第十二章藥物制劑的穩(wěn)定

1、第十二章 藥物制劑的穩(wěn)定性,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 第三章 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑 第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 第五章 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué) 第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 第七節(jié) 新藥開發(fā)過程中藥物系統(tǒng)穩(wěn)定性研究,第一節(jié) 概 述,藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性三個(gè)方面。 化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。 物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。 生物學(xué)穩(wěn)定性一

2、般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗,一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義,藥物分解變質(zhì),藥效降低,產(chǎn)生毒副反應(yīng),造成經(jīng)濟(jì)損失,藥物制劑的穩(wěn)定性研究對(duì)于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全有效具有重要的作用。 新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。 為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究,二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù),研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)，就是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時(shí)研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。 具體的是考察環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料

3、等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強(qiáng)度等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑,第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學(xué) 動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),一、反應(yīng)級(jí)數(shù) 研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對(duì)反應(yīng)速率的影響。 反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。 反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)。 在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理,降解速度與濃度的關(guān)系,dC/dt為降解速度；k反應(yīng)速度常數(shù)；C反應(yīng)物的濃度；n反應(yīng)級(jí)數(shù)； n=0為零級(jí)反應(yīng)； n=1為一級(jí)反應(yīng)； n=2為二級(jí)

4、反應(yīng)，以此類推,dC/dt=kCn,一）零級(jí)反應(yīng),零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等影響。 零級(jí)反應(yīng)的微分速率方程為： - dC/dt=k0 積分嘚：C=C0-k0t,式中，Cot=0時(shí)反應(yīng)物濃度；Ct時(shí)反應(yīng)物的濃度；ko零級(jí)速率常數(shù)，單位為mol.L-1s。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為- ko，截距為Co。 復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué),二）一級(jí)反應(yīng),一級(jí)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比。 其速率方程為：- dC/dt= kC 積分式為 : lgC= kt/2.303+ lgCo 式中，k一級(jí)速率常數(shù)，其量綱為時(shí)間-1，

5、單位為S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC與t作圖呈直線，直線的斜率為-k/2.303，截距為lgCo,通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時(shí)間為半衰期（half life）,記作t1/2，恒溫時(shí)，t1/2與反應(yīng)物濃度無關(guān)。 t1/2 = 0.693/k 對(duì)于藥物降解，常用降解10%所需的時(shí)間，稱十分之一衰期，記作t0.9，恒溫時(shí)，t0.9也與反應(yīng)物濃度無關(guān)。 t0.9 = 0.1054/k,如果反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。 若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例

6、如酯的水解，在酸或堿的催化下，可用偽一級(jí)反應(yīng)處理,1. 阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程 大多數(shù)反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時(shí)，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。 Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式： k = Ae-E/RT 式中, A頻率因子； E為活化能； R為氣體常數(shù),二、溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè),K是速度常數(shù),上式取對(duì)數(shù)形式為： lgk= - E/2.303RT + lgA 或：lgk2/k1= - E/2.303R(1/T1-1/T2) 溫度升高，導(dǎo)致反應(yīng)的活化分子分?jǐn)?shù)明顯增加，從而反應(yīng)的速率加快，對(duì)不同的反應(yīng)，溫度升高，活化能越大的反應(yīng)，其反應(yīng)速率增加得越多,2

7、. 藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè),藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)有多種方法，但基本的方法仍是經(jīng)典恒溫法，根據(jù)Arrhenius方程以lgk對(duì)1/T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率=-E/(2.303R),由此可計(jì)算出活化能E。 若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10%所需的時(shí)間（即t0.9）或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度,具體實(shí)驗(yàn),首先設(shè)計(jì)好實(shí)驗(yàn)溫度與取樣時(shí)間。然后將樣品放入各種不同溫度的恒溫水浴中，定時(shí)取樣測(cè)定其濃度（或含量），求出各溫度下不同時(shí)間藥物的濃度變化。 以藥物濃度或濃度的其它函數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，以判斷反應(yīng)級(jí)數(shù)。若以lgC對(duì)t作圖得一直線，則為一級(jí)反

