支氣管哮喘診治進(jìn)展

1、支氣管哮喘的診治進(jìn)展,據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界有億人患有哮喘 根據(jù)部分城市的抽樣調(diào)查結(jié)果估算，我 國至少有萬哮喘患者,哮喘流行病學(xué),哮喘治療現(xiàn)狀,但只有不足的哮喘患者接受了規(guī) 范化治療 另外，我國哮喘病的死亡率也很高,在中國，哮喘制約了患者的正常生活,在一年中，因 哮喘而需要住 院或急診治療 的患者 33,因哮喘而失去 就業(yè)機(jī)會的患者 58,因哮喘而無法進(jìn)行 運(yùn)動和休閑活動 的患者 79,因哮喘而有睡 眠障礙的患者 68,因哮喘而改變自己 原來生活方式 的患者 63,因哮喘而無法進(jìn)行 正常的體力活動 的患者 74,Lai et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111(2

2、) 263-268,哮喘所導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失,直接醫(yī)療花費(fèi) 住院花費(fèi) 加強(qiáng)護(hù)理 急診 初診治療 藥費(fèi),間接花費(fèi) 社會保險(xiǎn) 工作量損失 上學(xué)損失 個(gè)人/家庭/社會損失,GINA,治療目標(biāo),亞太地區(qū)哮喘現(xiàn)狀研究在中國的結(jié)果,不影響睡眠,高達(dá),27,的哮喘患者至少每周有一次影響,不因病耽誤學(xué)習(xí)或工作,去年,22,的成年患者誤工,49,的兒童,患者耽誤,了,學(xué),習(xí),無需（或很少需要）醫(yī)院急診或住院,33,的患者于去年在醫(yī)院接受急診,其中,16,的患者在去年住院,最少(或無)需用 2激動劑,53%的患者使用速效2激動劑,2002年AIRIAP研究-醫(yī)生患者低估實(shí)際癥狀,肺功能正?；蚪咏?42,以上的患者

3、從未進(jìn)行過肺功能測試,維持正?；顒铀?在過去的四周中，大約,68,的,患者在進(jìn)行體力活動時(shí)有過哮喘癥狀,其中,45,的患者感到哮喘限制了他們的,活,動,支氣管哮喘的定義,是由多種細(xì)胞，包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞（如：嗜酸粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病 慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限 并引起反復(fù)發(fā)作的喘息，氣急，胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和/或清晨發(fā)作、加劇。多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解,哮喘的發(fā)病機(jī)制,遺傳 氣道炎癥 免疫與變態(tài)反應(yīng) 氣道神經(jīng)調(diào)節(jié),哮喘的發(fā)病機(jī)制,Global Init

4、iative for Asthma (GINA). Revised 2006. ,炎癥細(xì)胞通過炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的作用,炎癥細(xì)胞 肥大細(xì)胞 嗜酸粒細(xì)胞 Th2 細(xì)胞 嗜堿粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 血小板 結(jié)構(gòu)細(xì)胞 上皮細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞 成纖維細(xì)胞 神經(jīng)細(xì)胞,介質(zhì) 組胺 白三烯類 前列腺素類 PAF 激肽類 腺苷 內(nèi)皮縮血管肽類 一氧化氮 細(xì)胞因子 炎癥趨化因子類 生長因子,效應(yīng) 支氣管痙攣 血漿滲出 黏液分泌 AHR 結(jié)構(gòu)改變,Asthma and COPD (Second Edition), 2009, Pages 399-423,粘液分泌過多,嗜酸性細(xì)胞,肥

5、大細(xì)胞,抗原,Th2 細(xì)胞,血管擴(kuò)張 新血管形成,血漿滲出水腫形成,中性粒細(xì)胞,粘 液 栓,巨噬細(xì)胞/ 樹突細(xì)胞,平滑肌收縮 肥大 / 增生,膽堿能反射,上皮脫落,上皮纖維化,感覺神經(jīng)激活,神經(jīng)激活,Barnes PJ,哮喘的現(xiàn)代觀點(diǎn),哮喘的本質(zhì),平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的氣道,平滑肌收縮,上皮脫落，受損,炎癥，水腫,粘液，血漿滲出,哮喘病人的氣道,Barns PJ,正常人,哮喘病人,氣管鏡下的哮喘本質(zhì),哮喘的病理生理改變,診斷標(biāo)準(zhǔn),反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激、病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動等有關(guān)。 發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴

