TTP血小板血栓形成綜合征診療指南

1、TTP診療指南,定 義,血栓性血小板減少性紫癜又稱血栓性微血管病性溶血性貧血、血小板血栓形成綜合征等。大部分病人年齡在10-40歲之間，約60%是女性。起病急驟，病情嚴(yán)重，2/3病例在3個(gè)月內(nèi)死亡，少數(shù)病例較緩慢，病程可達(dá)數(shù)月至數(shù)年,遺傳性TTP ADAMTS13基因突變 ， 血漿中缺乏ADAMTS13活性，在感染、妊娠等誘因下引起疾病發(fā)作。 獲得性TTP 原發(fā)性TTP 臨床病例的絕大多數(shù)，系因患者體內(nèi)產(chǎn)生抗ADAMTS13自身抗體導(dǎo)致ADAMTS13活性喪失， 繼發(fā)性TTP 繼發(fā)于感染、藥物、腫瘤、骨髓移植等?；颊哐獫{ADAMTS13活性常正常，多與血管內(nèi)皮異常受損有關(guān),TTP病因與分類,又

2、稱Upshaw-Schulman綜合征，系因ADAMTS13基因突變，ADAMTS13合成與分泌減少，血漿中缺乏ADAMTS13，在感染、應(yīng)激、妊娠等誘因下引起疾病發(fā)作。 迄今，國(guó)際上已發(fā)現(xiàn)七十余種ADAMTS13基因突變類型，多數(shù)為錯(cuò)義突變，其他有無(wú)義突變、缺失、插入突變及剪切位點(diǎn)突變；突變位點(diǎn)涉及各功能域，無(wú)明顯突變熱點(diǎn),遺傳性TTP,TTP病因與分類,為臨床常見(jiàn)類型，多數(shù)產(chǎn)生抗ADAMTS13自身抗體導(dǎo)致ADAMTS13活性喪失而引起。自身抗體屬多克隆性，能直接結(jié)合ADAMTS13酶活性中心及相鄰區(qū)域，抑制其活性；或形成循環(huán)免疫復(fù)合物加速清除。 自身抗體產(chǎn)生涉及抗原表位異常暴露、共刺激途

3、徑異常、T淋巴細(xì)胞功能異常和B淋巴細(xì)胞異?；罨拳h(huán)節(jié)；其中，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫失衡是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）、輔助性T細(xì)胞17型（Th17）和細(xì)胞因子譜的改變是研究熱點(diǎn),特發(fā)性TTP,TTP病因與分類,系因感染、藥物、腫瘤、造血干細(xì)胞移植等因素引發(fā)。 噻氯吡啶和氯吡格雷可誘發(fā)TTP，有報(bào)道其發(fā)生率分別為200-625/100萬(wàn)和10/100萬(wàn)，多在用藥一月內(nèi)發(fā)生，多數(shù)與產(chǎn)生抗ADAMTS13自身抗體有關(guān)。 移植相關(guān)的TTP病例有所增多，其發(fā)生與移植前放化療、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎性因子譜異常、感染、GVHD等因素有關(guān)，這類患者血漿ADAMTS13活性正常，VWF多聚體結(jié)構(gòu)正常。可能與

4、VWF大量釋放、ADAMTS13活性相對(duì)不足等機(jī)制有關(guān)，血漿置換治療難奏效,繼發(fā)性TTP,TTP病因與分類,在二價(jià)金屬離子條件下一種金屬蛋白酶切割 vWF，其缺乏可導(dǎo)致超大 vWF 多聚體形成，這種金屬蛋白酶即 vWFCP，vWFCP 基因定位于 9q34 (C9ORF8)，全長(zhǎng) 37kb , 有 29 個(gè)外顯子，編碼 1427 個(gè)氨基酸殘基的蛋白。該蛋白為具有凝血酶敏感蛋白 1 基序的裂解素和金屬蛋白酶家族新成員（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif,ADAMTS） 并被命名為 ADAMTS13

5、。 ADAMTS13 結(jié)構(gòu)缺陷與遺傳性 TTP 密切相關(guān) 后天獲得性 ADAMTS13 自身抗體則會(huì)造成獲得性 TTP。 Whats new in the diagnosis and pathophysiology ofthrombotic thrombocytopenic purpura.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2015 Dec 5;2015(1):631-6. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.631.Sadler JE1,病因與發(fā)病機(jī)制,8,VWF 與ADAMTS13,1 ADAMTS13蛋白自身的基因