8、應(yīng)。再由直線斜率求出各溫度的速度常數(shù)，然后按前述方法求出活化能和t0.9,獲得預(yù)期結(jié)果的辦法,精心設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn) 對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行正確的處理,化學(xué)動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如反應(yīng)級(jí)數(shù)、k 、E、t1/2）的計(jì)算，有圖解法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，后一種方法比較準(zhǔn)確、合理,第三節(jié) 制劑中藥物的化學(xué)降解途徑,降解反應(yīng),水解,氧化,其他,異構(gòu)化,聚 合,脫 羧,一、水解,水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（包括內(nèi)酯）、酰胺類（包括內(nèi)酯類）。 1. 酯類藥物的水解 含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負(fù)電性比碳大，故?；粯O化，親核性試劑OH-易于

9、進(jìn)攻酰基上的碳原子，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應(yīng)，使反應(yīng)進(jìn)行完全,鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。還有鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。羥苯甲酯類也有水解的可能。 酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。 內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解,酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥物。此外如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物,2. 酰胺類藥物的水解,1）氯霉素,氯霉素

10、水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。 pH的影響： pH27， pH對(duì)水解速度影響不大； pH 6 ， 最穩(wěn)定； pH8，水解加速,脫氯的水解作用,溫度的影響 氯霉素水溶液120C加熱，氨基物可能進(jìn)一步發(fā)生分解生成對(duì)硝基苯甲醇。 光的影響 水溶液對(duì)光敏感，在pH 5.4暴露于日光下，變成黃色沉淀,1）氯霉素,氯霉素的有些分解產(chǎn)物可能使發(fā)生氧化、還原和縮合反應(yīng)產(chǎn)生的,青霉素類藥物的分子中存在著不穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為氨芐青霉酰胺酸。 頭孢菌素類藥物由于分子中同樣含有-內(nèi)酰胺環(huán)，易于水解。如頭孢唑啉在酸與

11、堿中都易水解失效,2）青霉素和頭孢菌素類,也屬于酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解。 有些酰胺類藥物，如利多卡因，臨近酰胺基有較大的基團(tuán)，由于空間效應(yīng)，故不易水解,3）巴比妥類,阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。 另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用,3. 其他藥物的水解,氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。失去電子為氧化，在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化。藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化。即在大氣中氧的影響下進(jìn)行緩慢的氧化過程。 藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而

12、且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會(huì)色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。 氧化過程一般都比較復(fù)雜，有時(shí)一個(gè)藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時(shí)存在,二、氧化,這類藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等,1.酚類藥物,2.烯醇類,維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與L-丁糖酸。 在無氧條件下，發(fā)生脫水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介質(zhì)中脫水作用比堿性介質(zhì)快，實(shí)驗(yàn)中證

13、實(shí)有二氧化碳?xì)怏w產(chǎn)生,芳胺類如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類如氨基比林、安乃近。噻嗪類如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。 易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量,3.其他類藥物,1.異構(gòu)化 異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu) (optical isomerization)和幾何異構(gòu)(geometric isomerization)二種。 通常藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒有活性,三、其他反應(yīng),光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用(racemization)和差向異構(gòu)(epim

14、erization)。 左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右產(chǎn)生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，應(yīng)選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動(dòng)力學(xué)研究系一級(jí)反應(yīng),1）光學(xué)異構(gòu)化,差向異構(gòu)化指具有多個(gè)不對(duì)稱碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。毛果蕓香堿在堿性pH時(shí)，a-碳原子也存在差向異構(gòu)化作用，生成異毛果蕓香堿，為偽一級(jí)反應(yīng)。麥角新堿也能差向異構(gòu)化，生成活性較低的麥角袂春寧(ergometrinine,1）光學(xué)異構(gòu)化,有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有

15、差別。維生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2, 6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低,2）幾何異構(gòu)化,聚合是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。 已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報(bào)告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定,2.聚合(polymerization,對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生

16、成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。 普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。 碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳,3.脫羧,第四節(jié) 影響藥物制劑降解的因素及 穩(wěn)定化方法,制備任何一種制劑，由于處方的組成對(duì)制劑穩(wěn)定性影響很大，因此，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)。 pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性,一、處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法,許多酯類、酰胺類藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專屬酸堿催化(speci

17、fic acid-base catalysis)或特殊酸堿催化，此類藥物的水解速度，主要由pH決定。pH對(duì)速度常數(shù)K的影響可用下式表示： k = k0 + kH+ H+ + kOH- OH- 式中，k0參與反應(yīng)的水分子的催化速度常數(shù)；kH+，kOH-H+和OH-離子的催化速度常數(shù)。在pH很低時(shí)，主要是酸催化，則上式可表示為： lgk = lgkH+ pH,一）pH的影響,在pH很低時(shí)：主要是酸催化，則上式可表示為： lgk = lgkH+ pH 以lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為-1。 在pH較高時(shí)： 設(shè)Kw為水的離子積即Kw=H+OH-， lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以