6、音，呼氣相延長。 上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解,哮喘的臨床診斷,通?；谝韵掳Y狀,Global Initiative for Asthma (GINA). Revised 2006. ,癥狀不典型者（如無明顯喘息或體征），應(yīng) 至少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽性。 支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動試驗(yàn)陽性； 支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性：一秒鐘用力呼氣 容積（FEV1）增加12%以上，且FEV1增 加絕對值200ml 最大呼氣流量（PEF)日內(nèi)變異率或晝夜波動 率20%。 除外其他疾病所引起的喘息、胸悶、咳嗽,如何選擇肺功能檢查項(xiàng)目,哮喘癥狀-非特異性,COPD, 心衰, 嚴(yán)重貧血, CSS

7、(變應(yīng)性肉芽腫性血管炎) ABPA COPD,心衰,急性喉炎 任何肺疾病 COPD,心衰, 心絞痛, 肺癌,反復(fù)發(fā)作的喘息,氣急,咳嗽,胸悶,診斷哮喘 -肺功能,直接評價(jià)氣流受限 - 支氣管舒張可逆試驗(yàn)(+) - 峰值流速早晚變異率(20%) 間接評價(jià)氣道高反應(yīng)性 - 氣道激發(fā)試驗(yàn)(+) - 運(yùn)動激發(fā)的氣道反應(yīng)性(兒童,Global Initiative for Asthma,哮喘診斷-肺功能的可逆性實(shí)驗(yàn),吸入 2激動劑后 (12,吸入 2 激動劑前,Volume (L,時(shí)間 (秒,5,4,3,2,1,0,0,1,2,3,4,5,或FEV1增加 絕對值200ml,哮喘評價(jià)- 肺功能指標(biāo)（使用峰

8、流速儀,FEV1 - % 預(yù)計(jì)值 PEFR- 晨間和晚間值及變異率,診斷哮喘-其它指標(biāo),血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù) 血清 IgE,一般不用來診斷,皮膚過敏原實(shí)驗(yàn) 對發(fā)現(xiàn)過敏原很有幫助 RAST,痰誘導(dǎo)嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù) 偶爾用來診斷哮喘,X光胸片 排除其它疾病,哮喘的診斷,肺功能檢查,診斷哮喘,哮喘評價(jià)氣流受阻 導(dǎo)致的各種癥狀和體征,Global Initiative for Asthma,哮喘的診斷,支氣管哮喘的分期 急性發(fā)作期 慢性持續(xù)期 臨床緩解期,哮喘的診斷,哮喘的分級 病情嚴(yán)重程度分級 控制水平的分級 急性發(fā)作期嚴(yán)重程度分級,哮喘的診斷,分期與分級是哮喘診斷的重要內(nèi)容 完整的診斷應(yīng)包括： 1. 疾病的

9、診斷：如支氣管哮喘 2. 分期：如急性發(fā)作期（重度） 3. 分級：如未控制,2006 GINA,2006 GINA強(qiáng)調(diào)哮喘控制并明確藥物治療 可以達(dá)到控制 有非常好的證據(jù)表明： 哮喘的臨床表現(xiàn) 癥狀 睡眠障礙 日間活動受限 肺功能損害 急救藥物使用 使用適當(dāng)?shù)乃幬镏委熆梢缘玫娇刂?根據(jù)臨床控制狀況對哮喘分級,2006 GINA,基于哮喘臨床控制的哮喘治療,2006 GINA,推薦治療方案,真正的哮喘控制意味著控制所有的指標(biāo),GINA2006提出的“哮喘控制”是一個(gè)復(fù)合定義 無（2次/周）日間癥狀 無日常活動，包括運(yùn)動受限 無夜間癥狀或因哮喘而憋醒 無（2次/周）需要緩解治療 肺功能正?；蚪咏?/p>

