（推薦精選）染色體異常與疾病

1、染色體病,1,本章重點(diǎn),2,第一節(jié),人類正常染色體,3,一、人類中期染色體形態(tài)結(jié)構(gòu),4,人類染色體按照著絲粒的位置，分為三種類型,1/25/8,5/87/8,7/8,中部,亞中部,近端部,末端處,5,二、人類正常核型,6,正常男性：46，XY,正常女性：46，XX,7,8,1960，在美國(guó)丹佛（Denver ）；1963，在英國(guó)倫敦；1966，在美國(guó)芝加哥，召開三次人類細(xì)胞遺傳學(xué)的國(guó)際會(huì)議：制定和修訂了描述有絲分裂中人類染色體的一套標(biāo)準(zhǔn)命名系統(tǒng) Denver體制,9,二）、非顯帶染色體核型及識(shí)別,10,11,染色體總數(shù)，性染色體,正常男性核型：46 ，XY,正常女性核型：46 ，XX,11,三

2、）染色體顯帶與顯帶染色體的命名,G-顯帶：是最常用的顯帶方法,1、染色體顯帶技術(shù),12,Q-顯帶：熒光顯帶，同G顯帶帶紋,13,所顯示的帶紋與G帶的深、淺帶帶紋正好相反，故稱為R帶（reversed band,R顯帶,14,C-顯帶：著絲粒顯帶,15,特異顯示近端著絲粒染色體,N帶（NOR,16,2、 染色體顯帶核型的命名,1p12,1號(hào)染色體界標(biāo)、區(qū)、帶命名示意圖,1971年巴黎會(huì)議公布人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名的國(guó)際體制(InternationalSystem for CytogeneticNomenclature, ISCN,17,顯帶染色體（人類1號(hào)染色體,帶的描述： 染色體號(hào) 臂的符號(hào) 長(zhǎng)臂

3、q;短臂p 區(qū)的序號(hào) 帶的序號(hào),1q32,1q32,18,第二節(jié),染色體畸變,19,20,一、染色體數(shù)目異常,21,一) 整倍體異常及其產(chǎn)生機(jī)制,22,染色體數(shù)目加倍后的草莓(上,野生狀態(tài)下的草莓(下,無(wú)籽西瓜(三倍體西瓜,23,四倍體葡萄,二倍體葡萄,24,1、三倍體(triploid,25,26,27,28,迄今只有10余例胎兒活到臨產(chǎn)前和出生時(shí)的報(bào)告。 核型有：69，XXX； 69，XXY； 69，XYY 及二倍體/三倍體 癥狀：智力低下，身體發(fā)育障礙、多發(fā)的畸形、外生殖器畸形。生命力低下，多在生后一周內(nèi)死 亡,29,三倍體產(chǎn)生機(jī)制,30,2、 四倍體(tetraploid,31,第一次

4、復(fù)制,第二次復(fù)制,核內(nèi)復(fù)制（連續(xù)復(fù)制兩次,4n=4,2n=2,腫瘤細(xì)胞 較常見(jiàn),32,核內(nèi)有絲分裂（核沒(méi)有消失,2n=2,4n=4,33,二）非整倍體異常及其產(chǎn)生機(jī)制,46條,46條,34,1、非整倍體改變的類型,35,1）單體型(monosomy,36,45，X,37,2）三體型(trisomy,38,21三體綜合征先天愚型,39,3）多體型(ploysomy,如：48，XXXX 49，XXXXX,40,4）復(fù)合非整倍體,如：48，XX，+21，+22,46，XX，-21，+16,41,2、非整倍體異常產(chǎn)生機(jī)制,42,細(xì)胞分裂時(shí)，某些染色體沒(méi)按正常的機(jī)制分離，從而造成兩個(gè)子細(xì)胞中染色體數(shù)目的

5、不等分配,單體型,三體型,造成嵌合體出現(xiàn),43,減數(shù)分裂（同源染色體分離,減數(shù)分裂（姐妹染色單體分離,精子（卵子,精（卵）原細(xì)胞,生殖細(xì)胞形成過(guò)程（示減數(shù)分裂,44,減數(shù)分裂I不分離 減數(shù)分裂II不分離 減 I不分離 減II不分離,n+1,n+1,n-1,n-1,n+1,n-1,n,n,45,46,次級(jí)不分離,47,減數(shù)分裂不分離,48,47/45嵌合體個(gè)體,46/47/45嵌合體個(gè)體,49,2) 染色體丟失(loss)或后期延遲(anaphase lag,在減數(shù)分裂或有絲分裂中，一對(duì)同源染色體或一對(duì)姐妹染色單體中的一條沒(méi)能進(jìn)入任何一個(gè)子細(xì)胞中，結(jié)果造成其中一個(gè)子細(xì)胞少了一條染色體，稱染色體丟