18、lgk對(duì)pH作圖得一直線，斜率為+1，在此范圍內(nèi)主要由OH-催化。 這樣，根據(jù)上述動(dòng)力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系的圖形，這樣圖形叫pH-速度圖。在pH-速度曲線圖最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫座標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示,pH速度圖,lgk,pH-速度圖有各種形狀，一種是V型圖，藥物水解，典型的V型圖是不多見的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范圍內(nèi)的pH-速度圖與V型相似。 某些藥物的pH-速度圖呈S型，如乙酰水楊酸水解pH-速度圖，鹽酸普魯卡因pH速度圖有一部分呈S型。這是因?yàn)閜H不同，普魯卡因以不同的形式（即質(zhì)子型和游離堿型）存在,37C普魯卡因pH-速度圖,pHm值是溶液型制劑的處方設(shè)

19、計(jì)中首先要解決的問題。 計(jì)算公式： pHm=1/2pKw-1/2lgkOH-/kH+ 實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法：保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下（恒溫，例如60）下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。求出各種pH溶液的速度常數(shù)(k)，然后以lgk對(duì)pH值作圖，就可求出最穩(wěn)定的pH值。 在較高恒溫下所得到的pHm一般可適用于室溫，不致產(chǎn)生很大誤差,pHm的確定,一般藥物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，這是因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值。對(duì)此可用醌與氫醌的例子說明. pH調(diào)節(jié)要同時(shí)考慮穩(wěn)定性、溶解度和療效三個(gè)方面。如大部分生物堿在偏酸性溶液中比較穩(wěn)定，故注射劑常調(diào)節(jié)在偏酸范圍。但將它們

20、制成滴眼劑，就應(yīng)調(diào)節(jié)在偏中性范圍，以減少刺激性，提高療效,一些藥物的最穩(wěn)定pH,二）廣義酸堿催化的影響,按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化(General acid-base catalysis)或一般酸堿催化。 許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑。常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽均為廣義的酸堿,為了觀察緩沖液對(duì)藥物的催化作用，可用增加緩沖劑的濃度但保持鹽與酸的比例不變（使pH恒定）的方法，配制一系列的緩沖溶液，然后觀察藥物在這一系列緩沖溶液中的分解情況，如果

21、分解速度隨緩沖劑濃度的增加而增加，則可確定該緩沖劑對(duì)藥物有廣義的酸堿催化作用。 為了減少這種催化作用的影響，在實(shí)際生產(chǎn)處方中，緩沖劑應(yīng)用盡可能低的濃度或選用沒有催化作用的緩沖系統(tǒng),二）廣義酸堿催化的影響,對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。 下式可以說明非水溶劑對(duì)易水解藥物的穩(wěn)定化作用。 式中，k速度常數(shù)；介電常數(shù)；k溶劑=時(shí)的速度常數(shù)。 ZAZB為離子或藥物所帶的電荷，對(duì)于一個(gè)給定系統(tǒng)在固定溫度下k是常數(shù)。因此，以lgk對(duì)1/作圖得一直線,三）溶劑的影響,如果藥物離子與攻擊的離子的電荷相同，則lgk對(duì)1/作圖所

22、得直線的斜率將是負(fù)的。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑將降低藥物分解的速度。 相反，若藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反，如專屬堿對(duì)帶正電荷的藥物的催化。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。 溶劑對(duì)穩(wěn)定性的影響比較復(fù)雜,三）溶劑的影響,在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。因而存在離子強(qiáng)度對(duì)降解速度的影響，這種影響可用下式說明： 式中，k降解速度常數(shù)；ko溶液無限稀(=0)時(shí)的速度常數(shù)；離子強(qiáng)度；ZAZB溶液中藥物所帶的電荷。以lgk對(duì)1/2 作圖可得一直線，其斜率為1.02ZAZB，外推到=0可求得ko,四）離子強(qiáng)度的影響,lgk