10、常 無急性加重,GINA 2006 update. ,Woolcock. ERS 2000,需要一定時(shí)間的持續(xù)維持治療才能達(dá)到復(fù)合定義的哮喘控制,哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級-1,支氣管哮喘防治指南,中華結(jié)核和呼吸雜志, 2008,31(3):177-185 Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008,哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級-2,支氣管哮喘防治指南,中華結(jié)核和呼吸雜志, 2008,31(3):177

11、-185 Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008,哮喘急性發(fā)作的誘因,室內(nèi)、外變應(yīng)原 室內(nèi)、外空氣污染 職業(yè)暴露 食物和食物添加劑 藥物,急性上呼吸道感染 肥胖 情緒應(yīng)激 其他：鼻炎、鼻竇炎、胃食管返流、月經(jīng)前等,支氣管哮喘防治指南,中華結(jié)核和呼吸雜志, 2008,31(3):177-185 Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prev

12、ention. Updated 2008,重癥哮喘發(fā)作的常見原因,致敏原或其他致喘因素持續(xù)存在 呼吸道感染未能控制 嚴(yán)重脫水，痰液粘稠，阻塞氣道 對2受體激動劑“失敏”或氣道反應(yīng)性反跳性增高 情緒過度緊張 糖皮質(zhì)激素依賴型哮喘病人突然停用激素或減量速度過快 藥物因素,哮喘控制的里程碑試驗(yàn),獲得哮喘最佳控制,第一個(gè)前瞻性試驗(yàn)來研究GINA/NIH指南定義的哮喘控制是否能達(dá)到 長期，大規(guī)模，執(zhí)行良好，證據(jù)充足 采用很高標(biāo)準(zhǔn)來檢測哮喘控制 突破性哮喘研究,GOAL 哮喘研究的里程碑,在44個(gè)國家326個(gè)中心共入選5068例受試者,歐洲 50,北美 11,拉丁美洲 10,亞太 29,GOAL 一個(gè)全球

13、哮喘研究的里程碑,GOAL 研究設(shè)計(jì),為期1年, 分層，隨機(jī)，雙盲，平行分組研究 根據(jù)隨機(jī)分組前6個(gè)月中吸入激素使用情況分成3層 層1: 沒有接受過激素 層2: 500 g二丙酸倍氯米松（BDP） 或相當(dāng)于等效劑量的激素 層3: 500 1000g BDP或相當(dāng)于等效劑量的激素,GOAL 研究對象,成人及 12歲的青少年 有哮喘史 6月 在基線時(shí)哮喘沒有得到良好控制: - 4周內(nèi)有2周以上哮喘未得到控制 煙齡 10 包年 FEV1可逆性 15,GOAL 藥物對照,聯(lián)合治療與標(biāo)準(zhǔn)的對照藥物治療，即吸入激素單獨(dú)使用相比 - 吸入激素/長效2- 受體激動劑復(fù)方制劑：舒利迭（Seretide/ Adv

14、air) - 單獨(dú)使用吸入激素：丙酸氟替卡松 (FP,GOAL 定義的控制,無 無 每天 80% 預(yù)計(jì)值 無 無 無 不需改變治療,完全控制,GOAL Study,至少維持7周(8周評估期,使用舒利迭ACD策略使約 80患者達(dá)到并維持哮喘控制復(fù)合指標(biāo),Bateman ED et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 8368449,未控制,完全控制 (40,良好控制 (40,控制改善 (20,治療后,治療前,患者（n = 3416） 層1 未使用激素 層2 使用低劑量激素 層3 使用中等劑量激素,沙美特羅/氟替卡松,氟替卡松,以往吸入低劑量糖皮質(zhì)激素

15、（層2）患者首次達(dá)到良好控制的周數(shù),達(dá)到控制的患者比例,使用舒利迭ACD使患者更早實(shí)現(xiàn)哮喘控制,Bateman ED et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 8368449,使用舒利迭ACD使患者應(yīng)用較小劑量激素即可達(dá)到哮喘控制,0,第1階段獲得良好控制的 患者百分比,舒利迭 500,舒利迭 250,氟替卡松 500,氟替卡松 250,舒利迭 100,氟替卡松 100,未使用激素 (層1,低劑量 ICS (層2,中等劑量 ICS (層3,20,80,40,60,Bateman ED et al. Am J Respir Crit Care Med

