乳化劑教學課件

1、乳化劑,乳劑(emulsions)又稱乳濁液，系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。 其中一種液體為水或水溶液稱為水相，用W表示，另一種是與水不相混溶的有機液體，統(tǒng)稱為油相，用O表示,概念,在乳劑中以小液滴狀態(tài)存在的一相稱為分散相（dispersed phase)、內(nèi)相或不連續(xù)相，液滴的直徑為0.1100m；另一相則稱為分散介質、外相(external phase)或連續(xù)相。 乳劑屬熱力學不穩(wěn)定體系，易分成油水兩相，故乳劑中必須加入乳化劑使之穩(wěn)定,乳劑,決定乳劑類型的因素是什么,乳化劑的種類 乳化劑的性質 相體積比(,2. 乳劑類型,根據(jù)粒子

2、大小不同，乳劑可分為普通乳、亞微乳和微乳。 1. 普通乳 (emulsion) 2. 亞微乳 (Submicroemulsion) 3. 納米乳（nanoemulusion,1). 普通乳(emulsion,普通乳的粒徑較大，通常在1100m范圍，在熱力學和動力學上均屬于不穩(wěn)定體系,2). 亞微乳(Submicroemulsion,粒徑在0.10.5m范圍的乳劑稱為亞微乳，常作為胃腸外給藥的載體。它具有以下特點： 可提高藥物穩(wěn)定性，降低毒副作用， 增加體內(nèi)及經(jīng)皮吸收， 使藥物緩釋、控釋或具有靶向性。 提供高能量的靜脈注射脂肪乳，副 作用小而藥效長的環(huán)胞菌素靜注脂 肪乳均屬亞微乳,3). 納米乳

3、（nanoemulsion,當乳滴粒子小于0.1 m時，乳劑處于膠體分散范圍，這時光線通過乳劑時不產(chǎn)生折射而是透過乳劑，肉眼可見乳劑為透明液體，這種乳劑稱為納米乳或微乳（microemulsion)或膠團乳(micellar emulsion)，納米乳粒徑在0.010.10 m范圍。 該種乳劑中的液滴具有很大的分散度，其總表面積大，表面自由能很高，屬于熱力學不穩(wěn)定體系,微乳近年來受到國內(nèi)外學者的廣泛關注，它主要用作藥物的膠體性載體，可增大難溶于水藥物的溶解性，提高易水解藥物的穩(wěn)定性，也可作為緩釋給藥系統(tǒng)或靶向給藥系統(tǒng)。 如環(huán)磷酰胺作成O/W型微乳可提高其抗癌活性。 德國上市的環(huán)孢菌素微乳濃液膠

4、囊劑，其生物利用度較口服溶液劑高，使腎移植的排斥作用發(fā)生率降低，目前國內(nèi)已有類似產(chǎn)品,微乳,3. 乳劑的特點,乳劑臨床應用廣泛，可以口服、外用、肌肉、靜脈注射，其作用特點為： 乳劑中液滴的分散度很大，有利于藥物的吸收和藥效的發(fā)揮，提高生物利用度； 油性藥物制成乳劑能保證劑量準確，而且服用方便，如魚肝油； 水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，也可加入矯味劑； 外用乳劑可改善藥物對皮膚、粘膜的滲透性，減少刺激性； 靜脈注射乳劑注射后分布較快，藥效高，有靶向性,二、乳化劑,乳化劑是乳劑的重要組成部分，在乳劑形成、穩(wěn)定性及藥效發(fā)揮等方面起著重要作用。 加入乳化劑的意義： （1）降低表面張力或表面自由能；

5、 （2）形成乳化膜，阻止乳滴合并,乳化劑的基本要求,具有較強的乳化能力。乳化能力是指乳化劑能顯著降低油水兩相之間的表面張力，并能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜的能力； 有一定的生理適應能力，無毒，無刺激性，可以口服，外用或注射給藥； 受各種因素的影響小。乳劑處方中除藥物外，常加有許多其它成分，如酸、堿、輔助乳化劑等，乳化劑應不受這些成分的影響。 穩(wěn)定性好。 目前尚沒有一種乳化劑能全部符合上述條件，它可作為選擇或評價乳化劑的標準,一）乳化劑的種類,1. 表面活性劑類乳化劑 2. 天然乳化劑 3. 固體微粒乳化劑 4. 輔助乳化劑,1. 表面活性劑類,這類乳化劑能顯著地降低油水兩相間的界面張力，定向排