6、失,染色體丟失可導(dǎo)致亞二倍體,50,受精卵,核型：45，X/46，XX,著絲粒未與紡錘絲相連,51,45，X,46，XX,行動(dòng)遲緩、發(fā)生后期延遲,52,53,染色體丟失發(fā)生在減數(shù)分裂中,MI分裂同源染色體丟失,MII分裂姐妹染色單體丟失,54,55,嵌合體 (mosaic,例：46，XX / 47，XX，+21 45，X / 46，XX / 47，XXX,56,例：第二次卵裂中X染色體不分離,47, XXX,45, X,45, X / 46, XX / 47, XXX,第二次有絲 分裂后期染 色體不分離,57,例：第二次卵裂中X染色體丟失,46, XX,45, X,46, XX,45, X /

7、 46, XX,X染色體 丟失,58,二、染色體結(jié)構(gòu)畸變,分為平衡的畸變 和不平衡的畸變,59,一）、染色體結(jié)構(gòu)異常類型,60,61,部分單體型(partial monosomy,62,中 間 缺 失,末 端 缺 失,63,末端缺失(terminal deletion,簡(jiǎn)式：46，xy，del（4）（q27） 詳式： 46，xy，del（4）（pter q27:,64,46, XX(XY), del(5)(qter p15:,65,中間缺失(interstitial deletion,4q13,簡(jiǎn)式：46，XX，del（4）（q13q25） 繁式：46，XX，del（4）（pterq13：q2

8、5qter,66,一條染色體發(fā)生兩次斷裂，兩斷裂點(diǎn)中間片段旋轉(zhuǎn)180重接，造成染色體上基因順序的重排,臂內(nèi)倒位,臂間倒位,67,臂內(nèi)倒位,臂間倒位,68,倒位(inversion，inv,69,倒位(inversion，inv,70,71,倒位環(huán)(inversion loop,臂間倒位(pericentric inversion,72,臂間倒位(pericentric inversion,倒位環(huán)(inversion loop,73,染色體臂間倒位是常見(jiàn)的染色體異常之一，在人群中發(fā)生的概率約1%-2%，其中最常見(jiàn)的是9號(hào)染色體臂間倒位。已有報(bào)道亞洲人群中，9號(hào)染色體臂間倒位在新加坡胎兒中發(fā)生率為

9、1.2%，韓國(guó)新生兒中發(fā)生率為1.9%，日本人群中發(fā)生率為1. 95%，中國(guó)新生兒中發(fā)率為0. 82,74,75,臂間倒位,76,77,兩條染色體分別發(fā)生一次斷裂，相互交換片段后重接,78,1）相互易位(reciprocal translocation,46，XY，t（4；20）（q25；q12） 46，XY，t（4；20）（4pter4q25:20q1220qter； 20pter20q12:4q254qter,平衡易位攜帶者,平衡易位攜帶者 表型正常，但其 后代可能患病,with no loss of genetic material,79,四射體照片,相互易位染色體在減數(shù)分裂中期1時(shí)將形

10、成四射體,四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB, CD)；一種為易位攜帶者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色體,80,對(duì) 位： AB CD AD CB 鄰 位1： AB CB AD CD 鄰 位2： AB AD CB CD 3：l： AB CB CD AD CB CD AD AB,3：l： CD AD AB CB AD AB CB CD,81,相互易位(reciprocal translocation,82,只發(fā)生于近端著絲粒染色體的一種易位形式,羅伯遜易位攜帶者只有45條染色體，但表型一般正常,14,21,83,羅伯遜易位(robertsonian transloca

11、tion,84,85,羅伯遜易位(robertsonian translocation,86,正常,14/21平衡易位攜帶者,易位型 先天愚形,21單體型 (流產(chǎn),14單體型 (流產(chǎn)，未發(fā)現(xiàn),14三體型 (可能致死,未發(fā)現(xiàn),14,21,87,88,兩條染色體發(fā)生三處斷裂，一條染色體的斷片插入到另一條染色體中?？刹逶谕慈旧w上或非同源染色體上,89,重復(fù)（duplication，dup,同源染色體,90,91,一條染色體的長(zhǎng)短臂同時(shí)各發(fā)生一次斷裂后，兩斷端彼此重新連接,92,環(huán)狀染色體(ring chromosome，r,93,環(huán)狀染色體(ring chromosome，r,94,95,等臂染