6、多態(tài)性。 C1423T 多態(tài)性與其活性相關(guān)。 2 ADAMTS13各功能域?qū)钚缘挠绊懹休^大差異。 3 ADAMTS13蛋白自身的糖基化及其底物VWF的糖基化程度影響其剪切活性。 4 因子VIII結(jié)合VWF后能夠增加ADAMTS13在剪切力條件下對(duì)VWF的剪切，尤其是大分子VWF多聚體。 5 血小板結(jié)合VWF分子后有利于ADAMTS13對(duì)VWF的剪切,ADAMTS13酶活性的調(diào)控,VWF, ADAMTS13 和 TTP,ADAMTS13正常,正常 VWF 多聚體 正常止血,由于各種原因?qū)е碌难獫{ADAMTS13活性喪失或/和由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受外界刺激大量釋放UL-vWF，致使血漿中UL-vWF

7、多聚體增多，在全身微血管內(nèi)形成富含血小板血栓，導(dǎo)致微血管病性溶血性貧血、血小板減少和臟器功能障礙，引起TTP急性發(fā)作。 ADAMDTS13 缺乏以及 ADAMDTS13 自身抗體抑制劑的缺失可以診斷遺傳性 TTP，確診需要有 ADAMDTS13 基因的突變。 ADAMDTS13 水平低于正常的 10% 有助于診斷獲得性 TTP,病因與發(fā)病機(jī)制,12,白種人中 HLA-DRB1*11是獲得性特發(fā)性TTP的高危因素 建議將有特定基因危險(xiǎn)因素的獲得性特發(fā)性TTP從其他的特發(fā)性TMA中區(qū)別開(kāi)來(lái) HLA-DRB1*11: astrongriskfactor for acquired severe ADA

8、MTS13 deficiency-related idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura in Caucasians. J Thromb Haemost. 2010 Apr;8(4):856-9. doi: 10.1111/j.1538-7836.2010.03772.x. Epub 2010 Feb 6. No abstract available,病因與發(fā)病機(jī)制,ADAMTS13質(zhì)或量異常 (ADAMTS13基因變異、抗 ADAMTS13自身抗體) 血管內(nèi)皮損傷（抗內(nèi)皮細(xì)胞自身抗體、細(xì)胞毒素） 血小板活化,病因與發(fā)病機(jī)制,臨床表現(xiàn),1.

9、典型的臨床表現(xiàn)主要有下列特點(diǎn) (1)血小板減少引起的出血： (2)微血管病性溶血性貧血：不同程度的貧血，約有1/2的病例出現(xiàn)黃疸、20%有肝脾腫大。 (3)腎臟損害：大多出現(xiàn)腎損害，但程度較輕，50%的患者有輕度氮質(zhì)潴留，肉眼血尿不常見(jiàn)。重者最終發(fā)生急性腎功能衰竭,臨床表現(xiàn),4)神經(jīng)精神癥狀：神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的多變性為本病的特點(diǎn)之一。 30%有頭痛和(或)失語(yǔ)、說(shuō)話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺(jué)異常、視力障礙、知覺(jué)障礙、定向障礙、精神錯(cuò)亂、譫妄、嗜睡、昏迷、腦神經(jīng)麻痹。45%有輕癱，有時(shí)有偏癱，可于數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。這些表現(xiàn)與腦循環(huán)障礙有關(guān)。 (5)發(fā)熱：90%以上患者有發(fā)熱,臨床表現(xiàn),6)其他：心肌多

10、灶性出血性壞死，心肌有微血栓形成，可并發(fā)心力衰竭或猝死，心電圖示復(fù)極異?；蚋鞣N心律失常，尸解為急性心肌梗死。亦有報(bào)道肺功能不全表現(xiàn)，認(rèn)為由于肺小血管受累所致。肝脾腫大，有腹痛癥狀，其原因是由于胰腺小動(dòng)脈血栓性閉塞，伴胰腺栓塞引起胰腺炎，血清淀粉酶可增高。胃腸道病變是由于胃腸壁血管閉塞所致。少數(shù)患者有淋巴結(jié)輕度腫大，各種類型的皮疹，惡性高血壓，皮膚和皮下組織有廣泛性壞死，動(dòng)脈周圍炎，以及無(wú)丙種球蛋白血癥等,實(shí)驗(yàn)室檢查,正常紅細(xì)胞用51Cr標(biāo)記后在TTP患者循環(huán)內(nèi)半衰期僅3天(正常2526天)。間接膽紅素升高，表現(xiàn)為蛋白尿，鏡下血尿和管型尿，40%80%有輕度氮質(zhì)血癥、肌酐清除率下降。 1.外周血