6、列在液滴周圍形成單分子膜，故制成的乳劑穩(wěn)定性不如天然乳化劑。通常使用混合乳化劑形成復合凝聚膜，增加乳劑的穩(wěn)定性。 陰離子型乳化劑 非離子型乳化劑,陰離子型乳化劑,如硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、硬脂酸鈣（W/O）、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸化蓖麻油等，常作為外用乳劑的乳化劑,非離子型乳化劑,在藥劑學中較為常用， 脂肪酸山梨坦（即span類，如20，40，60，80等，W/O型） 聚山梨酯（即tween類，如20，40，60，80等，O/W型）、 聚氧乙烯脂肪酸酯類（商品名稱為Myrj, 如Myrj 45，49，52等，O/W型）、 聚氧乙烯脂肪醇醚類（商品名稱為Brij，如Brij 3

7、0，35，O/W型）、 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類（商品名Poloxamer，Pluronic）,非離子型乳化劑,單甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯類和單硬脂酸甘油酯等。 非離子型乳化劑口服一般認為沒有毒性，用于靜脈給藥有一定的毒性,其中Pluronic F68的毒性很低； 一般它們都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序為：聚氧乙烯脂肪醇醚類聚氧乙烯脂肪酸酯類聚山梨酯類，最后這一類中，溶血作用的順序為：Tween 20Tween 60Tween 40Tween 80,非離子型乳化劑,2. 天然乳化劑,特點：親水性強，在液滴周圍能形成穩(wěn)定的多分子膜，增加了乳劑的粘度，增加了

8、乳劑的穩(wěn)定性。 因不能或很少降低兩相間的界面張力，故用量較大，用手工制備乳劑時作功較多。 使用這類乳化劑需加入防腐劑,阿拉伯膠(acacia,是阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽的混合物，是一種乳化能力較強的O/W型乳化劑，常用濃度為10%15%，在pH值410范圍內(nèi)乳劑穩(wěn)定。 因本品粘度低，單獨用作乳化劑制成的乳劑容易分層，常與西黃蓍膠、果膠、瓊脂、海藻酸鈉等合用,本品適用于乳化植物油或揮發(fā)油，廣泛應用于內(nèi)服乳劑。因可在皮膚上存留一層有不適感的薄膜，不作外用乳劑的乳化劑。 阿拉伯膠內(nèi)含有氧化酶，易使其酸敗，故用前應在80加熱30min以破壞之,阿拉伯膠,西黃蓍膠 (tragacanth,可形成O/W型乳

9、劑，其水溶液具有較高的粘度。 pH值5時溶液粘度最大，0.1%溶液為稀膠槳，0.2%2%溶液呈凝膠狀。 西黃蓍膠乳化能力較差，很少單獨使用，常與阿拉伯膠混合使用，增加乳劑的粘度以免分層,明膠 (gelatin,可形成O/W型乳劑，用量為油量的1%2%，明膠為兩性化合物，易受溶液pH值及電解質的影響產(chǎn)生凝聚作用。 使用時須加防腐劑。常與阿拉伯膠合用,磷脂 (lecithin,由大豆或卵黃中提取，分別稱為豆磷脂或卵磷脂，其主要成分均為卵磷脂。 本品能顯著降低油水間界面張力，乳化作用強，為O/W型乳化劑，常用量1%3%，可供內(nèi)服或外用，精制品可供靜注。 精制的豆磷脂或卵磷脂可與泊洛沙姆188合用，效

10、果更好，常用于制備靜脈脂肪乳。 磷脂易氧化水解，氧化物有害，需加抗氧劑,杏樹膠,為杏樹分泌的膠汁凝結而成的棕色塊狀物，用量為2%4%，乳化能力和粘度均超過阿拉伯膠，可作為阿拉伯膠的代用品,3. 固體微粒乳化劑,這一類乳化劑為微細不溶性固體粉末，能被油水兩相潤濕到一定程度，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜，不受電解質影響，和非離子表面活性劑合用效果更好。 該種乳化劑形成的乳劑類型，決定于固體粉末與水相的接觸角，90則形成W/O型乳劑。 常用的O/W型乳化劑有氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土等，W/O型乳化劑有氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、炭黑等,4. 輔助乳化劑,是指與乳化劑合并使用

