維生素與輔酶類藥物

1、第八章 維生素及輔酶類藥物,第一節(jié) 維生素及輔酶,一、維生素的基本概念 維生素是生物體內(nèi)一類量微、化學(xué)結(jié)構(gòu)各異，具有特殊功能的小分子有機(jī)化合物，它們大多需從外界攝取,人體所需的維生素廣泛存在于食物中，其在機(jī)體內(nèi)的生理作用有以下特點(diǎn)。 （ 1）維生素是天然食物中的一種成分，而是一種活性物質(zhì)，對(duì)機(jī)體代謝起調(diào)節(jié)和整合作用。 （2）維生素需求量很小（毫克級(jí)） 。例如人每日約需維生素A 0.81.7mg、維生素B1(硫胺素)12mg、維生素B2(核黃素)12mg、維生素B3(泛酸)35mg、維生素B6(呲哆素)23mg、維生素D 0.010.02mg、葉酸0.4mg、維生素H(生物素)0.2mg、維生素

2、E 1424g、維生素C 60100mg等,3）由于大多數(shù)維生素在體內(nèi)不能合成，要從外界攝取。 （4）絕大多數(shù)維生素是通過(guò)輔酶或輔基的形式參與體內(nèi)酶促反應(yīng)體系，在代謝中起調(diào)節(jié)作用，少數(shù)維生素還具有一些特殊的生理功能。 （5）人體內(nèi)維生素缺乏時(shí)，會(huì)發(fā)生“維生素缺乏癥”。人體每日需要量是一定的，使用不當(dāng)，反而會(huì)導(dǎo)致疾病,維生素可分為脂溶性和水溶性兩大類。 脂溶性：維生素A、D、E、K、Q和硫辛酸等。 水溶性：維生素C、B1、B2、B6、B12、煙酸、泛酸、葉酸、生物素和維生素C等。 目前世界各國(guó)已將維生素的研究和生產(chǎn)列為制藥工業(yè)的重點(diǎn)。我國(guó)維生素產(chǎn)品研究開發(fā)近年來(lái)也有很大發(fā)展，新老品種已超過(guò)30種

3、,二、維生素與輔酶、輔基的關(guān)系 大部分維生素本身就是輔酶、輔基，或者是輔酶、輔基的組成部分，在機(jī)體的代謝中起著十分重要的作用。 維生素缺乏曾是引起某些疾病(糙皮病、腳氣病和壞血病)和死亡的主要原因之一，歷史上甚至曾摧毀過(guò)軍隊(duì)，現(xiàn)在維生素的缺乏仍嚴(yán)重威脅著人類的健康乃至生命,維生素缺乏的臨床表現(xiàn)是源于多種代謝功能的失調(diào)，大多數(shù)維生素是許多生化反應(yīng)過(guò)程中酶的輔酶和輔基。 例如維生素B1，在體內(nèi)的輔酶形式是硫胺素焦磷酸(TPP)，是-酮酸氧化脫羧酶的輔酶；又如泛酸，其輔酶形式是CoA，是轉(zhuǎn)乙?；傅妮o酶。 有的維生素可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榧に?，因此用維生素及輔酶能治療多種疾病,輔酶、輔基和相對(duì)應(yīng)的維生素,第

4、二節(jié) 維生素及輔酶類藥物的一般生產(chǎn)方法 維生素及輔酶類藥物在工業(yè)上大多數(shù)是通過(guò)化學(xué)合成法獲得的，近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的微生物發(fā)酵法代表著維生素生產(chǎn)的今后發(fā)展方向。從生物材料中直接提取的不多,1、化學(xué)合成法 根據(jù)已知維生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，采用有機(jī)化學(xué)合成原理和方法，制造維生素，近代的化學(xué)合成，常與酶促合成、酶拆分等結(jié)合在一起，以改進(jìn)工藝條件，提高收率和經(jīng)濟(jì)效益。 用化學(xué)合成法生產(chǎn)的維生素有：煙酸、煙酰胺、葉酸、維生素B1、硫辛酸、維生素B6、維生素D，維生素E，維生素K等,2、發(fā)酵法 即用人工培養(yǎng)微生物方法生產(chǎn)各種維生素，整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程包括菌種培養(yǎng)、發(fā)酵、提取、純化等。 目前完全采用微生物發(fā)酵法或微生物轉(zhuǎn)化

5、制備中間體的有維生素B12維生素B2，維生素C和生物素，維生素A原(胡蘿卜素)等,3、直接從生物材料中提取 主要從生物組織中，采用緩沖液抽提，有機(jī)溶劑萃取等，如：從豬心中提取輔酶Q10，從槐花米中提取蘆丁，從提取鏈霉素后的廢液中制取B12等。 在實(shí)際生產(chǎn)中，有的維生素既用合成法又用發(fā)酵法，如維生素C、葉酸、維生素B2等；也有既用生物提取法又用發(fā)酵法的，如輔酶Q10和維生素B12等,第三節(jié) 重要維生素及輔酶類藥物,一、維生素及輔酶類藥物的概述 生物化學(xué)的發(fā)展證明了維生素缺乏的臨床表現(xiàn)是由于多種代謝功能的失調(diào)，大多數(shù)維生素是許多生化反應(yīng)過(guò)程中酶的輔酶和輔基；有的維生素則在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榧に?二、重要的

