《人工合成抗菌》PPT課件.ppt

1、人工合成抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs,人工合成抗菌藥,喹諾酮類藥物 磺胺類藥物 其他合成抗菌藥物,喹諾酮類藥物,第一代 萘啶酸（1962，已棄用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”） 1990年前上市 諾氟沙星（1979） 培氟沙星 環(huán)丙沙星 依諾沙星 氧氟沙星,第四代 曲伐沙星（肝毒，停生產(chǎn)） 莫西沙星 克林沙星,1990年后上市 左氧氟沙星 氟羅沙星 洛美沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替馬沙星 （可致腎衰、肝腦毒性） 格帕沙星 （心血管毒性,歐美已撤出市場(chǎng),共同特點(diǎn)

2、,1、抗菌作用 （1）抗菌譜廣：G+、G-細(xì)菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、衣 原體、支原體、分枝桿菌（環(huán)丙、司帕等） （2）作用機(jī)制獨(dú)特（抑DNA回旋酶），與其他抗菌 藥無明顯交叉耐藥性 （3）PAE較長(zhǎng) 2、給藥途徑廣（口服、注射均可） 3、生物利用度較高，通透性較好 4、不良反應(yīng)較小,抗菌作用（第三代,1、抑菌譜廣 G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、產(chǎn)氣桿、 淋球強(qiáng)；綠膿（環(huán)丙、氧氟） G+菌：金葡、鏈球敏感 分枝：（環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原體、衣原體、立克次體敏感,2、機(jī)制： （1）抑制細(xì)菌DNA回旋酶，干擾DNA復(fù)制（主） （2）誘導(dǎo)細(xì)菌DNA緊急修復(fù)系統(tǒng) （SOS） 錯(cuò)誤復(fù)制 （3）改變

3、細(xì)胞壁成分 自溶酶,次,細(xì)菌直徑 12 M DNA分子長(zhǎng)度 1000 M 后者需要高度扭轉(zhuǎn)、形成超螺旋結(jié)構(gòu) 裝配在菌體內(nèi)（回旋酶,DNA回旋酶,ADNA鏈斷裂與重接 B能量轉(zhuǎn)換，ATP水解,喹諾酮類靶點(diǎn),喹諾酮類作用靶點(diǎn)為A亞單位,3、耐藥性：存在交叉耐藥，有增長(zhǎng)趨勢(shì) 機(jī)理 回旋酶基因突變：藥物與回旋酶親和力 細(xì)胞膜通透性 （通道蛋白的改變或缺失） 菌體內(nèi)藥濃 主動(dòng)排出機(jī)制,藥動(dòng)學(xué),吸收：吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其 余吸收率80% 分布：組織穿透性好，分布廣?？蛇M(jìn)入骨、 關(guān)節(jié)、前列腺、腦（氧氟、環(huán)丙、培氟） 達(dá)治療濃度 代謝與排泄：差異較大（見表,臨床應(yīng)用,敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染

4、 單純性、復(fù)雜性尿路感染，細(xì)菌性前列 腺炎，淋菌性尿道炎，宮頸炎等顯效 2、腸道感染 細(xì)菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒 3、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感 染 4 、TB：氧氟、環(huán)丙、左氧、司氟（帕）（二線藥） 5 、綠膿：氧氟、左氧氟、環(huán)丙 6 、其他 骨髓炎、關(guān)節(jié)感染 五官科感染、傷口感染 化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟,不良反應(yīng),1、胃腸道反應(yīng) 較常見，厭食、惡心、嘔吐、腹內(nèi) 不適（發(fā)生率35%） 2、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 興奮癥狀：焦慮、失眠、耳鳴、偶 致幻覺和癲癇發(fā)作（0.5%），可逆。可能是藥物 阻斷了GABAA受體所致 3、過敏反應(yīng) 藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄 積者

5、，如洛美沙星、司帕沙星） 4、其他 可能引起骨關(guān)節(jié)?。▌?dòng)物實(shí)驗(yàn)），可致關(guān)節(jié) 痛，兒童大劑量應(yīng)用顯示缺乏例證。孕婦、乳母 避免用,藥物相互作用,1、H 2受體阻斷藥及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生 物利用度，避免同服 2、與非甾體抗炎藥合用CNS興奮、驚厥的發(fā)生率 3、抑制茶堿類、華法林、咖啡因的代謝，避免合用,常用藥物特點(diǎn),諾氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一個(gè)含“F”喹諾酮類 F為3545%，血濃度較低 主用于腸道、尿路感染，亦可用于呼吸道 皮膚軟組織、眼科感染，療效一般,環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin,F為60%80%，僅比諾氟高，比其他喹諾酮低。 抗菌作

6、用：對(duì)G-桿菌最強(qiáng)：如大腸、痢疾、流感、綠膿等，對(duì) 產(chǎn)酶淋球、耐藥金葡有效，傷寒及TB桿菌有效 應(yīng)用：胃腸道、泌尿道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)及皮膚 軟組織感染，第二線治療傷寒及抗TB藥,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸,F比諾氟沙星高1倍， 分布廣：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 達(dá)有效濃度，膽汁、尿液濃度高（與左氧氟沙星并列首位） 抗菌作用：比諾氟沙星強(qiáng)（一般菌） 應(yīng)用：泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、 耳鼻喉、眼科感染等 治療傷寒及抗TB桿菌第二線藥,左氧氟沙星（Levofloxacin，可樂必妥） 1、為氧氟沙星的左旋異構(gòu)體 2、抗菌譜同氧氟，作用強(qiáng)，為氧氟沙星（消 旋體）的2倍 3、不