11、能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。 輔助乳化劑的乳化能力一般很弱或無乳化能力，但能提高乳劑的粘度，并能增加乳化膜的強度，防止乳滴合并,二種類型： 增加水相粘度的： HPC、MC、CMC-a、海藻酸鈉、 阿拉伯膠、黃原膠、果膠等 增加油相粘度的： 鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等,輔助乳化劑,二）乳化劑選擇,適宜的乳化劑是制備穩(wěn)定乳劑的關鍵。 乳化劑的選擇應根據(jù)乳劑的使用目的、藥物的性質、處方的組成、欲制備乳劑的類型、乳化方法等綜合考慮，適當選擇,O/W型乳劑應選擇O/W型乳化劑，W/O型乳劑應選擇W/O型乳化劑,1. 根據(jù)乳劑的類型選擇,2. 根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇,口服乳劑 選用的乳

12、化劑必須無毒，無刺激性，能形成O/W型乳劑，常用高分子化合物或聚山梨酯類為乳化劑。 外用乳劑 選用無刺激性的表面活性劑類及固體粉末類乳化劑，O/W型或W/O型均可。 常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯類等非離子表面活性劑；軟皂、有機胺皂等陰離子表面活性劑亦有應用，軟皂堿性強，不能用于破損皮膚。 外用乳劑不宜用高分子化合物作乳化劑,3. 根據(jù)乳化劑的性能選擇,應選擇乳化性能強、性質穩(wěn)定、受外界因素（如酸堿、鹽、pH值等）的影響小、無毒無刺激性的乳化劑,4. 混合乳化劑的選擇,乳化劑混合使用有很多優(yōu)點： 可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值使其有更好的適應性； 增加乳化膜的牢固性，并增加乳劑的粘度，提高乳劑的穩(wěn)定性,非

13、離子型乳化劑可以混合使用，如聚山梨酯類和脂肪酸山梨坦類，非離子型乳化劑可與離子型乳化劑混合使用， 但陰離子型乳化劑和陽離子型乳化劑不能混合使用,4. 混合乳化劑的選擇,乳化劑混合使用必須符合油相對HLB值得需要。 如果不知道油相所要求的HLB值，應進行實驗測定。先取可混合使用的兩種乳化劑按不同比例配成具有不同HLB值的混合乳化劑，用一系列這類混合乳化劑制成一系列乳劑，選出最穩(wěn)定的乳劑，即可得知該油相最適宜的HLB值,混合乳化劑的選擇,表2-3 乳化油相所需的HLB值,三、乳劑的形成理論,一）降低表面自由能 乳劑屬于熱力學不穩(wěn)定分散系統(tǒng)。形成乳劑的水相與油相之間存在界面張力。 分散 -表面積 -

14、表面自由能 乳化劑-表面張力 -表面自由能 -穩(wěn)定 適宜的乳化劑，是形成穩(wěn)定乳劑的必要條件,乳劑的形成理論,二) 形成牢固的乳化膜,乳化劑能被吸附于液滴的周圍，在降低油、水兩相表面張力和表面自由能同時，有規(guī)律地排列在液滴表面形成乳化劑膜，阻止液滴合并,乳化膜有三種類型 單分子乳化膜 多分子乳化膜 固體粉末乳化膜,乳化膜示意圖,單分子乳化膜,表面活性劑類乳化劑被吸附于乳滴表面，有規(guī)律地定向排列，形成單分子乳化膜，明顯地降低了表面張力，并可防止液滴相遇時合并，增加了乳劑的穩(wěn)定性,離子型表面活性劑乳化劑，形成的單分子乳化膜是離子化的，由于同種電荷相互排斥，阻止乳滴合并，而使乳劑更加穩(wěn)定。 非離子型表