16、 2004; 170: 8368449,GOAL 告訴我們什么,80%的患者達(dá)到指南定義的哮喘良好控制 50%的患者可以得到完全控制 聯(lián)合應(yīng)用（ICS+LABA）比單純使用ICS能使更多的患者、通過更少的激素量、更快的達(dá)到哮喘控制,注：綜合所有治療，使用對數(shù)對患者基線情況和性別進(jìn)行了計(jì)算 *氣道高反應(yīng)性(AHR)消失：PC208 mg/mL,研究年,3.5,LUNDBACK研究證實(shí)，大多數(shù)患者(使用舒利迭)治療3年持續(xù)改善哮喘指標(biāo)和炎癥,Lundback B et al, Respiratory Medicine 2006;100:2,維持治療3年，除了改善癥狀和肺功能外，更重要的是持續(xù)降低大

17、多數(shù)患者的AHR，并使1/3的患者AHR消失,哮喘是可以控制的,為達(dá)到哮喘控制的治療方案,2006 GINA,控制： 維持并確定 最低控制治療級別,部分控制： 考慮升級治療以達(dá)到哮喘控制,未控制： 升級治療直至達(dá)到哮喘控制,2006 GINA,2006 GINA強(qiáng)調(diào)哮喘控制并明確藥物治療 可以達(dá)到控制 有非常好的證據(jù)表明： 哮喘的臨床表現(xiàn) 癥狀 睡眠障礙 日間活動受限 肺功能損害 急救藥物使用 使用適當(dāng)?shù)乃幬镏委熆梢缘玫娇刂?根據(jù)臨床控制狀況對哮喘分類,2006 GINA,基于哮喘臨床控制的哮喘治療,2006 GINA,推薦治療方案,哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級-1,支氣管哮喘防治指南,中

18、華結(jié)核和呼吸雜志, 2008,31(3):177-185 Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008,哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級-2,支氣管哮喘防治指南,中華結(jié)核和呼吸雜志, 2008,31(3):177-185 Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008,哮喘治療降級治療,當(dāng)使用ICS聯(lián)用L

19、ABA達(dá)到哮喘控制狀態(tài)并維 持3個(gè)月以上，首選的減量治療方案是減少 聯(lián)合治療中50%的ICS劑量，同時(shí)繼續(xù)使用 LABA,2006 GINA,哮喘治療降級治療,2006 GINA,若哮喘控制狀態(tài)仍能持續(xù)維持，可嘗試 將ICS的劑量繼續(xù)減少直至最低有效維持劑 量，此后停用LABA；或?qū)⒙?lián)合治療的劑量 減少到每日一吸,僅按需給予速效 2受體激動劑(SABA,2,0,12,25,周,導(dǎo)入 開放期 雙盲期 隨訪,20,8,4,16,24,基線/隨機(jī)分組,沙美特羅/氟替卡松 50/250g Bid n = 641,沙美特羅/氟替卡松 50/100g bid（n=246,氟替卡松 250g bid（n=2

20、38,適當(dāng)治療,完全控制 良好控制,Bateman ED et al. Allergy Clin Immunol 2006;117:563-70,舒利迭ACD降級治療更好維持哮喘控制Bateman ED 降級治療研究,2006GINA哮喘治療模式,2006 GINA,2006 GINA 關(guān)鍵信息,哮喘治療的目標(biāo)是達(dá)到和維持哮喘的臨床控制， 大多數(shù)患者使用藥物治療可以實(shí)現(xiàn)臨床控制,2006 GINA 關(guān)鍵信息,哮喘分類: 控制、部分控制、未控制。 治療分為五級 持續(xù)性循環(huán)治療模式 評估哮喘控制水平 (ACT) 治療以達(dá)到哮喘控制 監(jiān)測以維持哮喘控制,哮喘的藥物治療,全球哮喘防治創(chuàng)議,速效吸入型2

