán):反饋環(huán)可以分成一致反饋環(huán)和非一致反饋環(huán)兩種。在一致反饋環(huán)中，兩種調(diào)控對靶目標(biāo)具有同樣的影響，或者都是激活或者都是抑制。在非一致反饋環(huán)中，兩種調(diào)控對靶目標(biāo)的影響相反，其中一個為激活，另一個為抑制。二.簡答題

6、：1.基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究內(nèi)容是什么? 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究： 1.每個網(wǎng)絡(luò)節(jié)點的功能 2.基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 3.復(fù)雜性層次上的動力學(xué)機(jī)制和行為 4.在細(xì)胞和組織層次從基因到信號路徑等各種問題2. 傳統(tǒng)遺傳學(xué)假說? 1.基因處于穩(wěn)定及無相互作用的分離狀態(tài)。 2.基因?qū)?yīng)于某一種蛋白質(zhì) 3.完成某一種特定遺傳功能3. 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的組成？ GRN組成： 1.一個細(xì)胞中相互聯(lián)系的若干DNA片段組成 2.間接地與RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)產(chǎn)生相互作用 3.還有與其物質(zhì)相互作用 4.調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄或mRNA速率4. 基因的表達(dá)是可控制及多層次的，主要有哪4個調(diào)控層次。 5. 從生物網(wǎng)絡(luò)的觀點來看，GRN包括哪6種控制節(jié)點

7、，并繪制基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)控制節(jié)點圖。 6. 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點包括哪些？ GRN的節(jié)點是：基因、蛋白質(zhì)、其相應(yīng)的mRNA、蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)的復(fù)合物。7. 目前常見的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)包括哪些模型？ 目前常見的GRN模型包括： 隨機(jī)模型 有向圖、常微分方程 布爾網(wǎng)絡(luò)、連接模型 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、貝葉斯網(wǎng)絡(luò) 基于規(guī)則的模型 基于信息理論的模型8. 生物網(wǎng)絡(luò)的研究主要分為哪兩類，研究內(nèi)容都是什么？ 生物網(wǎng)絡(luò)的研究主要分為兩類：正向工程和逆向工程。在正向工程中，主要是利用已有的生物知識設(shè)計生物網(wǎng)絡(luò)（也就是合成生物學(xué)），或者是構(gòu)建量化模型來解釋生物系統(tǒng)工作的機(jī)制。 生物網(wǎng)絡(luò)的逆向工程研究主要是利用高通量的生物數(shù)據(jù)來構(gòu)建

8、生物網(wǎng)絡(luò)9. 布爾網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定狀態(tài)分為哪些，布爾網(wǎng)絡(luò)模型有哪些優(yōu)點和缺點？ 穩(wěn)定狀態(tài)分兩種情況，一是單穩(wěn)態(tài)，即系統(tǒng)狀態(tài)不再改變。另一種穩(wěn)定狀態(tài)是所謂多穩(wěn)態(tài)，即系統(tǒng)狀態(tài)沒有絕對穩(wěn)定，只是相對穩(wěn)定，系統(tǒng)在若干個狀態(tài)之間循環(huán)往復(fù)。 布爾網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)點是簡單，便于計算； 缺點是由于它是一種離散的數(shù)學(xué)模型，不能很好地反映細(xì)胞中基因表達(dá)的實際情況； 如布爾網(wǎng)絡(luò)不能反映各個基因表達(dá)的數(shù)值差異，不考慮各種基因作用大小 的區(qū)別等。10. 布爾網(wǎng)絡(luò)在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的主要應(yīng)用體現(xiàn)在哪幾個方面？ 1.對特殊的基因調(diào)控系統(tǒng)建立模型，比如果蠅胚胎形成和內(nèi)皮組織周期； 2.研究調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的進(jìn)化動力學(xué)； 3.根據(jù)基因表達(dá)數(shù)據(jù)推斷基因

9、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)； 4.組織和器官等形態(tài)建成的網(wǎng)絡(luò)模型。11. 布爾網(wǎng)絡(luò)模型具有哪4個特點？ 1.每一個基因、輸入及輸出均是一個有向網(wǎng)絡(luò)邊線圖，采用從一個節(jié)點到另一個節(jié)點的一個箭頭表示兩個節(jié)點之間具有因果關(guān)系。 2.每個節(jié)點可以在“開”或“關(guān)”的兩種狀態(tài)之一。 3.對于一個基因，“開”對應(yīng)于基因表達(dá)；對于輸入和輸出，“開”對應(yīng)于化學(xué)反應(yīng)物質(zhì)的產(chǎn)生。 4.時間被看作是一系列離散的時間步。在每一個時間步，一個節(jié)點的新狀態(tài)是其前一狀態(tài)的布爾函數(shù)，用箭頭從節(jié)點前一狀態(tài)指向新狀態(tài)來表示。12. 請詳細(xì)介紹有向圖模型。 利用有向圖可建立直觀的GRN模型。有向圖可以定義為二元組，其中V是節(jié)點的集合，E是邊的集合。有

10、向圖的邊可以表示多個基因之間的相互作用。為此GRN的有向邊可定義為三元組，其中s表示節(jié)點i是否被節(jié)點j激活(s為+)或抑制(s為-)。13. 連續(xù)網(wǎng)絡(luò)模型評估主要依據(jù)哪些標(biāo)準(zhǔn)？ 1.推斷強(qiáng)度 2.預(yù)測強(qiáng)度 3.魯棒性 4.一致性 5.穩(wěn)定性 6.計算成本14. 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制有哪些？ 1基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控 2基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控 3基因的翻譯后修飾15. 順式調(diào)控-順式作用元件包括哪些，分別是如何定義的？ 包括啟動子(Promoter),增強(qiáng)子(Enhancer),沉默子(Silencer) 啟動子：真核基因啟動子是RNA聚合酶結(jié)合位點周圍的一組轉(zhuǎn)錄控制組件，至少包括一個轉(zhuǎn)錄起始點以及一個以上