15、面活性劑作乳化劑所形成的單分子乳化膜，由于從溶液中吸附離子，也可以帶電,單分子乳化膜,多分子乳化膜,高分子化合物作乳化劑可以在分散的乳滴周圍形成多分子乳化膜。但并不能有效地降低表面張力，形成的多分子乳化膜象在乳滴周圍包了一層衣，能有效地阻礙乳滴的合并。 另外，高分子化合物還可增加連續(xù)相的粘度，有利于提高乳劑的穩(wěn)定性，如明膠、阿拉伯膠等,固體微粒乳化膜,固體微粒作乳化劑時，由于它對水相和油相有不同的親和力，因此對油水兩相表面張力有不同程度的降低，在乳化過程中固體微粒被吸附于乳滴表面，形成固體微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳劑的穩(wěn)定性。如二氧化硅、硅皂土、氫氧化鎂等,乳劑的形成理論,三) 乳化劑對

16、乳劑的類型的影響,乳化劑的類型和乳化劑的HLB值； 形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等,乳化類劑的決定因素,油、水兩相的容積比簡稱相比（phase volume ratio,乳劑的形成理論,四) 相比對乳劑的影響,具有相同粒徑的球體,最大體積74,分散相濃度一般在10%50%， 超過50,合并、轉相,四、乳劑的穩(wěn)定性,乳劑屬熱力學不穩(wěn)定的非均相分散體系，乳劑的穩(wěn)定性包括化學穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。 乳劑的穩(wěn)定性，主要指其物理穩(wěn)定性。 （一）分層 （二）絮凝 （三）轉相 （四）合并與破裂 （五）酸敗,一）分層,乳劑的分層又稱乳析(creaming)，是指乳劑在放置過程中出現(xiàn)分散相粒子上浮

17、或下沉的現(xiàn)象。 主要原因是由于分散相與分散介質之間存在著密度差,分成后乳滴仍保持原樣，乳滴大小也不變，乳化劑的界面膜沒有破壞，輕輕振搖即能恢復成乳劑原來狀態(tài)，故分層是個可逆過程。 但分層后的乳劑外觀較粗糙，也容易引起絮凝甚至破裂。 質量好的乳劑其分層速度非常緩慢，以致不易覺察,分層,分 層,影響乳劑分層速度可用Stokes定律作近似的分析。 減慢分層速度常用的方法是： （1）減小乳滴的粒徑， （2）增加分散介質的粘度， （3）降低分散相與分散介質間 的密度差,另外，增加分散相的相容積和低溫（高于冰點）貯藏也能降低分層速度。通常分層速度與相容積成反比，相容積低于25%時乳劑很快分層，相容積達50

18、%時能顯著地降低分層速度，但分散相濃度高于60%時，則易發(fā)生轉型，盡管理論上轉型的濃度大于74,分 層,2. 絮 凝,同混懸劑一樣，乳劑也存在著絮凝現(xiàn)象。乳劑中分散相的乳滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象，稱為乳劑的絮凝，它是乳劑合并的前奏。 乳滴荷電以及乳化膜的存在，阻止了絮凝時乳滴的合并。 但絮凝的乳劑以絮凝物為單位移動，增加了分層速度。因此，絮凝的出現(xiàn)表明乳劑穩(wěn)定性降低。 乳劑中的電解質和離子型乳化劑的存在是產(chǎn)生絮凝的主要原因，同時絮凝與乳劑的粘度、相容積比以及流變性有密切關系,3. 轉 相,轉相（phase inversion）系指乳劑類型的改變，如由O/W型轉成W/O型或者相反的變化。 轉相通常是

19、由于向乳劑中加入另一種物質，使乳化劑性質改變而引起的；或向乳劑中加入相反型乳化劑導致的。 轉相臨界點（ phase inversion critical point)為轉相時兩種乳化劑的量的比值。此時乳劑不屬于任何類型,4. 合并與破裂,乳劑的合并(coalescence)是指乳滴周圍的乳化膜破壞，分散相液滴合并成大液滴。 合并進一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為乳劑的破裂（breaking or creaking）。 乳劑的合并、破裂不同于乳劑的分層和絮凝，是不可逆過程，此時乳滴周圍的乳化膜已被破壞，乳滴已合并變大，雖經(jīng)振搖也不能恢復成原來的乳劑狀態(tài),合并與破裂,降低乳滴合并速度的方法： （1