12、色體(isochromosome，i,96,等臂染色體(isochromosome，i,X染色體,簡(jiǎn)式：46,X,i(X q)；詳式： 46,X,i(qter cen qter,97,等臂染色體(isochromosome，i,98,細(xì)胞內(nèi)染色體的數(shù)目減少一條，并產(chǎn)生缺失,99,雙著絲粒染色體(dicentric chromosome，dic,100,B；末端缺失 C:中間缺失 D:環(huán)狀染色體 E: 插入 F:重復(fù),A,B,C,D,E,F,101,A B C D E F,A: 相互易位 B: 羅伯遜易位 C: 臂內(nèi)倒位（短臂） D:臂內(nèi)倒位（長(zhǎng)臂） E: 臂間倒位 F: 等臂染色體,102,二

13、）、染色體結(jié)構(gòu)畸變的傳遞,1、有絲分裂的傳遞,103,104,105,倒位環(huán)(inversion loop,由平衡倒位攜帶者傳遞： 形成倒位環(huán),2、減數(shù)分裂的傳遞,106,107,108,109,四射體照片,相互易位染色體在減數(shù)分裂時(shí)將形成四射體,四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB, CD)；一種為易位攜帶者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色體,2、減數(shù)分裂的傳遞,110,111,112,三）、染色體畸變的后果,染色體異常是造成流產(chǎn)的重要原因，在流產(chǎn)兒中約65有染色體異常。 在染色體異常的流產(chǎn)兒中以x單體型最多,113,自發(fā)流產(chǎn)胎兒染色體異常發(fā)生率,114,單體型、三

14、體型、部分單體型、部分三體型。 最常見(jiàn)的是三體型，其中21三體和性染色體三體最多；單體型主要是X單體型,115,帶有染色體結(jié)構(gòu)畸變但表型正常的個(gè)體,婚后常有較高的流產(chǎn)、死胎率和新生兒死亡率，并可生育各種畸形兒,116,第四節(jié),染色體病,117,染色體病,染色體病達(dá)100多種,常染色體病,118,智力低下、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、伴有五官、四肢、內(nèi)臟及皮紋等方面的多發(fā)畸形,性腺發(fā)育不全、兩性畸形、生育力下降或者智力低下等,119,一、常染色體病,一）、唐氏綜合征 (先天愚形，21三體綜合征，Down syndrome,1866年由英國(guó)醫(yī)生J Down首先描述，故命名為Down綜合征(Down Syndro

15、me，DS,120,1、先天愚型發(fā)病率,出生嬰兒發(fā)生率 1/600-1/800,半數(shù)以上病例在妊娠早期自然流產(chǎn),121,2、臨床表現(xiàn),智力低下,生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,特殊面容,多發(fā)畸形,眼裂小 眼距寬 小耳垂 兩眼裂外側(cè)上斜 鼻梁低平 張口伸舌流涎,又稱“伸舌樣癡呆,122,皮紋特點(diǎn),患者 50,正常人 2,123,124,男性患者沒(méi)有生育力，而極少數(shù)女性患者可 生育； 患者免疫功能缺陷、易患先天性心臟?。?患者白血病的發(fā)病率為普通人群的15倍，也 是患者死亡原因之一。 患者的平均壽命約為30歲。50的患兒在5 歲前即死亡。其他年齡組的死亡率比一般 人群高56倍。只有8的患者活過(guò)40歲， 2.6活過(guò)5

16、0歲,125,年齡20歲 25歲 30歲 35歲 38歲 40歲 42歲 45歲風(fēng)險(xiǎn) 1/1400 1/1100 1/1000 1/350 1/175 1/100 1/65 1/25,隨母親年齡增加發(fā)病率升高,126,3、主要核型及產(chǎn)生的原因,127,原因,由于減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離所致。95來(lái)源于母親，其中有80是第一次減數(shù)分裂時(shí)的不分離,標(biāo)準(zhǔn)型、游離型，占95,128,129,130,Normal meiotic division and fertilization,131,Nondisjunction in Down syndrome,132,約占24,原因,受精卵早期卵裂時(shí)發(fā)生2