6、維生素及輔酶類藥物 （一）維生素Bl（vitamin B1,1、組成（結(jié)構(gòu)）、性質(zhì) 維生素B1又稱硫胺素（Thiamine）。臨床上使用的維生素B1是人工合成的硫胺素鹽酸鹽,維生素B1具有維持正常糖代謝及神經(jīng)傳導(dǎo)的功能，在臨床上主要用于治療腳氣病,硫胺素焦磷酸（脫羧輔酶）縮寫TPP或ThPP,羥乙基,二）維生素B2（vitamin B2） 1、組成（結(jié)構(gòu)）、性質(zhì) 維生素B2又稱核黃素（Riboflavin），是兩性化合物，極微溶于水，幾乎不溶于乙醇和氯仿，不溶于丙酮、乙醚。在中性與酸性溶液中穩(wěn)定，但在堿性溶液中易分解,2、生產(chǎn)工藝 （1）維生素B2的發(fā)酵,2）維生素B2的提取與結(jié)晶： 用稀鹽酸

7、水解，加黃血鹽和硫酸鋅，除去蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，加3-羥基-2-苯甲酸鈉與核黃酸形成復(fù)鹽進(jìn)行分離精制。 一般提取工藝流程如下,三）維生素C（vitamin c） 維生素C又名抗壞血酸（Ascorbic acid）是細(xì)胞氧化-還原反應(yīng)中的催化劑，它釋放兩個(gè)氫原子后變成氧化型維生素C，有供氫體存在時(shí)，脫氫抗壞血酸可以接受兩個(gè)氫原子變成抗壞血酸，參與機(jī)體新陳代謝，增加機(jī)體對(duì)感染的抵抗力。 1、組成（結(jié)構(gòu)）與性質(zhì),脫氫 雙鍵,維生素C為白色粉末，無(wú)臭、味酸、熔點(diǎn)190192，易溶于水，略溶于乙醇，不溶于乙醚，氯仿及石油醚等。它是一種還原劑，易受光、熱、氧等破壞，尤其在堿液中或有微量金屬離子存在時(shí)，分解更快，

8、但干燥結(jié)晶較穩(wěn)定。具有右旋光性。 2、生產(chǎn)工藝,3、山梨醇發(fā)酵菌種 在上述基礎(chǔ)上，又發(fā)展了維生素C兩步發(fā)酵法新工藝，其過(guò)程如下,四）葉酸（Folic acid）（合成生產(chǎn)） 在體內(nèi)被還原為四氫葉酸（縮寫THFA或THF），是一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)移酶的輔酶。 雙鍵解,N5 一碳單位 供給,五）維生素B6（vitamin B6）（合成生產(chǎn)） 1、組成（結(jié)構(gòu)），性質(zhì) 三種維生素都是白色結(jié)晶，吡多醇易溶于水和乙醇，微溶于脂肪溶劑，對(duì)光敏感，對(duì)熱穩(wěn)定，但吡多醛和吡多胺在高溫時(shí)迅速破壞。這三種形式都存在于自然界的食物中，但在體內(nèi)則以吡多醛和吡哆胺形成存在，它們是轉(zhuǎn)氨酶和脫羧酶的輔酶。 化學(xué)合成生產(chǎn),六）維生素B12

9、（Cyahocobalamin）（發(fā)酵生產(chǎn)） 1、組成（結(jié)構(gòu)）、性質(zhì)（轉(zhuǎn)位酶,七）維生素A和維生素A原（ -胡蘿卜素 ） 1、合成生產(chǎn)維生素A 2、發(fā)酵法生產(chǎn) ：菌絲體內(nèi)，取其菌絲真空干燥,八）維生素D2 1、組成（結(jié)構(gòu)）、性質(zhì) 維生素D種類很多，均系類固醇衍生物 。溶于大多數(shù)有機(jī)溶劑，不溶于水 ，性質(zhì)穩(wěn)定,其主要生化作用是維持鈣、無(wú)機(jī)磷濃度，促進(jìn)成骨作用,2、生產(chǎn)工藝,九）維生素K 1、組成（結(jié)構(gòu)）、性質(zhì) 維生素K是一類2甲基1，4萘醌的衍生物。其中以天然的維生素K2和K1以及人工合成的K3和K4較為常見。維生素K1呈黃色晶體。K3是與亞硫酸氫鈉的化合物，為白色晶體，易吸潮，溶于乙醇，幾乎不

10、溶于苯和醚。維生素K4是與二分子乙酸縮合的二乙酰甲萘醌。 化學(xué)合成法生產(chǎn),十）維生素E 1、組成（結(jié)構(gòu)），性質(zhì),維生素E又稱生育酚，多存在于植物組織中，如麥胚油，豆類等含量十分豐富。 由于環(huán)上的甲基位置和數(shù)目不同，有、生育酚等，天然的生育酚都是D型。維生素E為油狀物，在無(wú)氧條件下，對(duì)熱穩(wěn)定。易溶于有機(jī)溶劑，不溶于水。維生素E對(duì)氧敏感，所以常用來(lái)保護(hù)比它不易氧化的物質(zhì)免受氧化，因而具有抗氧化劑的作用。臨床上用于治療習(xí)慣性流產(chǎn)和女性不育癥。是優(yōu)良的抗氧劑和抗衰老劑,十一）輔酶I（脫氫酶的輔酶） CoI是具有較強(qiáng)吸濕性的白色粉末，易溶于水或生理鹽水，不溶于丙酮等有機(jī)溶劑，為兩性分子，等電點(diǎn)pH3，在干燥狀態(tài)和低溫下穩(wěn)定,在生物氧化過(guò)程中作為氫的受體或供體，起傳遞氫的作用，可加強(qiáng)體內(nèi)物質(zhì)的氧化并供給能量。為兩性分子，等電點(diǎn)pH3 。 廣泛存在于動(dòng)植物中，如酵母、谷類、豆類、動(dòng)物的肝臟、肉類等,十二）輔酶Q 1、組成（結(jié)構(gòu)）、性質(zhì) 自然界存在的輔酶Q（CoQ），不同生物來(lái)源的CoQ側(cè)鏈的n值為610，人體輔酶Q的n10，即為CoQ