7、良反應(yīng)少,洛美沙星（Lomefloxacin,特點(diǎn)：1、生物利用度高（90100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2長(zhǎng)，存在PAE， 1次/d 4、光敏反應(yīng)發(fā)生率較高,氟羅沙星（Fleroxacin，多氟沙星,特點(diǎn)：1、抗菌譜廣：除一般敏感菌外，對(duì)厭氧 菌，支、衣原體強(qiáng) 2、體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)，（氧氟、環(huán)丙） 3、生物利用度高（近100%） 4、t1/2長(zhǎng)，1次/d 應(yīng)用：似氧氟，去TB，加厭氧菌，支、衣原體 感染,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星,特點(diǎn)：1、抗菌活性及抗菌譜 （1）對(duì)G+菌作用強(qiáng)（葡萄球、鏈球環(huán)丙），對(duì)MRSA高濃度抑制 （2）對(duì)支原體、衣原體強(qiáng)；分支桿菌有效

8、2、t1/2長(zhǎng)（17.6 h），1次/d 3、應(yīng)用（1）敏感菌（含厭氧菌）及耐藥菌 （2）支原體、衣原體感染 （3）第二線抗TB藥 4、不良反應(yīng) 光敏性皮炎,第四代喹諾酮類,莫西沙星（moxifloxacin） 克林沙星（clinafloxacin,特點(diǎn)：1、對(duì)G-菌、厭氧菌具有高活性，優(yōu)于環(huán)丙 2、對(duì)金葡、肺炎球菌亦優(yōu)于環(huán)丙、司氟 3、對(duì)MRSA有效,磺 胺 類 藥 物,Sulfonamides Prontosil， 1935,優(yōu)點(diǎn)：1、抗菌譜較廣 2、某些感染有顯效：流腦（SD） 傷寒（SMZ+TMP） 3、使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強(qiáng),缺點(diǎn)：1、不良反應(yīng)較多：腎損害，過敏 2、抗菌活性

9、不高，易耐藥且存在交叉 耐藥性,分 類,1、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2 10 h）：磺胺異噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d 長(zhǎng)效（ t1/224 h ）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d 2、用于腸道感染的磺胺（難吸收） 柳氮磺吡啶（SASP） 3、外用磺胺 磺胺米?。⊿ML） 磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶銀（SD-Ag,抗菌譜較廣（多數(shù)G+、G-菌,敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫桿菌（鏈霉素首選） 次敏：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎

10、、 布魯、流感、傷寒（SMZ）、 綠膿（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原體 瘧原蟲（SDM） 無效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體,選擇性：SD腦膜炎球菌 SMZ傷寒 SDM瘧原蟲（麻風(fēng)、結(jié)核） SML、SD-Ag綠膿,作用原理 抑制二氫葉酸合成酶 抑制核酸、蛋白質(zhì)合成,嘌呤、嘧啶,二氫,喋啶,L谷,氨酸,二氫葉酸,二氫葉酸還原酶,四氫葉酸,一碳轉(zhuǎn)移酶,合成蛋白質(zhì),二氫葉酸 合成酶,葉酸還原酶,外源性葉酸（人及動(dòng)物,PABA,解釋（根據(jù)作用原理,1）酶提高識(shí)別力與磺胺親和力 （2）細(xì)菌改變代謝途徑：自身制造PABA， 增加酶量，利用外源葉酸等,1、抗菌譜廣,2、毒性低,3、首劑加倍,4、耐

11、藥性（交叉）,多數(shù)細(xì)菌有PABA途徑,人體靠外源葉酸，不能自己合成,親和力低5000-25000倍,同一機(jī)制,臨 床 應(yīng) 用,1、流腦 首選SD 次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素 2、呼吸道感染 選用中、短效 如SD，SMZ+TMP 3、尿路感染 SIZ，SMZ+TMP,4、腸道感染 潰瘍性結(jié)腸炎SASP 腸炎、菌痢SMZ+TMP 傷寒SMZ+TMP 5、外用（1）創(chuàng)面感染（化膿、綠膿）、燒傷 SML，SD-Ag（后者強(qiáng)、刺激性小、 兼有收斂作用） （2） 眼部感染 SA 6、瘧疾預(yù)防 SDM（防瘧片2號(hào)：SDM+乙胺嘧啶,不良反應(yīng),1、腎損害：在酸性尿中易形成結(jié)晶，刺激腎， 致結(jié)晶尿、血尿、管

12、型尿，以SD 多見 （1）多飲水：大于1.5l/d 尿量、 藥濃 （2）堿化尿液（NaHCO3）；預(yù)防結(jié)晶尿 （3）老年、腎功能不全慎用 2、過敏反應(yīng)：皮疹、固定型藥疹、藥熱等， 注意用藥史,3、造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞，血小板，再障， 缺G-6-PD可致溶血性貧血 4、消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服減輕 5、神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、乏力,甲氧芐啶（trimethoprin, TMP）1968,特點(diǎn)：1、抗菌譜：與磺胺相似，較廣 2、機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶，與磺胺 合用協(xié)同增效 （SD+TMP，SMZ+TMP,3、應(yīng)用：與磺胺合用，不單用 （1）呼吸道（2）流腦（3）泌尿道 （4）傷寒 4、不良： （1）大劑量、長(zhǎng)療程：可致葉酸缺乏癥可逆 性血細(xì)胞減少，巨幼紅細(xì)胞貧血 （2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可致畸（鼠）、孕婦禁用,硝基呋喃類（抗菌譜廣、作用強(qiáng)、不易耐藥、毒 性