17、1號(hào)染色體不分離，形成嵌合體,133,嵌合型核型:46,XX(XY)/47,XX(XY),+21 形成機(jī)制,134,約占22.5,135,136,正常,14/21平衡易位攜帶者,易位型 先天愚形,21單體型 (流產(chǎn),14單體型 (流產(chǎn)，未發(fā)現(xiàn),14三體型 (可能致死,未發(fā)現(xiàn),137,圖注：母親為14/21染色體平衡易位攜帶者所生的兩個(gè)14/21易位型先天愚型患兒,138,139,攜帶者核型： 45，XX（XY），-21， -21,+t（21；21)（p11；q11,140,141,142,二)、18三體綜合征(Edwards syndrome,發(fā)病率1/4 0001/5 000 活嬰 男女比例

18、為 1 : 4 大多數(shù)18三體的胚胎發(fā)生流產(chǎn)，出生兒的平均壽命只有兩個(gè)月，但有個(gè)別個(gè)體可存活數(shù)年甚至15年以上,1960年Edwards首次報(bào)導(dǎo),143,主要臨床表現(xiàn),智力低下，生長(zhǎng)發(fā)育障礙。 頭長(zhǎng)而枕部凸出，小眼，眼距寬，內(nèi)眥贅皮，嘴小，小頜，耳位低，耳廓畸形。 95%的患者有先天性的心臟病,144,特殊握拳姿勢(shì): 3、4指向掌心，1、2、5重疊其上。指甲發(fā)育不全，手指弓形紋過(guò)多，約 13患者為通貫掌。 下肢最突出的是“搖椅樣底足,145,146,核型,46，XX（XY）/47，XX （XY），+18,易位型,占80,占10,147,148,圖注：嵌合型18三體患者（46，XY/47，XY，

19、+18）及其母親,149,1960年由Patau首先描述此病，又稱為13三體綜合征,新生兒發(fā)病率約為1/4000-1/10000，女性多于男性。母親高齡可能是原因之一。 13三體是一種嚴(yán)重的疾患，99%的13三體型胚胎導(dǎo)致流產(chǎn)，出生兒大多在6個(gè)月內(nèi)死亡,三）、13三體綜合征(Patau綜合征,150,主要臨床表現(xiàn),嚴(yán)重智力低下，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，存活率低，多死于嬰兒期。 顱面部畸形：小頭，前腦發(fā)育差，眼球小，常有虹膜缺損，2/3患兒有上唇裂，并常伴有腭裂,常見(jiàn)多指（趾），手指彎曲變形、通貫手，馬蹄內(nèi)翻足,151,152,153,核型： （1）47，XX（XY），+13， 80 （2）46，XX（X

20、Y）/47，XX （XY），+13 ， 5% （3）易位型， 46，XX（XY）， -14，+t（13q；14q）。 1015,154,155,四）、5p綜合征(貓叫綜合征，Cri-du-chat syndrome,1963年由Lejeune等首先報(bào)道，因患兒具特有的貓叫樣哭聲，故又稱為貓叫綜合征 發(fā)病率約為1：50000 核型與遺傳學(xué) ：本病是5p15缺失引起（ 80為單純?nèi)笔В?核型：46, XX(XY), del(5)(p15,配子形成過(guò)程中或者受精卵卵裂時(shí)5號(hào)染色體斷裂,156,157,158,159,一）、先天性睪丸發(fā)育不全癥（Klinefelter Syndrome,在男性中1/8

21、50 ；在精神病患者或刑事收容所中占1/100，在不育的男性中占1/10,又稱為原發(fā)性小睪丸癥，患者性染色體為XXY，故亦稱之XXY綜合征,1942年，Klinefelter首先報(bào)道,發(fā)病率,性染色體X或Y發(fā)生數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病 臨床表現(xiàn)較常染色體病輕。 性染色體病占所有染色體病的1/3。總發(fā)病率為1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時(shí)才顯現(xiàn)出癥狀。 性染色體病的共同特征： 性征發(fā)育不全或畸形、智力較低,160,患者身材高，四肢長(zhǎng),臨床表現(xiàn),161,162,患者男性第二性征發(fā)育差，有女性化表現(xiàn)，如無(wú)胡須，體毛少，陰毛分布如女性，生殖器小等，約25%患者有乳房發(fā)育,163,Kline