21、受體激動劑 全身性皮質(zhì)激素 抗膽堿能藥物 短效茶堿 短效口服2受體激動劑,快速緩解藥物,吸入型糖皮質(zhì)激素 全身性皮質(zhì)激素 長效吸入型2激動劑 抗白三烯藥物 緩釋茶堿 色甘酸鈉 口服長效2激動劑,長期預(yù)防藥物,GINA-2002,哮喘用藥原則,支氣管擴(kuò)張劑： 不逆轉(zhuǎn)氣道炎癥，氣道高反應(yīng)性 主要用于緩解癥狀 抗炎藥物： 是目前最有效的哮喘控制藥物 糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)的抗炎藥,Global Initiative for Asthma,早期用藥 (START研究) 長期用藥 阻斷氣道炎癥的發(fā)展 控制癥狀 改善肺功能 降低氣道的反應(yīng)性 聯(lián)合用藥,抗炎藥使用原則,1 、糖皮質(zhì)激素： 最有效的抗炎藥物 主要機(jī)

22、理： 干擾花生四烯酸代謝 抑制嗜酸細(xì)胞的趨化與激活 減少微血管滲漏 抑制細(xì)胞因子生成 增加氣道平滑肌對2激動劑的反應(yīng)性 常用藥物：吸入型 a.布地奈德 （普米克） b.丙酸倍氯米松（必可酮） c.丙酸氟替卡松（輔舒酮） (其中a.和c.的全身不良反應(yīng)較小,常用藥物,常用激素比較,全身 循環(huán),全身性 副作用,PJ Barnes, N. Eng. J. Med.1995,全身生 物活性,80-90%咽下,10 - 20 % 在肺部沉積,胃腸 吸收,經(jīng)肝臟首過效應(yīng)失活,吸入皮質(zhì)激素的代謝途徑,糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機(jī)制,皮質(zhì)激素受體,熱休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,GRE,激素反應(yīng)

23、 靶基因,X,細(xì)胞因子 誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶 環(huán)氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受體 內(nèi)皮素-1,脂皮素 -1 -受體 內(nèi)核酶 中性肽鏈內(nèi)切酶,GCS,GRE糖皮質(zhì)激素反應(yīng)分子,吸入皮質(zhì)激素的其他副作用,主要見于老年病人,吸入劑量,800 ug/天,皮膚變薄和容易挫傷,口腔鵝口瘡,2-5%病人,同用抗生素時(shí)更嚴(yán)重,如用儲霧罐和吸藥后漱口可降低發(fā)生率,聲音嘶啞,5%病人,作用機(jī)理： 舒張氣道平滑肌 增加粘液纖毛清除功能 降低血管通透性 調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞介質(zhì)的釋放 具體藥物： 短效：特布它林（喘康速、博利康尼 ） 沙丁胺醇（萬托林） 長效：沙美特羅 福莫特羅 用法： 吸入、霧

24、化、口服 不良反應(yīng)：心悸、骨骼肌震顫、低血鉀,2、2受體激動劑,有資料表明 ：長效2受體激動劑和糖皮質(zhì)激素兩者在分子水平有相互協(xié)同作用。 因此吸入長效的2受體激動劑與激素之間的相互協(xié)同及互補(bǔ)作用已被在細(xì)胞水平的研究闡明，兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)用藥更有效。 但不建議2受體激動劑單獨(dú)使用,關(guān)于治療支氣管哮喘藥物的新進(jìn)展,激素與2受體激動劑之間的相互作用,2-受體,Barnes Nice 2001,世界上第一個(gè)復(fù)方制劑產(chǎn)品-舒利迭,HO,OCOC2H5,C=0,COSCH2F,O,CH3,F,F,吸入長效2受體激動劑-沙美特羅,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,吸入激素-丙酸氟替卡松,準(zhǔn)納器,作用機(jī)理： 舒張支氣管平滑肌 強(qiáng)心利尿 興奮呼吸中樞 增加呼吸肌耐力 低濃度有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用 用法：口服，靜脈注射 特點(diǎn): 1.治療窗窄,個(gè)體差異大 2.安全有效血藥濃度為6-15mg/L 3