23、 = lgko + 1.02ZAZB1/2,離子強(qiáng)度對(duì)反速度的影響,lg k - lg k0,相同電荷,，k,相反電荷,，k,五）表面活性劑的影響,一些容易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，如苯佐卡因易受堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時(shí)的t1/2增加到1150分鐘（不加十二烷基硫酸鈉時(shí)則為64分鐘）。這是因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束（膠團(tuán)），苯佐卡因增溶在膠束周圍形成一層所謂“屏障”，阻止OH進(jìn)入膠束，而減少其對(duì)酯鍵的攻擊，因而增加苯佐卡因的穩(wěn)定性。 但要注意，表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。 故須通過實(shí)

24、驗(yàn)，正確選用表面活性劑,六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響,一些半固體劑型如軟膏、霜?jiǎng)?，藥物的穩(wěn)定性與制劑處方的基質(zhì)有關(guān)。 有人評(píng)價(jià)了一系列商品基質(zhì)對(duì)氫化可的松的穩(wěn)定性的關(guān)系，結(jié)果聚氧乙二醇能促進(jìn)該藥物的分解，有效期只有6個(gè)月。栓劑基質(zhì)聚氧乙二醇也可使乙酰水楊酸分解，產(chǎn)生水楊酸和乙酰聚乙二醇,維生素U片采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈉，再輔以其它措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。 一些片劑的潤(rùn)滑劑對(duì)乙酰水楊酸的穩(wěn)定性有一定影響。硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應(yīng)形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。因此生產(chǎn)乙酰水楊酸片時(shí)不應(yīng)使用硬脂酸鎂

25、這類潤(rùn)滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸,六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響,外界因素,二、外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法,溫度,光線,空氣（氧,金屬離子,濕度和水分,包裝材料,各種降解途徑（如水解、氧化等,易氧化物,固體藥物穩(wěn)定性,各種產(chǎn)品,一）溫度的影響,一般來說，溫度升高，反應(yīng)速度加快。根據(jù)Vant Hoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加24倍。 不同反應(yīng)增加的倍數(shù)可能不同，故上述規(guī)則只是一個(gè)粗略的估計(jì)。 溫度對(duì)于反應(yīng)速度常數(shù)的影響，Arrhenius提出的方程（見本章），定量地描述了溫度與反應(yīng)速度之間的關(guān)系，是藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)的主要理論依據(jù),一）溫度的影響,藥物制劑在制備過

26、程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。 有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。 那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生產(chǎn)制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量,光能激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解。光子的能量與波長(zhǎng)成反比，因此，紫外線更易激發(fā)化學(xué)反應(yīng)，加速藥物的分解。 有些藥物分子受輻射（光線）作用使分子活化而產(chǎn)生分解的反應(yīng)叫光化降解(photodegradation)，其速度與系統(tǒng)的溫度無關(guān)。這種易被光降解的物質(zhì)叫光敏感物質(zhì)。

27、 硝普鈉是一種強(qiáng)效速效降壓藥，實(shí)驗(yàn)表明本品2%的水溶液用100C或115C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對(duì)光極為敏感，在陽光下照射10分鐘就分解13.5%，顏色也開始變化，同時(shí)pH下降。室內(nèi)光線條件下，本品半衰期為4小時(shí),二）光線的影響,光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10、硝苯吡啶等，藥物結(jié)構(gòu)與光敏感性可能有一定的關(guān)系，如酚類和分子中有雙鍵的藥物，一般對(duì)光敏感。 對(duì)于光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇包裝甚為重要。這類藥物制劑應(yīng)采用棕色玻璃瓶包裝或容器內(nèi)襯墊黑紙，避光貯存,二）光線的影響,大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。大氣

28、中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑： 氧在水中有一定的溶解度，在平衡時(shí)，0C為10.19ml/L，25C為5.75ml/L，50C為3.85ml/L。100C水中幾乎就沒有氧存在。 在藥物容器空間的空氣中，也存在著一定量的氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會(huì),三）空氣（氧 ）的影響,對(duì)于液體制劑：在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)猓脫Q其中的空氣，但一定要充分通氣。 對(duì)于固體藥物，除通惰性氣體外，也可采取真空包裝,三）空氣（氧 ）的影響,藥物的氧化降解常為自動(dòng)氧化，在制劑中只要有少量氧存在，就能引起這類反應(yīng)，因此還必須加入抗氧劑(antioxidants)。 一些抗氧劑本身為強(qiáng)還原劑，它首