22、felter syndrome,164,核型與遺傳學(xué),占80,占15,165,卵子發(fā)生中XX染色體不分離(60%） XX Y XXY 47，XXY 精子發(fā)生 中XY不分離 X XY XXY 47，XXY,166,167,1961年，Sandburg首先描述 核型為 47，XYY,發(fā)病率為 0.11男性,男性精神病患者中占為 3/100,180 cm：1/200 190 cm：1/30 200 cm：1/10,二)、XYY綜合征,表型一般正常，身材高大，常超過(guò)180cm，偶見(jiàn)尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。 易于興奮，易感到欲望不滿足，厭學(xué)，自我克制力差，易產(chǎn)生攻擊和反社會(huì)

23、行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多,168,核 型,169,精子形成過(guò)程中,YY不分離 23,X 24,YY 47,XYY,170,1938年，Turner首先描述,1954年，發(fā)現(xiàn)患者的 X 染色質(zhì)呈陰性,1959年，F(xiàn)ord證實(shí)患者核型為45, X,發(fā)病率為1/2 0001/5 000女性，原發(fā)閉經(jīng)中占1/3，在自發(fā)流產(chǎn)胎兒中可高達(dá)18%20%，本病在懷孕胎兒中占1.4%，其中99%流產(chǎn)，在子宮內(nèi)不易存活,三）、性腺發(fā)育不全 (Turner syndrome，Turner綜合征,171,身材矮小(120m-140m)， 性發(fā)育幼稚，外生殖器和乳房幼稚型，乳間距寬， 性腺為纖維條索狀，無(wú)濾泡

24、，子宮、不育。 肘外翻，上眼瞼下垂，后 發(fā)際低， 50%有蹼頸，皮膚色素增多。 智力正?；蜉p度障礙,臨床表現(xiàn),172,173,核型與遺傳學(xué),1）X單體型：45，X（約占60,起源于減數(shù)分裂x染色體的不分離。其中80源于父親減數(shù)分裂,174,約占30,175,176,本征患兒多數(shù)智能發(fā)育正常，因此，改善其最終成人期身高和性征發(fā)育是保證患兒心理健康的重要措施。 診斷明確后，即可用基因重組人生長(zhǎng)激素，每日0.15Ukg皮下注射，可使患兒身高明顯出長(zhǎng)。如合并口服司坦唑醇（stanozolol，康力龍），每日2550gkg，則效果更顯著,用藥期間應(yīng)定期檢測(cè)甲狀腺功能和骨齡發(fā)育情況。當(dāng)患兒骨齡達(dá)12歲以上

25、時(shí)即可給予口服小劑量雌激素治療，以促使乳房和外陰發(fā)育，如：妊馬雌酮（premarin），自每日 310g開始，根據(jù)臨床效果逐步增加劑量；或乙炔雌酚（1020gd）；或己烯雌酚（0.10.5mgd）。極少數(shù)嵌合型患者可能有生育能力，但其自然流產(chǎn)率和死胎率極高，且30活產(chǎn)子代患有染色體畸變，以45，X46，XX和47，XX（或 XY），21多見(jiàn),177,三）、X三體綜合征,多數(shù)女性外形、性功能與生育力都是正常的，只有少數(shù)患者有月經(jīng)減少、繼發(fā)閉經(jīng)或過(guò)早絕經(jīng)。大約2/3病人智力稍低，并有患精神病傾向,核型47，XXX，一些患者為嵌合型。少數(shù)患者有4至5條X染色體，一般X染色體越多，智力損害和發(fā)育畸形愈

26、嚴(yán)重,178,179,四）、 脆性X綜合征( fragile X,脆性部位 ( fragile site,脆性 X 染色體（fra X,180,181,1）、發(fā)病率,在男性中發(fā)病率為1/12501/1350，男性智力低下者中約有10% 20%由本病引起。也是男性智力低下多余女性的原因,182,中度智力低下，語(yǔ)言障礙，性情孤僻，四大一低的特征（大頭、大耳、大下頜、 大睪丸、低智商）一般為男性發(fā)病，女性攜帶者可有輕度智力低下,臨床癥狀,183,1）細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)具有fraX 染色體; （2）發(fā)現(xiàn)致病基因FMR-1位于脆性部位; （3）FMR1Gene5非翻譯區(qū)（CGG）n動(dòng)態(tài)重復(fù),234567891011121314151617,FMR1 Gene,正常