新-GLP-1類似物——開啟糖尿病治療新篇章ppt課件

1、GLP-1 類似物： 開啟糖尿病治療新篇章,2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn) 腸促胰素的概述 GLP-1及其作用機(jī)制 一天一次的人GLP-1類似物利拉魯肽,主要內(nèi)容,Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483,2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷,肝臟,胰島素不足,胰腺,肌肉和脂肪,高血糖,2型糖尿病病理生理研究進(jìn)展八重奏,neurotransmitter dysfunction,Defronzo RA, Banti

2、ng Lecture .From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes,2009,58:773-795,細(xì)胞功能減退仍是T2DM疾病進(jìn)展的主因,Levy et al. Diabet Med 1998;15:290,距離診斷的時(shí)間(年,診斷5-7年后飲食控制失敗的患者,促進(jìn)胰島素分泌,磺脲類，格列奈類,雙胍類，胰島素 噻唑烷二酮類,增加肌肉的 葡萄糖攝取和代謝,雙胍類,延緩碳水化合物的吸收,糖苷酶抑制劑,雙胍類，胰島素

3、 噻唑烷二酮類,抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出,增加脂肪的合成 和葡萄糖的代謝,現(xiàn)有治療藥物未能解決糖尿病治療的核心缺陷細(xì)胞功能減退,降糖,6.2% 正常值上限,HbA1c 中位數(shù)(,常規(guī)治療,時(shí)間 (年,羅格列酮,2型糖尿病隨著病程延長(zhǎng)血糖控制逐漸惡化,UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743,最初采用飲食控制,如果空腹血糖15 mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍 美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南. UKPDS, n=1704,低血糖是血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙,1. DCCT Resear

4、ch Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853,低血糖的危害,一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件 可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍內(nèi)所帶來的益處,低血糖,高血糖,Philp E Cryer,多數(shù)治療隨時(shí)間延長(zhǎng)可導(dǎo)致體重增加,UKPDS Group (34). Lancet 1998; 352:854865,10.0,體重變化 (kg,5.0,2.5,2.5,0,治療導(dǎo)致的體重增加,7.5,0,3,6,9,12,隨機(jī)后年數(shù),氯磺丙脲,格列本脲,二甲雙胍,胰島素,常規(guī)治療

5、,肥胖或體重增加會(huì)帶來多種危害,體重增加是強(qiáng)化治療的障礙： 將近50的患者非常擔(dān)心他們的體重 擔(dān)心體重增加外形的影響超過了對(duì)長(zhǎng)期并發(fā)癥的擔(dān)心 肥胖或體重增加導(dǎo)致心血管危險(xiǎn)因素增加: 肥胖或體重增加與高血脂、高血壓、心臟病和卒中相關(guān) 體重指數(shù)(BMI)增加5kg/m2，冠心病死亡率增加30,1. Davis. Int J Obesity 2004;28(Suppl. 2):S1422 2. Korytkowski. Int J Obesity 2002;26(Suppl. 3):S1824,2型糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加,糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高于無糖尿病者(p0.001)1 高達(dá)80%的

6、糖尿病患者死于心血管疾病2 如果積極控制已知的心血管危險(xiǎn)因素，可預(yù)防心血管死亡,Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:22934. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas, 2003,理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)2型糖尿病,2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn) 腸促胰素的概述 GLP-1及其作用機(jī)制 一天一次的人GLP-1類似物利拉魯肽,主要內(nèi)容,腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8,盡管血漿葡萄糖濃度相似，

7、口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖,什么是腸促胰素,人體內(nèi)一種腸源性激素，由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 可調(diào)節(jié)胰島素對(duì)攝食的反應(yīng)，不僅能促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)也對(duì)胰高糖素有抑制作用 由胰高糖素樣肽-1（GLP-1）與葡萄糖依賴的促胰島素多肽 （GIP）組成 腸促胰素產(chǎn)生的促進(jìn)胰素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分泌總量的60左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,胰島素和胰高糖素水平的調(diào)節(jié)：腸-胰島軸,Adapted with

8、 permission from Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:7585. Copyright 1979 Springer-Verlag. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940. Kieffer T et al. Endocr Rev. 1999;20:876913. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741744,2型糖尿病中腸促胰素作用減弱,0,20,40,60,80,胰島素 (mU/L,0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min,0,2

9、0,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時(shí)間 (min,2型糖尿病患者,正常人,靜脈注射葡萄糖,口服葡萄糖,與口服后的相應(yīng)值相比p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52,2型糖尿病患者葡萄糖負(fù)荷后GIP水平正常,Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖輸注時(shí)間。 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,時(shí)間 (min,進(jìn)餐,GLP-1 (pmol/L,正常