29、先被氧化而保護(hù)主藥免遭氧化，在此過程中抗氧劑逐漸被消耗（如亞硫酸鹽類）。 另一些抗氧劑是鏈反應(yīng)的阻化劑，能與游離基結(jié)合，中斷鏈反應(yīng)的進(jìn)行，在此過程中其本身不被消耗,抗氧劑,抗氧劑可分為水溶性抗氧劑與油溶性抗氧劑兩大類，這些抗氧劑的名稱、分子式和用量見列表，其中油溶性抗氧劑具有阻化劑的作用。 此外還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑(synergists)，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。 使用抗氧劑（包括協(xié)同劑）時(shí)，還應(yīng)注意主藥是否與此發(fā)生相互作用,抗氧劑,來源：主要來自原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。 微量金屬離子（如銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等）對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化

30、作用，如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10 000倍。機(jī)理主要是縮短氧化作用的誘導(dǎo)期，增加游離基生成的速度。 解決辦法：應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具；同時(shí)還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳,四）金屬離子的影響,水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在膜中進(jìn)行。無論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。 藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（CRH%）的大小。氨芐

31、青霉素極易吸濕，其臨界相對(duì)濕度僅為47%，如果在相對(duì)濕度（RH%）75%的條件下，放置24小時(shí)，可吸收水分約20%，同時(shí)粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快,五）濕度和水分的影響,包裝設(shè)計(jì)的目的： 排除藥物在貯藏（室溫）環(huán)境中由熱、光、水汽及空氣（氧）等因素的干擾； 同時(shí)防止包裝材料與藥物制劑的相互作用。 包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬,六）包裝材料的影響,玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過，為目前應(yīng)用最多的一類容器。但它有二個(gè)缺點(diǎn)，即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。這些問題對(duì)注射劑特別重要。 棕色玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于

32、470nm的光線透過，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝,包裝材料,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一類高分子聚合物的總稱。 藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料制品。 但塑料容器也存在三個(gè)問題：透氣性、透濕性、吸著性,包裝材料,1.制成固體劑型 凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高,三、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法,一）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝,2. 制成微囊或包合物 某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止

33、氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。 3. 采用粉末直接壓片或包衣工藝 一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對(duì)氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個(gè)別對(duì)光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，采用聯(lián)合式干壓包衣機(jī)制成包衣片，收到良好效果,一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。 例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N, N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長(zhǎng)效

34、西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服,二）制成難溶性鹽,第五節(jié) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及降解動(dòng)力學(xué),一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn),一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn),二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系,三）固體藥物之間的相互作用,四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象,一）固體藥物與固體劑型穩(wěn)定性的一般特點(diǎn),固體藥物一般分解較慢，需要較長(zhǎng)時(shí)間和精確的分析方法； 固體狀態(tài)的藥物分子相對(duì)固定，不像溶液那樣可以自由移動(dòng)和完全混合，因此具有系統(tǒng)的不均勻性，含量等分析結(jié)果很難重現(xiàn)； 一些易氧化的藥物，氧化作用往往限于固體表面，而將內(nèi)部分子保護(hù)起來，以致表里變化不一。 固體劑型又是多相系

35、統(tǒng)，常包括氣相（空氣和水氣）、液相（吸附的水分）和固相，當(dāng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，這些相的組成和狀態(tài)能夠發(fā)生變化,物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)受各種因素影響，造成分子間鍵合方式改變，使分子相對(duì)排列發(fā)生變化，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)如溶解度、溶點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)也就不同，故穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。 但晶態(tài)與晶型是不同的，結(jié)晶的外部形態(tài)稱為晶態(tài)(crystal habit)或稱晶癖和結(jié)晶習(xí)性。結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)具有不同的類別稱晶型(crystal form,二）藥物晶型與穩(wěn)定性的關(guān)系,在藥物生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)一些藥物如利福平、氨芐青霉素鈉、維生素B1等的穩(wěn)定性與晶型有很大關(guān)系。如利福平有無定型、晶型A和晶型B。

