家禽體內(nèi)生理藥動(dòng)學(xué)模型的運(yùn)用分析(2)

1、家禽體內(nèi)生理藥動(dòng)學(xué)模型的運(yùn)用分析(2)3 蛋雞體內(nèi)的PBPK模型目前，利用PBPK模型預(yù)測雞蛋中化學(xué)異物殘留的報(bào)道較少。Van等14最先建立了一個(gè)PBPK模型，用來預(yù)測二 英及其類似物從土壤或飼料向雞蛋中的轉(zhuǎn)移。MacLachlan15則建立了一個(gè)PBPK模型，用來預(yù)測脂溶性農(nóng)藥從污染的飼料向雞蛋轉(zhuǎn)移的過程。為了便于計(jì)算，該模型作了較多假設(shè)：農(nóng)藥的消除僅通過產(chǎn)蛋完成；農(nóng)藥僅在脂肪、雞蛋和血漿中存在動(dòng)態(tài)分布；成年蛋雞的體重保持不變，即產(chǎn)蛋損失的質(zhì)量全部來源于攝食；假設(shè)蛋雞的產(chǎn)蛋周期是固定不變的。MacLachlan15利用該模型成功預(yù)測了7種農(nóng)藥在雞蛋中的殘留濃度，但該模型也存在幾個(gè)缺陷：該模型

2、僅能預(yù)測脂溶性農(nóng)藥在雞蛋中的殘留；因蛋黃和蛋清的組成成分差異顯著，因此化合物在兩者間的濃度及殘留時(shí)間均存在較大差別，但該模型不能單獨(dú)預(yù)測蛋黃和蛋清中的藥物濃度；該模型未考慮化合物的肝臟代謝作用。為了改善缺陷，MacLachlan進(jìn)一步建立了一個(gè)更詳細(xì)的PBPK模型16,該模型中包括肌肉、肝臟、脂肪、輸卵管+卵巢及其他組織等5個(gè)隔室，脂溶性農(nóng)藥通過污染的飼料由肝門靜脈吸收進(jìn)入到家禽體內(nèi)，并在肝臟發(fā)生代謝，同時(shí)分布到卵巢的農(nóng)藥會(huì)進(jìn)入到雞蛋中，隨雞蛋一起排出。MacLachlan17還將該模型由蛋雞外推到肉雞、鴨、鵝和火雞，預(yù)測了農(nóng)藥在其它家禽可食性組織中的殘留，并比較了生理學(xué)差異對脂溶性農(nóng)藥在家禽

3、體內(nèi)處置過程的影響，其研究結(jié)果表明：組織-血漿分配系數(shù)、脂肪的質(zhì)量及脂肪中的血流速率常數(shù)均顯著影響脂溶性藥物在家禽體內(nèi)的處置過程。以上研究中涉及到的化合物均為環(huán)境污染物或脂溶性農(nóng)藥，Hekman等18則最早利用PBPK模型預(yù)測了獸藥在雞蛋中的殘留。與MacLachlan15,16所建模型相比，Hekman等18的模型將蛋黃和蛋清分開，兩者均與中央室（血液）相連，獸藥以不同的速率由血液循環(huán)分布到蛋黃和蛋清中，模型中還以S型函數(shù)表示產(chǎn)蛋前蛋雞體內(nèi)卵泡的質(zhì)量隨時(shí)間的變化規(guī)律。Hekman等18利用該模型成功預(yù)測了氨苯磺胺和乙胺嘧啶在蛋黃和蛋清中的殘留濃度。4 其它禽類體內(nèi)的PBPK模型目前，其它禽類