20、） 保持乳滴的均一性； （2）增加分散介質的濃度。 乳化膜愈牢固，就愈能防止乳滴的和合并和破裂,5. 酸 敗,乳劑受外界因素（光、熱、空氣等）及微生物等的作用，使乳劑中的油、乳化劑等發(fā)生變質的現(xiàn)象稱為酸敗。 通常需加抗氧劑和防腐劑以防止或延緩酸敗,五、乳劑的制備,一）乳劑的制備方法 1. 油中乳化劑法（干膠法） 2. 水中乳化劑法（濕膠法） 3. 新生皂法 4. 兩相交替加入法 5. 機械法 6. 納米乳的制備 7. 復合乳劑的制備,1. 干膠法,即水相加至含乳化劑的油相中，本法需先制備初乳，即將乳化劑與油混勻，按一定比例加水乳化成初乳，再逐漸加水稀釋至全量,初乳中油、水、乳化劑有一定比例，植

21、物油的比例為4：2：1；揮發(fā)油的比例為2：2：1，液體石蠟的比例為3：2：1。 本法適用于阿拉伯膠或阿位伯膠與西黃蓍膠的混合膠作為乳化劑制備乳劑,2. 濕膠法,即油相加至含乳化劑的水相中。 本法也需制備初乳，初乳中油水膠的比例同干膠法。 先將乳化劑溶解于初乳比例的水相中，分次加入油相制成初乳，再加入逐漸稀釋至全量,3. 新生皂法,將油水兩相混合時，在兩相界面上發(fā)生化學反應生成新生皂類乳化劑，發(fā)生乳化制備乳劑的方法,油相中含有硬脂酸、油酸等脂肪酸時，當加入氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等，在高溫下（7580）可生成新生皂為乳化劑，經(jīng)攪拌即形成乳劑。 生成的一價皂為O/W型乳化劑，生成的二價皂則為W

22、/O型乳化劑。 本法適用于乳膏劑的制備,4. 兩相交替加入法,向乳化劑中每次少量交替地加入水或油，邊加邊攪拌，即可形成乳劑。 天然膠類、固體微粒乳化劑等可用本法制備乳劑。 當處方中乳化劑用量較多時，最好選用本法,5. 機械法,將油相、水相、乳化劑混合用乳化機械制備乳劑的方法。 機械法制備乳劑可不考慮混合順序 將油相、水相、乳化劑直接混合后利用乳化機械提供的強大能量制成乳劑。 使用不同的設備可以得到粒徑不同的乳劑,6. 納米乳的制備,納米乳 很多油，如薄荷油、丁香油等，以及維生素A、D、E均可制成納米乳,油相 水相 乳化劑 輔助成分,占乳劑的12%25,主要是表面活性劑，HLB值在1518,1份

23、油 5份乳化劑,水相,不澄明乳劑 澄明乳劑,7. 復合乳劑的制備,采用二步乳化法制備： （1）一級乳的制備 水相、油相、乳化劑 （2）二級乳的制備 一級乳作為分散相 含有油或水的乳化劑,二級乳,圖：二步乳化法制備W/O/W型復乳,五、乳劑的制備,1. 攪拌乳化裝置 2. 乳勻機 3. 膠體磨 4. 超聲波乳化器,二）乳劑的制備設備,乳缽（小量,攪拌機（大量,五、乳劑的制備,若藥物可溶解于油相，可先將藥物溶于油相再制成乳劑； 若藥物可溶于水相，可先將藥物溶于水相后再制成乳劑； 若藥物既不溶于油相也不溶于水相，可用親和性大的液相研磨藥物，再將其制成乳劑； 也可先用少量已制成的乳劑研磨藥物，再與其余乳劑混合均勻,三）乳劑中藥物的加入方法,六）舉例,魚肝油乳（cod liver oil emulsion） 處方 魚肝油 500ml 阿拉伯膠（細粉） 125g 西黃蓍膠（細粉） 7g 揮發(fā)杏仁油 1ml 糖精鈉 0.1g 尼泊金乙酯 0.5g 蒸餾水 適量 全量 1000ml,制法,將阿拉伯膠與魚肝油研勻，一次加入蒸餾水250ml，研磨制成初乳， 加糖精鈉水溶液、揮發(fā)杏仁油、尼泊金乙酯醇液，再緩緩加入西黃蓍膠膠漿，加蒸餾水至1000ml，攪勻，即得,注解,本品系用干膠法制成的O/W型乳劑，制備初乳時油、水、膠的比例為4：2：1。 本品在工廠大量生產(chǎn)時可采用濕膠法，即油相加到