11、 貧血為正細(xì)胞正色素性，1/3的患者血紅蛋白30%)，亦有報(bào)道先降低后升高者，中位值6.6%19%。持續(xù)性血小板減少者92%，中位數(shù)(840.4)109/L。白細(xì)胞增高者占60%，類白血病反應(yīng)少見(jiàn)，但可有明顯左移，并可見(jiàn)幼稚粒細(xì)胞,實(shí)驗(yàn)室檢查,2.骨髓象 紅細(xì)胞系統(tǒng)顯著增生，巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟龆啵鄶?shù)為幼稚巨核細(xì)胞，呈成熟障礙。 3.出凝血檢查 出血時(shí)間正常、血塊收縮不佳、束臂試驗(yàn)陽(yáng)性，PT可延長(zhǎng)（20%），APTT可延長(zhǎng)（8%)。纖維蛋白原可減少(7%)，F(xiàn)DP陽(yáng)性占70%，凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)，占48%，無(wú)典型DIC的實(shí)驗(yàn)室變化。 4.溶血指標(biāo)的檢查 直接Coombs試驗(yàn)陰性，但繼發(fā)性者少數(shù)可陽(yáng)

12、性。血清膽紅素增高，17307.8mol/L(118mg/dl)，輕度膽紅素血癥占84%100%。游離血紅蛋白增高，結(jié)合珠蛋白下降及血紅蛋白尿，提示有血管內(nèi)溶血,實(shí)驗(yàn)室檢查,5.免疫血清學(xué)檢查 1020%SLE細(xì)胞可陽(yáng)性ANA50%陽(yáng)性，少數(shù)類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。補(bǔ)體大多正常，亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎繼發(fā)性TTP時(shí)循環(huán)免疫復(fù)合物可增高。LDH 100%增高與臨床病程和嚴(yán)重程度相平行。血小板顆粒和內(nèi)皮細(xì)胞分泌可溶性P選擇素血漿水平增高。血小板膜糖蛋白CD36在TTP患者發(fā)現(xiàn)率高。 6.腦積液壓力與蛋白質(zhì)輕度增高，細(xì)胞數(shù)正常，蛛網(wǎng)膜下隙出血少見(jiàn),實(shí)驗(yàn)室檢查,7.病理檢查：主要病變?yōu)樾?dòng)脈及毛細(xì)血管腔內(nèi)及內(nèi)皮

13、下可見(jiàn)玻璃透明樣物質(zhì)沉積，免疫組化與電鏡檢查證實(shí)該物質(zhì)主要由纖維蛋白及血小板組成，血栓附近的內(nèi)皮細(xì)胞可以增殖。電鏡下可見(jiàn)微血栓內(nèi)含纖維素、聚積的血小板，偶見(jiàn)紅、白細(xì)胞。 8.血漿ADAMTS13活性及抑制物檢查：遺傳性TTP患者ADAMTS13活性缺乏（活性5%）；特發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性多缺乏且抑制物陽(yáng)性；繼發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性多正常。 9.ADAMTS13基因突變檢查,1，具備TTP臨床表現(xiàn) 幾乎所有患者存在微血管病性溶血性貧血和血小板減少相關(guān)臨床表現(xiàn)；伴發(fā)神經(jīng)精神癥狀具有一定的特征性。 2，典型的血細(xì)計(jì)數(shù)變化和血生化改變 貧血、血小板計(jì)數(shù)顯著降低，尤其是外周血涂

14、片中紅細(xì)胞碎片明顯增高；血清游離血紅蛋白增高，血清乳酸脫氫酶明顯升高。凝血功能檢查基本正常。 3，血漿ADAMTS13活性顯著降低，在特發(fā)性TTP者中常檢出ADAMTS13抑制物。部分患者此項(xiàng)檢查正常。 4，排除溶血尿毒綜合征（HUS）、DIC、HELLP綜合征、Evans綜合征、子癇等疾病,診斷與鑒別診斷,診斷與鑒別診斷,診斷需要排除其他類型的 TMA： 1.彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 該病患者沒(méi)有嚴(yán)重的溶血性貧血和一過(guò)性多變性的神經(jīng)精神癥狀，卻有嚴(yán)重出血、血小板減少、凝血因子減少、繼發(fā)性纖維蛋白溶解的證據(jù)，蛋白C測(cè)定明顯降低，組織因子抗原明顯增高。TTP血小板減少外，有破碎紅細(xì)胞，凝血因子