4、體內(nèi)的PBPK模型研究極少，除了Cortright等10和MacLachlan16利用種屬間外推建立的PBPK模型之外，僅見一例19.該模型19相對復(fù)雜，主要側(cè)重于模擬經(jīng)口給藥后金霉素在火雞胃腸道內(nèi)的吸收，模型中將火雞的胃腸道細(xì)化為4段，并加入了肝腸循環(huán)模塊。研究者還利用該模型研究了混飲檸檬酸鹽對金霉素口服后吸收的影響，結(jié)果顯示檸檬酸鹽能夠顯著提高金霉素在火雞體內(nèi)的口服吸收，且吸收量的50%、46%和4%分別經(jīng)腎排泄、膽汁排泄及生物降解消除。研究者還利用該模型預(yù)測了多殺性巴氏桿菌感染后，金霉素在火雞體內(nèi)的處置，結(jié)果顯示感染能夠增加胃腸道黏膜的通透性并降低腎排泄和膽汁排泄速率，從而增加血漿及組織

5、中金霉素的濃度，延長藥物的消除半衰期。5 PBPK模型的局限性禽類體內(nèi)現(xiàn)有的PBPK模型預(yù)測結(jié)果的準(zhǔn)確性均較高，但與其它動(dòng)物體內(nèi)的模型相比，禽類體內(nèi)的PBPK模型還具有一定的局限性：禽類種類多，體型小，相應(yīng)的生理學(xué)及解剖學(xué)參數(shù)難以獲得；靜止和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下禽類的生理學(xué)參數(shù)差異顯著，不利于建立模型；現(xiàn)有的集約化養(yǎng)殖條件下，肉雞的生長速度快，其生活習(xí)慣與蛋雞差異顯著，直接利用肉雞的生理學(xué)和解剖學(xué)參數(shù)建立蛋雞體內(nèi)的PBPK模型，會(huì)影響預(yù)測結(jié)果的準(zhǔn)確性；雞蛋成分復(fù)雜，蛋黃和蛋清組成成分差異巨大，導(dǎo)致相同藥物在兩者間的分配也存在巨大差異；雞蛋的形成過程極其復(fù)雜，一般需10多天才能夠成型，較難利用數(shù)學(xué)模型精確

6、模擬該過程；與豬等動(dòng)物相比，家禽的消化道結(jié)構(gòu)特殊，增加了藥物口服后吸收的模擬難度。6 結(jié) 語獸藥殘留是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，受動(dòng)物種屬、給藥途徑、動(dòng)物健康狀況、溫度和飼養(yǎng)條件等多方面因素的影響。而相對于其它動(dòng)物而言，獸藥在禽蛋中殘留的過程更復(fù)雜，目前國內(nèi)尚無應(yīng)用PBPK預(yù)測禽蛋中獸藥殘留的報(bào)道，這主要是因?yàn)楂F醫(yī)工作者較難單獨(dú)完成建模工作。家禽體內(nèi)PBPK模型的成功建立，首先需要獲得家禽詳細(xì)準(zhǔn)確的生理學(xué)及解剖學(xué)參數(shù)，其次要熟悉化合物在家禽體內(nèi)的處置特點(diǎn)，還要求研究人員具備扎實(shí)的數(shù)學(xué)及計(jì)算機(jī)知識(shí)。應(yīng)用PBPK模型預(yù)測家禽可食性組織及禽蛋中獸藥殘留的研究將會(huì)越來越多。參考文獻(xiàn)：1 白景英，楊帆，李亞男

7、，等。 基于生理模型和蒙特卡洛模擬預(yù)測多次灌胃后氟苯尼考在肉雞體內(nèi)的殘留休藥期J. 中國家禽，2015,37（2）：15-20.2 李亞男，孟小賓，王丹，等。 基于生理藥動(dòng)學(xué)模型預(yù)測口服給藥后氟苯尼考在肉雞體內(nèi)的殘留J. 中國家禽，2014,36（14）：17-21.3 Buur J L,Baynes R E,Riviere J E. Estimating meat with drawal times in pigs exposed to melamine contaminated feed using a physiologically based pharmacokinetic modelJ. RegulToxicol Pharmacol,2008,51（3）：324-331.4 Leavens T L,Tell L A,Kissell L W,et al. Development of aphysiologically based pharmacokinetic model f