炎癥中質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)節(jié)效果

1、炎癥中質(zhì)子感知G蛋白偶聯(lián)受體的調(diào)節(jié)效果1 概述在炎癥情況下，由于缺氧產(chǎn)生乳酸導(dǎo)致無氧糖酵解，從而產(chǎn)生細(xì)胞外酸化1.有報道在哮喘合并感染的患者中，氣道的 pH 值維持在 5.2 到 7.1,其嚴(yán)重程度與皮質(zhì)類固醇治療直接相關(guān)2,3.也有類似的報告，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化病變4及腫瘤5患者的細(xì)胞外酸化，可調(diào)節(jié)不同類型的廣泛的促炎和抗炎反應(yīng)過程，從而加劇或改善炎癥及其相關(guān)疾病的發(fā)展1,3,6,7.炎癥細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等，細(xì)胞外酸化誘導(dǎo)炎性細(xì)胞表達(dá)或產(chǎn)生環(huán)氧酶 （COX）、前列腺素 （PGs）、細(xì)胞因子及趨化因子等。但是，細(xì)胞外的質(zhì)子感知的傳感機(jī)制很大程度上是未知的。

2、質(zhì)子感知機(jī)制的其中之一是質(zhì)子感知能力即瞬時受體電位V1（TRPV1），它是一種可穿透的鈣離子通道8-10,另一個質(zhì)子感知家族通道是酸離子通道 （ASICs），包括 ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3 和 ASIC4.ASICs 是不依賴電壓通道 , 主要調(diào)控 Na +11-12.這些質(zhì)子感知通道主要在外周感覺神經(jīng)元和中間神經(jīng)元表達(dá)，參與痛覺過敏、突觸可塑性和神經(jīng)損傷的生理和病理生理過程8,10.因此，在嚴(yán)重的炎性疾病中，如哮喘、關(guān)節(jié)炎、腫瘤等合并感染時，酸中毒引起疼痛和痛覺過敏，主要由質(zhì)子感知通道 TRPV1 和 / 或 ASICs 介導(dǎo)?？傊|(zhì)子感知受體 G

3、PCRs 表達(dá)是一個廣泛的細(xì)胞轉(zhuǎn)換信號，通過 heterotrimeric 蛋白質(zhì)介導(dǎo)，可以預(yù)期不同的炎癥反應(yīng)表現(xiàn)。2 質(zhì)子感知 G 蛋白偶聯(lián)受體最近的研究表明，G 蛋白偶聯(lián)受體 （GPCRs） 包括卵巢癌 G 蛋白偶聯(lián)受體 1（G protein-coupled receptor1,OGR1）、G 蛋白偶聯(lián)受體 4（G protein-coupled receptor4, GPR4）、T 細(xì)胞死亡偶聯(lián)基因 8 （T-celldeath-associated gene 8,TDAG8）和誘導(dǎo)細(xì)胞停滯于 G2/ M 期 的 G 蛋白偶聯(lián)受體 G2A （from G2 accumulation）

4、等 4 種受體，統(tǒng)稱為 OGR1 亞家族受體，通過細(xì)胞活動 G 蛋白1參與刺激多種細(xì)胞外的質(zhì)子，這種受體家族不僅表達(dá)在神經(jīng)元，也表達(dá)在非神經(jīng)元細(xì)胞。OGR1-family GPCRsOGR1 亞家族的配體包括溶血卵 磷 脂 （ lysophos phatidyl choline,LPC）、鞘氨醇磷脂酰膽堿 （sphingosyl phosphoryl choline, SPC） 以及半乳糖苷鞘氨醇 （D-galactosyl-β-1, 1 sphingosine, psychosine）1.LPC、SPC 及 psychosine 是體內(nèi)重要的脂質(zhì)小分子，有著廣泛而重要的病理生理作用

5、，LPC 可以致動脈粥樣硬化，提高前炎癥分子諸如黏附分子及細(xì)胞因子的表達(dá)，SPC 具有刺激血管新生等重要功能。OGR1 亞家族具有對質(zhì)子敏感的特性，而在一些病理條件下，也常常伴隨著組織酸化過程，如在炎癥、缺血和腫瘤組織中，pH 可以降低至 6.1 以下。目前該亞家族的研究領(lǐng)域還相對比較局限，其功能方面的研究還需廣泛而深入的展開。Ludwig 等第一個發(fā)現(xiàn) OGR1 和 GPR4 細(xì)胞外質(zhì)子和感知耦合 Gq/11 和 Gs 蛋白質(zhì)，分別激活磷脂酶 C（PLC）/Ca2+和腺苷酸環(huán)化酶（cAMP）的信號通路，另外一些人也發(fā)現(xiàn)TDAG8 同樣感知細(xì)胞外的質(zhì)子，激活 cAMP 的信號通路。因此，OGR

6、1、GPR4 和 TDAG8 通常是與 PLC/Ca2+ 和 cAMP 信號通道耦合，通過 Gq/11 蛋白質(zhì)，主要通過 Gs- 蛋白 /cAMP,G12/13- 蛋白 /Rho 和 Gq- 蛋白 / 磷脂酶 C 等信號途徑，介導(dǎo)Ca2+動員，激活 ERK 和 Rho,與細(xì)胞的遷移和增殖有關(guān)。OGR1- 家族 GPCRs 在中性或弱酸（pH 值 68）表達(dá)是通過組氨酸殘基1.另一方面，TRPV1感知相對強(qiáng)的酸性環(huán)境（pH值 45），通過細(xì)胞外谷氨酸通道9,通過天冬氨酸 ASICs 感知細(xì)胞外環(huán)境（pH 值 47）變化11,因此，質(zhì)子感知 G 蛋白偶聯(lián)受體是通過 TRPV1 和 ASICs 感知