15、一般并不減少，蛋白C測(cè)定正常，F(xiàn)DP不增高或輕度增高，3P陰性，組織因子抗原輕度下降。但有時(shí)TTP和DIC的鑒別較困難。 2.Evans綜合征 自身免疫性溶血性貧血伴免疫性血小板減少性紫癜，可有腎功能損害的表現(xiàn)，Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，無(wú)畸形和破碎紅細(xì)胞，無(wú)神經(jīng)癥狀,診斷與鑒別診斷,3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 有關(guān)節(jié)癥狀、腎損害、神經(jīng)癥狀，并有溶血性貧血、皮膚損害，LE細(xì)胞陽(yáng)性，外周血中無(wú)畸形和碎裂紅細(xì)胞。 4.溶血尿毒癥綜合征(HUS) 目前傾向于TTP和HUS是同一疾病的兩種不同臨床表現(xiàn)，是一種多基因性疾病，并屬于血栓性微血管病(TMA)。HUS的病變以腎臟損害為主，大多數(shù)為4歲以下幼兒，

16、成人偶見(jiàn)，發(fā)病時(shí)常有上呼吸道感染癥狀和消化道癥狀，以急性腎功能衰竭的表現(xiàn)最為突出，除微血管病性溶血及血小板減少外，一般無(wú)精神癥狀,治 療,1.血漿置換療法 為TTP 的首選治療方法為血漿置換 ADAMDTS13，含 ADAMDTS13 的凝血因子 VIII 可有效治療嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。雖然許多患者只在血小板減少或出現(xiàn)癥狀時(shí)才需要輸血，其他一些患者仍然需要定期進(jìn)行預(yù)防性血漿輸注。血漿置換開(kāi)始治療前，獲得性 TTP 的生存率大概在 10%，一項(xiàng)臨床隨機(jī)研究結(jié)果表明，血漿置換治療可使患者的生存率提高到 78%。 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Issues i

17、n Diagnosis and Treatment.Mymensingh Med J.2015 Oct;24(4):761-4. Khatun H1,Morshed M,Treatment ofthrombotic thrombocytopenic purpurabeyond therapeutic plasma exchange 利妥昔單抗 激素、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿 脾切除 前途的藥物：硼替佐米，重組ADAMTS13，糖蛋白Ib / IX von Willebrand因子抑制劑 Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2015 Dec 5;2015(1)

18、:637-43. doi: 10.1182/asheducation-2015.1.637,治 療,2.腎上腺皮質(zhì)激素 單獨(dú)使用這類藥物對(duì)TTP的治療效果較差。一般開(kāi)始用潑尼松6080mg/d，必要時(shí)增至100200mg/d。不能口服者也可用相應(yīng)劑量的氫化可的松或地塞米松。對(duì)急性原發(fā)性TTP的治療意見(jiàn)不統(tǒng)一，激素可能加重血小板血栓的形成。亦有認(rèn)為單用激素只有11%有效，應(yīng)與其他方法合用才有較高療效,治 療,3.免疫抑制劑 特別對(duì)PAIgG增高者常用長(zhǎng)春新堿(VCR)。近年有人報(bào)道長(zhǎng)春新堿(VCR)應(yīng)考慮為本病的最初治療。 4.抗血小板聚集劑 常與腎上腺皮質(zhì)激素合用。近年介紹應(yīng)用依前列醇(PGI2)治療本病，但此激素半衰期很短，故必須持續(xù)靜滴，且僅適用于急性病人，劑量為400mg，5次/d，或800mg，每8小時(shí)1次。 5.脾切除 目前意見(jiàn)仍未統(tǒng)一,治 療,6.輸血 有報(bào)道單純輸血漿29例TTP中17例完全緩解，適用于慢性型和復(fù)發(fā)型。當(dāng)嚴(yán)重腎功能衰竭時(shí)可與血透聯(lián)合應(yīng)用。但需注意以防心血管負(fù)荷過(guò)重。 7