10、糖耐量糖耐量受損,Mean SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723,2型糖尿病,GLP-1與GIP,T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP； GLP-1比GIP的促胰島素分泌能力更強(qiáng)； T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌,GLP-1與GIP的生理作用不盡相同,神經(jīng)保護(hù) 食欲,心臟保護(hù) 心輸出量,胃排空,胰高血糖素分泌 胰島素分泌 胰島素合成 細(xì)胞增殖 細(xì)胞凋亡,葡萄糖生成,葡萄糖利用,脂肪生成,骨質(zhì)生成,在2型糖尿病的治療中，GLP-1較

11、GIP更有治療價(jià)值,腸促胰素的效應(yīng)在2型糖尿病患者中減弱 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小 相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受損 因此開發(fā)提高GLP-1 水平的藥物具有重要的臨床意義,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,2型糖尿病治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn) 腸促胰素的概述 GLP-1及其作用機(jī)制 一天一次的人GLP-1類似物利拉魯肽,主要內(nèi)容,什么是GLP-1,一種由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈 由胃腸道L細(xì)胞分泌 通過進(jìn)食反應(yīng)分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激) 可作用于胰腺 細(xì)胞和 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

12、及心臟等,GLP-1 有哪些生理作用,GLP-1 對(duì)胰島細(xì)胞作用,rskov et al. Endocrinology 1988;123:200913. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348,胰島細(xì)胞,細(xì)胞,細(xì)胞,細(xì)胞,GLP-1以葡萄糖濃度依賴方式控制血糖,Mean (SE); *p0.05; 2型糖尿病患者(n=10,Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414,細(xì)胞再生,細(xì)胞肥大,細(xì)胞凋亡,細(xì)胞量增加,細(xì)胞,紅箭頭表示GLP-1的作用增強(qiáng)或減弱,Farilla et al. Endocrin

13、ology 2003;144:514958; Bulotta et al. J Mol Endocrinol 2002;29:34760,在動(dòng)物模型中，GLP-1刺激細(xì)胞再生,細(xì)胞量增加,保護(hù)與改善功能,Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:51520. Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:66573,GLP-1對(duì)胃腸、心臟以及神經(jīng)系統(tǒng)的作用,Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;8

14、9:305561;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:3736,GLP-1可能對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的作用,血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,體重增加,細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,體重增加,細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),有效降低血糖，不增加低血糖 增加胰島素分泌及生物合成， 降低胰高糖素分泌 葡萄糖濃度依賴

15、性促胰島素分泌,血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,體重增加,細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),改 善 細(xì) 胞 功 能 增強(qiáng)細(xì)胞葡萄糖敏感性 增加細(xì)胞量（動(dòng)物模型,血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,體重增加,細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),減輕體重 延緩胃排空速度 增強(qiáng)飽腹感,血糖逐漸惡化，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加,心血管風(fēng)險(xiǎn)增加,體重增加,細(xì)胞功能逐漸減退,GLP-1可以有效解決當(dāng)前2型糖尿病治療的多重挑戰(zhàn),降低收縮壓，直接心血管保護(hù) 促進(jìn)排鈉利尿，舒張血管 增加心肌葡萄糖攝取，抑制心肌細(xì)胞凋亡,2型糖尿病

16、治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn) 腸促胰素的概述 GLP-1及其作用機(jī)制 一天一次的人GLP-1類似物利拉魯肽,主要內(nèi)容,利拉魯肽是每日注射一次的人GLP-1 類似物,從皮下組織緩慢吸收 不被DPP-降解，不從腎臟濾過 血漿半衰期13h 降糖作用24 小時(shí),97% 的氨基酸與人GLP-1同源; 通過?；c白蛋白結(jié)合,16碳 脂肪酸 (棕櫚酰,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,Glu,Arg,7,9,34,

17、Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794,26,利拉魯肽對(duì)細(xì)胞有多重積極作用,分泌能力,胰島素原/胰島素,第一時(shí)相胰島素分泌,細(xì)胞功能 (HOMA,細(xì)胞量,2型糖尿病患者,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),體外研究,細(xì)胞凋亡,細(xì)胞的葡萄敏感性 (胰島素分泌率,細(xì)胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332. Rolin et al. Am J Physiol

18、 Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,利拉魯肽的主要臨床研究結(jié)果已發(fā)表,出現(xiàn)抗體增多的患者比率,利拉魯肽1,0,20,40,60,80,100,艾塞那肽+ 二甲雙胍2,43,8.6,97% 的氨基酸 與人GLP-1同源,53% 的氨基酸與人GLP-1同源,利拉魯肽抗體未導(dǎo)致療效降低,Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody fo