抗菌藥物概述

1、抗菌藥物概述,人類漫長的發(fā)展史 人類與病原體的斗爭史,1348年歐洲 “黑死病” 15世紀梅毒大流行 1918年西班牙大流感,荒蕪的田野無人耕耘, 洞開的酒窖無人問津, 無主的奶牛在大街上閑逛, 很多船只在開出港口以后, 船員全體死亡, 只剩下空蕩蕩的“幽靈船”在海上飄蕩,屢戰(zhàn)屢敗屢敗屢戰(zhàn),近百年，抗菌藥物的誕生及應(yīng)用使人類在對病原體的作戰(zhàn)中成了勝利者,病原體“適者生存，以變應(yīng)變” 抗菌藥物濫用現(xiàn)象嚴重,回到抗菌藥物出現(xiàn)之前的黑暗時代,英國細菌學(xué)家 H.W. Florey,澳大利亞病理學(xué)家霍華德.弗羅里,案例1,2006年3月，北京一知名醫(yī)院收治了一名普通的咳嗽患者，盡管醫(yī)生給他用了多種類型的

2、抗生素，仍然沒能挽回他年輕的生命。 細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，病人體內(nèi)感染的病菌對各種抗生素均耐藥。醫(yī)生分析，這是由于長期不合理使用抗生素造成的后果因為他有一個特別的生活習(xí)慣,患者每天在單位食堂吃飯，顧慮單位食堂不干凈，可能會有一些細菌在里面，所以每次吃完飯都要吃兩?？股?，天天吃，日積月累，最后就出了問題,案例2：基層醫(yī)院的例子（1,某社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站接待一患咽炎患者，患者僅有咽痛，不發(fā)燒，肺部也無陽性體征。既往有慢性咽炎史。 醫(yī)生開出頭孢曲松2克，2/日靜脈點滴，連續(xù)使用7天,案例3：基層醫(yī)院的例子（2,一位女性患者因頸椎病來社區(qū)站就診，醫(yī)生給予頭孢拉啶3克，2/日靜脈點滴，連續(xù)使用10天。醫(yī)生告知疼痛

3、就是發(fā)炎，給予頭孢拉啶的目的是為了消炎,抗菌藥物概述,化學(xué)治療（chemotherapy） 應(yīng)用藥物對病原體所致疾病進行預(yù)防或治療稱化學(xué)治療簡稱化療 病原體包括細菌和其他微生物、寄生蟲及癌細胞 化療藥物：化療過程中所用藥物,抗微生物藥：抗菌藥、抗真菌藥、 抗寄生蟲藥 抗腫瘤藥,化療藥物,包括,抗病毒藥,一.基本概念,抗菌藥物（antibacterial drugs）：是指對病原菌具有抑制或殺滅作用的藥物，屬于化療藥。 化學(xué)治療藥物（chemotherapeutic drugs)：用于治療病原微生物（細菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒）寄生蟲以及惡性腫瘤細胞所致疾病的藥物，簡稱化

4、療藥。 抗生素（antibiotic agents）：微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它病原微生物的產(chǎn)物,一.基本概念,抗菌譜（antibacterial spectrum）：藥物的抗菌范圍。 窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用。 廣譜：不僅對細菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及其它病原蟲等也有抑制作用。 抗菌活性（antibacterial activity）：是指抗菌藥抑制或殺滅細菌的能力。 抑菌藥：僅能抑制細菌的生長繁殖而無殺滅作用的藥物。 殺菌藥：既能抑制細菌的生長繁殖,又能殺滅細菌的藥物,一.基本概念,抗菌活性評價指標 最低抑菌濃度(minimal in

5、hibitory concentration MIC) 能夠抑制培養(yǎng)基中細菌生長的最低濃度。 MIC9032mg/L 耐藥 最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration MBC) 能夠殺滅(99.9%)培養(yǎng)基中細菌的最低濃度,一.基本概念,化療指數(shù)（chemotherapeutic index，CI） 是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)?？捎肅I = LD50 / ED50或LD5 / ED95表示。一般情況下化療指數(shù)越大，表明 療效越高，毒性越低，用藥越安全。 抗菌后效應(yīng)（postantibiotic effect） 抗生素在撤藥后其濃度低

6、于最低抑菌濃度時，細菌仍受到持久抑制效應(yīng),二.抗菌藥物作用機制,細菌結(jié)構(gòu),莢膜 保護層 增強致病力，抵抗吞噬。 細胞壁：特殊保護層 鞭毛：細胞運動器官 性菌毛和質(zhì)粒：是形成遺傳耐藥和變異的部分。 核糖體：合成蛋白質(zhì),2.1 抑制細菌細胞壁的合成,抑制細胞壁合成的不同階段，使得細胞壁合成受阻,G-菌,G+菌,2.2 增加細胞膜的通透性,氨基糖苷類- 通過離子吸附作用。 多烯類（兩性霉素B，制霉菌素）- 選擇地與真菌胞膜中的麥角固醇結(jié)合形成孔道。 咪唑類（咪康唑、酮康唑）抑制真菌的細胞色素P450依賴性的14-去甲基酶，使細胞膜麥角固醇合成受阻。 如多粘菌素- 選擇性地與細菌胞漿膜中的磷脂結(jié)合,氨

7、基糖苷類 - 蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥。 四環(huán)素類 -30S 亞基抑制藥。 氯霉素 林可霉素類 50S 亞基抑制藥 大環(huán)內(nèi)酯類,2.3 抑制蛋白質(zhì)的合成,2.4 抑制核酸(DNA/RNA)合成,喹諾酮類 抑制DNA回旋酶 利福平（RFP） 抑制DNA依賴的RNA多聚酶,2.5 影響葉酸代謝,利福霉素,干擾核酸代謝,三、 細菌的耐藥性及機制,與藥物多次接觸對藥物的敏感性,固有耐藥性 獲得耐藥性,耐藥性,1、耐藥性（抗藥性）：指細菌多次接觸抗菌藥物后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物療效降低或無效,1.產(chǎn)生滅活酶-抗菌藥物失效 水解酶： -內(nèi)酰胺酶 (由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)） 青霉素型：水解青霉素類

8、 頭孢菌素型：水解頭孢類和青霉素類 合成酶（鈍化酶）：乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等。 將相應(yīng)的化學(xué)基團結(jié)合到藥物分子上使藥物失活,3.2 細菌耐藥性產(chǎn)生機制,3.1 細菌耐藥性產(chǎn)生機制,2.改變靶位結(jié)構(gòu)-抗菌藥不易與細菌結(jié)合 （1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu) 如：RFP耐藥菌,是由于RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。(親和力低） （2）增加靶蛋白數(shù)量 如：金葡菌對甲氧西林的耐藥 （3）生成耐藥靶蛋白 如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白亞型，與-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥,3.1 細菌耐藥性產(chǎn)生機制,3. 降低細胞膜的通透性-藥物不易進入菌體內(nèi) 如：細菌對-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥。 4. 改變代謝途徑 如：耐磺胺藥的細菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸。 5. 主動流出作用-抗菌藥濃度下降 喹諾酮類 外排蛋白系統(tǒng) 大環(huán)內(nèi)酯類等 泵出菌體外 （細