36、無定型穩(wěn)定性差；而晶型A和晶型B在同樣條件下有較好的穩(wěn)定性。氨芐青霉素鈉有A、B和C三種晶型，C型穩(wěn)定性較好，A型與B型次之。 在制劑工藝中，如粉碎、加熱、冷卻、濕法制粒都可能發(fā)生晶型的變化。因此在設(shè)計(jì)制劑時(shí)，要對(duì)晶型作必要的研究，弄清該物有幾種晶型，何種穩(wěn)定，何種有效。 研究晶型的方法有差熱分析和差示掃描量熱法、X線單晶結(jié)構(gòu)分析、X線粉末衍射、紅外光譜、核磁共振譜、熱顯微鏡、溶出速度法等,固體劑型中組份之間的相互作用導(dǎo)致組分的分解。 由于非那西丁的某些毒副作用，故逐漸用對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）代替非那西丁生產(chǎn)復(fù)方乙酰水楊酸片劑（APC）。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚之間有乙酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)，也

37、可能對(duì)乙酰氨基酚直接水解,三）固體藥物之間的相互作用,復(fù)方乙酰水楊酸片37C加速實(shí)驗(yàn) . 乙酰水楊酸+非那西丁+可待因; . 乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸鎂 . 乙酰水楊酸+乙酰氨基酚+可待因; . 乙酰水楊酸+對(duì)乙酰氨基酚+可待因+滑石粉,雖然固體藥物分解動(dòng)力學(xué)與溶液不同，然而溫度對(duì)于反應(yīng)速度的影響，一般仍可用Arrhenius方程來描述。但在固體分解中若出現(xiàn)平衡現(xiàn)象，則不宜使用Arrhenius公式，而要用Vant Hoff方程來處理。 Vant Hoff方程：lnK = - H/RT + 式中，H反應(yīng)熱；常數(shù)。以平衡常數(shù)的對(duì)數(shù)對(duì)1/T作圖，得一直線。將直接外推到室溫，也可求出

38、室溫時(shí)的平衡常數(shù)及平衡濃度，就能估計(jì)藥物在室溫時(shí)的分解限度，在此類問題中，如果最后達(dá)到平衡，速度常數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)穩(wěn)定性沒有什么重要意義,四）固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象,二、固體劑型的化學(xué)降解動(dòng)力學(xué),一）成核作用理論 （二）液層理論 （三）局部化學(xué)反應(yīng)原理,第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法,本方法是參考國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議文件與我國(guó)現(xiàn)行藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和美國(guó)藥典23版有關(guān)文獻(xiàn)制定的。 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期,穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料

39、藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。藥物制劑影響因素試驗(yàn)則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行,穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是,原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，如片劑（或膠囊劑）至少在12萬片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。特殊劑型特殊品種所需數(shù)量根據(jù)具體情況靈活掌握,供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致； 加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致； 研究藥物穩(wěn)定性，要

40、采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行確證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查,一、影響因素試驗(yàn),影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)stress testing）是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn),

41、供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60C無明顯變化，不再進(jìn)行40C試驗(yàn),1. 高溫試驗(yàn),供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對(duì)濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條

42、件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度751%，15.560C），KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%, 25C,2. 高濕度試驗(yàn),供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lxh），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2,3. 強(qiáng)光照射試驗(yàn),加速試驗(yàn)(Accelerated testing)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的

43、資料。 原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對(duì)濕度755%的條件下放置六個(gè)月。 所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2C，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè),二、加速試驗(yàn),在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)，3個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，6個(gè)月資料可用于申報(bào)生產(chǎn)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302C，相對(duì)濕度605%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，2540C相對(duì)濕度64%61.5%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月,對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（48C）內(nèi)保存使用，此類藥

44、物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度252C，相對(duì)濕度605%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。 乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302C、相對(duì)濕度605%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同,對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度202%的條件（可用CH3COOK. 1.5H2O飽和溶液，25C，相對(duì)濕度22.5%）進(jìn)行試驗(yàn)。 光加速試驗(yàn)：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù),長(zhǎng)期試驗(yàn)(Long-term testing)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件252下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 原料藥與藥物制劑均

45、需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對(duì)濕度6010%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。 12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。 若未取得足夠數(shù)據(jù)，應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,三、長(zhǎng)期試驗(yàn),6個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于新藥審批臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn),對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度62C的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存，不得使用“室溫”之類的名詞。 原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致,四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目,一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)行處理，通常根據(jù)藥物含量變化計(jì)算，按照長(zhǎng)期試驗(yàn)測(cè)定數(shù)值，以標(biāo)示量%對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線回歸，得回歸方程，求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值（y），然后計(jì)算標(biāo)示量（y） 95%單側(cè)可信限的置信區(qū)間為yz 。