7、生理或弱酸性 pH 值來表達(dá)的。G2A 是通過廣泛的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞表達(dá)，包括巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T 和 B 淋巴細(xì)胞，調(diào)控細(xì)胞周期、增殖、免疫及腫瘤形成，這說明在免疫中起著重要的作用。G2A 還有一個組氨酸殘基 , 這似乎說明對質(zhì)子傳感是至關(guān)重要的。然而，與其他 3 個質(zhì)子感知受體相比，G2A 對 pH 值的敏感性較弱。研究發(fā)現(xiàn)，它們是通過受體的胞外結(jié)構(gòu)域中的組氨酸 （His） 殘基來識別并接受質(zhì)子的13.由于細(xì)胞內(nèi)的其他因子與這些受體的相互作用，OGR1 亞家族受體在不同細(xì)胞或同一種細(xì)胞的不同階段發(fā)揮著不同的作用。Ludwig 等13認(rèn)為在堿性 pH 條件下，組氨酸殘基之

8、間的氫鍵能夠穩(wěn)定受體的非活性狀態(tài)，在酸性 pH 條件下，質(zhì)子對氫鍵的破壞作用能夠誘導(dǎo)受體分子結(jié)構(gòu)向活性構(gòu)象轉(zhuǎn)變，并使之與 G 蛋白偶聯(lián)以啟動一系列的下游信號反應(yīng)。3 巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞MA.west 與 EJ.Hanly 證實在腹腔鏡手術(shù)中，在腹部注入二氧化碳可導(dǎo)致手術(shù)創(chuàng)傷減少，因為在腹部注入二氧化碳可減少引起敗血癥的脂多糖（LPS）的產(chǎn)生，從而可降低動物死亡率。腹腔注入二氧化碳或腹膜灌洗酸可增加血清白介素（IL）-10 和降低血清腫瘤壞死因子 （TNF-α） 水平，兩者可調(diào)節(jié) LPS 的改變。這些結(jié)果說明腹腔鏡手術(shù)后通過腹膜細(xì)胞酸化降低炎癥反應(yīng)發(fā)生。細(xì)胞外酸化抑制 LPS-in

9、duced 炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生與 NF-κB 的抑制 , 證明細(xì)胞外有巨噬細(xì)胞的表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外酸化可減弱炎癥反應(yīng)，然而，確切的酸化抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的機(jī)制仍然不能明確。細(xì)胞外酸化也已被證明能夠在巨噬細(xì)胞中刺激吞噬作用，Park 等人發(fā)現(xiàn) , 酸性環(huán)境可調(diào)節(jié) stabilin-1 的表達(dá) , 因此能提高巨噬細(xì)胞噬菌作用的能力。Stabilin-1 證實是噬菌作用的受體，參與凋亡和吞噬衰老細(xì)胞，吞噬作用與表面分子的表達(dá)有關(guān) , 如 CD80 和 CD86.在巨噬細(xì)胞，ASIC1 和ASIC3 至少部分表達(dá)，可能調(diào)節(jié)酸性外環(huán)境刺激內(nèi)吞作用和成熟的巨噬細(xì)胞。Murata 等人最近證

10、明，酸性 pH 值抑制 fMLP C5a-induced O2- 的產(chǎn)生，類似于在巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞中TDAG8 也表達(dá) , 酸性 pH 值增加 cAMP 的數(shù)量。這些數(shù)據(jù)表明 ,TDAG8 可能部分調(diào)整 , 細(xì)胞外酸化誘導(dǎo)通過 cAMP/PKA產(chǎn)生的 O2-.因此 ,TDAG8 聯(lián)合抗炎信號通路在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中發(fā)揮作用。TDAG8 的抗炎作用 , 在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞已被證明起著至關(guān)重要的作用。4 結(jié)論綜上所述，越來越多的證據(jù)表明 GPCRs 調(diào)節(jié)各種細(xì)胞外酸化的炎癥細(xì)胞 , 尤其是 G 蛋白偶聯(lián)受體家族（包括 OGR1、GPR4 TDAG8）在生理和病理生理情況下調(diào)節(jié)痛覺感受

11、, 突觸可塑性和神經(jīng)損傷?，F(xiàn)已證明，某些炎癥反應(yīng)中微環(huán)境的pH 值比正常組織低，組織發(fā)生變化使局部組織嚴(yán)重缺氧，造成糖酵解 / 乳酸代謝增強(qiáng)。在正常的 pH 下，乳酸是以陰離子形式存在，不能自由擴(kuò)散通過胞膜，單羧酸轉(zhuǎn)運體以 1 1方式聯(lián)合轉(zhuǎn)運 H+ 和乳酸陰離子，同向轉(zhuǎn)運通過細(xì)胞質(zhì)膜后則以相反的順序進(jìn)行釋放14,15,這對細(xì)胞內(nèi) pH 值具有重要調(diào)控作用，能使細(xì)胞內(nèi) pH 值保持正常，防止酸中毒性細(xì)胞凋亡。大多數(shù) GPCRs 在不同細(xì)胞中執(zhí)行著特定的功能，有些GPCRs 能控制細(xì)胞增殖，但是，它們的異常表達(dá)使某些組織和細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生，炎癥常伴有細(xì)胞外質(zhì)子濃度升高，引起局部組織酸化，在這種酸性環(huán)境中，質(zhì)子感