11、的功能組件。 增強(qiáng)子：指遠(yuǎn)離轉(zhuǎn)錄起始點、 決定基因的時間、空間特異性、增強(qiáng)啟動子轉(zhuǎn)錄活性的DNA序列。 沉默子：指幫助降低或關(guān)閉鄰近基因表達(dá)活性的一段DNA順式元件序列。參與基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控。16. 反式調(diào)控-反式作用元件：包括哪些，分別是如何定義的？ 包括RNA聚合酶(RNA polymerase)，普遍性轉(zhuǎn)錄因子(General transcription factor)，特異性轉(zhuǎn)錄因子(Specific transcription factor)，種類多樣的協(xié)調(diào)因子(Coregulatory factor) RNA聚合酶：是一種負(fù)責(zé)從DNA或RNA模板制造RNA的酶 。 普遍性轉(zhuǎn)錄因子：

12、它們結(jié)合在靶基因的啟動子上，形成前起始復(fù)合物，啟動基因的轉(zhuǎn)錄。 特異性轉(zhuǎn)錄因子：一類與靶基因啟動子和增強(qiáng)子(或沉默子)特異結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子，具有細(xì)胞及基因特異性，可以增強(qiáng)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。 種類多樣的協(xié)調(diào)因子：改變局部染色質(zhì)的構(gòu)像(如組蛋白酰基轉(zhuǎn)移酶和甲基轉(zhuǎn)移酶)，對基因轉(zhuǎn)錄的起始具有推動作用。17. 目前研究較多的網(wǎng)絡(luò)模體主要有哪些，請給出相應(yīng)的圖示。 目前研究較多的網(wǎng)絡(luò)模體主要有單輸入模體(single input motifs)，多輸入模體(multi-input motifs)，雙扇形模體(bi-fan motif)，雙并行模體(bi-parallel motif)，前饋環(huán)(feedf

13、orward loop)和反饋環(huán)(feedback loop)，其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)如圖所示。18. 大腸桿菌網(wǎng)絡(luò)中最常出現(xiàn)的基序有三種？ 第一種基序被稱為前饋環(huán)（feedforward loop），即轉(zhuǎn)錄因子X作用于第2個轉(zhuǎn)錄因子Y，X和Y兩個因子共同調(diào)控操縱子Z的表達(dá) 第二種是單輸入模式（single input module），即一個轉(zhuǎn)錄因子控制一系列相關(guān)的操縱子。 第三種基序為高重疊調(diào)控型（dense overlapping regulon）大腸桿菌內(nèi)近一半的操縱子都是建立在這種調(diào)控關(guān)系下，即一組轉(zhuǎn)錄因子對多個操縱子采用相互重疊的、密集的控制方式。19. 大腸桿菌網(wǎng)絡(luò)中出現(xiàn)的前饋環(huán)可能有幾種？哪

14、些是相干的前饋環(huán)，哪些是不相干的前饋環(huán)？請給出圖示。 20. 請給出常用生物網(wǎng)絡(luò)分析和可視化軟件，并介紹其主要功能。 21. 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)常用數(shù)據(jù)庫有哪些，分別是包括哪些物種。 22. 請給出基序和模塊的區(qū)別？ 基序：是從功能的角度來分析網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成，著眼于網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各種成分之間連接的模式或關(guān)系; 模塊：則注重從結(jié)構(gòu)的角度來理解網(wǎng)絡(luò)，尋找網(wǎng)絡(luò)內(nèi)由直接相互作用的成分構(gòu)成的單元。三.論述題1.從UCSC上獲取九個轉(zhuǎn)錄因子靶向的啟動子，及共有19,253個基因轉(zhuǎn)錄起始位點，上游約8kb，下游約2kb的序列信息，以及相應(yīng)的基因靶點數(shù)據(jù)，包括靶向基因及靶向位置，請結(jié)合以上數(shù)據(jù)，論述如何構(gòu)建及分析基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)

15、絡(luò)。 根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子及其靶點信息可以構(gòu)建布爾網(wǎng)絡(luò)模型，具體說來，其構(gòu)建過程為：每個基因所處的狀態(tài)或者是“開”，或者是“關(guān)”。狀態(tài)“開”表示一個基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，形成基因產(chǎn)物；狀態(tài)“關(guān)”則代表一個基因未轉(zhuǎn)錄?；蛑g的相互作用關(guān)系由布爾表達(dá)式來表示，即基因之間的作用關(guān)系由邏輯算子and、or和not刻畫。例如： 讀作“如果 A 基因表達(dá)，并且 B 基因不表達(dá)，則 C 基因表達(dá)”。節(jié)點之間的調(diào)控作用通常用帶有箭頭的連線來表示。以有向圖 G= （ V ， F ）表示布爾網(wǎng)絡(luò)。其中 V 是圖的節(jié)點集合，每個節(jié)點代表一個基因，或者代表一個環(huán)境刺激。分析過程：尋找吸引子，分析轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩岳缍确植?，聚類系?shù)，介數(shù)等，挖掘motif以及模塊。取出每個mo