達(dá)格列凈的療效與安全課件

1、達(dá)格列凈的療效與安全,1,糖尿病治療的新靶點(diǎn) -SGLT-2抑制劑,安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 王長江,達(dá)格列凈的療效與安全,2,糖尿病患者腎糖調(diào)節(jié)的改變及SGLT-2對腎的影響,達(dá)格列凈的療效與安全,3,DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795,高血糖,糖尿病病理生理機(jī)制八重奏,達(dá)格列凈的療效與安全,4,腎臟通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)，每日濾過和重吸收180g葡萄糖,Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735; B

2、rown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237246,特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT) 負(fù)責(zé)腎臟的重吸收,SGLT1 10,近端小管,S1,腎小球,遠(yuǎn)端小管,亨利袢,集合管,葡萄糖濾過,葡萄糖重吸收,S3,10% 的葡萄糖是從S3段重吸收,高達(dá)90% 的葡萄糖是從 S1/S2 段重吸收,S2,最小葡萄糖排泄,SGLT2 90,腎臟中葡萄糖濾過和重吸收是血糖調(diào)節(jié)的重要一環(huán),達(dá)格列凈的療效與安全,5,SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用,Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al.

3、 Am J Physiol Cell Physiol 2010,達(dá)格列凈的療效與安全,6,腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.88mmol/L（160-190mg/dL）血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和導(dǎo)致糖尿,Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883,腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾,達(dá)格列凈的療效與安全,7,p0.05,Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:342734,腎小管細(xì)胞

4、SGLT2表達(dá)和攝糖能力增加,研究采用免疫隔離，并從新鮮尿液提取脫落的人近端腎小管上皮細(xì)胞（HEPTECs） ，對其進(jìn)行原代培養(yǎng)。高度富集的主要菌株分化并表達(dá)特征性近端腎小管表型標(biāo)記物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、堿性磷酸酶，通過檢測相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)情況，評估2型糖尿病患者腎小管細(xì)胞相關(guān)功能,達(dá)格列凈的療效與安全,8,2型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高,2型糖尿病患者,腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高15% 葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG ）：2型糖尿病患者較健康受試者升高32,Defronzo RA , et al. Diabetes Care. published online 20

5、13 July 26,P0.001,達(dá)格列凈的療效與安全,9,達(dá)格列凈可以降低糖尿病患者腎臟的TmG值,糖尿病患者腎臟葡萄糖最大重吸收值顯著升高,2型糖尿病患者,健康對照組,基線 達(dá)格列凈,基線 達(dá)格列凈,TmG: 最大重吸收率,達(dá)格列凈的療效與安全,10,Cherney Circulation 2014,基線,腎小球?yàn)V過率,SGLT2抑制2型糖尿病患者腎小球高濾過,2型糖尿病 腎功能正常組,2型糖尿病 腎高濾過組,依帕列凈,達(dá)格列凈的療效與安全,11,研究設(shè)計(jì),DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356

6、,2型糖尿病患者合并中度腎臟損害的長期研究,達(dá)格列凈的療效與安全,12,DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356,安慰劑,達(dá)格列凈,達(dá)格列凈,數(shù)值,數(shù)值,數(shù)值,基線 24周變化 52周變化 102周變化,基線 24周變化 52周變化 102周變化,基線 24周變化 52周變化 102周變化,基線 24周變化 52周變化 102周變化,基線 24周變化 52周變化 102周變化,24小時尿中葡萄糖、肌氨酸酐率 （g/g,體重,基線 6周變化 52周變化 102周變化,療效和腎臟參數(shù)自基線的變化,達(dá)格列凈的

7、療效與安全,13,DE Kohan, et al. Kidney Int. 2013 Sep 25. doi: 10.1038/ki.2013.356,蛋白尿轉(zhuǎn)歸分析,達(dá)格列凈的療效與安全,14,12,26,36,44,52,基線 (mL/min/1.73 m2,64,78,88,104,平均變化(mL/min/1.73 m2,2.0,88.6,90.1,93.5,4,3.8,6.2,60,65,70,90,75,80,85,平均 eGFR (mL/min/1.73 m2,0,時點(diǎn)(周,95,100,Adapted from Cefalu WT, et al. Lancet 2013;382(

8、9896):94150. Adapted from Cefalu et al, Poster presented at ADA 2013,SGLT2 抑制劑 + 二甲雙胍 或 磺脲類降糖藥 +二甲雙胍治療104 周對 eGFR影響,格列美脲,SGLT2抑制:對腎臟功能的長期影響,達(dá)格列凈的療效與安全,15,腎臟在血糖調(diào)節(jié)中起重要的作用：糖異生和代謝，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用 2型糖尿病狀態(tài)下，腎臟葡萄糖重吸收明顯增加，進(jìn)一步加重糖尿病的高血糖狀態(tài) SGLT2抑制劑達(dá)格列凈主要是部分抑制腎臟的葡萄糖重吸收，改善腎臟的高吸收狀態(tài)； SGLT2抑制劑還可以通過改善腎臟的管球反饋，改善腎臟的高

9、濾過，且減少近曲小管鈉毒性和糖毒性，在中度腎功能不全的患者中仍然能安全使用,小 結(jié),達(dá)格列凈的療效與安全,16,達(dá)格列凈療效與安全,達(dá)格列凈的療效與安全,17,達(dá)格列凈上市前臨床研究項(xiàng)目總計(jì)24項(xiàng)臨床研究，納入超過11000例患者,單藥 治療,聯(lián)合 口服藥,聯(lián)合 胰島素,活性對照研究,超重/ 肥胖,心血管疾病,達(dá)格列凈研發(fā)項(xiàng)目總覽,92-012 JapanOpen LabelN=728,009 Add-on to InsulinN=75,045 Insulin SensitivityN=44,035 Renal FunctionN=75,054 China MonoTxN=393,92-006

10、 Japan MonoTxN=261,008 MonoTxN=389,018 Pts with CVD+HTNN=922,019 Pts with CVDN=965,013 MonoTxN=558,032 Low dose N=282,014 Add-on to MetforminN=546,90-005 Add-on to SUN=596,030 Add-on to TZDN=420,010 Add-on to DPP4iN=451,90-006 Add-on to InsulinN=807,92-005Japan MonoTxN=279,降糖療效,機(jī)制研究,2b期/劑量研究,相關(guān)合并癥,區(qū)

11、域研究,073 HTNACEi/ARB N=944,077 HTNACEi/ARB+addl anti-HTN N=582,034 Dapa 10mg Init Comb with Metand vs MetN=638,021 Dapa 5mg Init Comb with MetN=598,004 Add-on to Met vs SU N=814,腎功能不全,029 Moderate Renal ImpairmentN=252,90-012 DXA / Body CompositionN=182,高血壓,達(dá)格列凈的療效與安全,18,達(dá)格列凈 10mg 療效相當(dāng)于二甲雙胍緩釋劑2000mg,

12、1.45,1.44,非劣效范圍為0.35%. Dapa：達(dá)格列凈 METXR：二甲雙胍緩釋劑 采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF,R: CSR-034 final,達(dá)格列凈 10mg vs 二甲雙胍緩釋劑 -0.01 (-0.22, 0.20,Dapa 10mg 聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑起始治療與二甲雙胍頭對頭研究, -034,HbA1c 95% CI,達(dá)格列凈的療效與安全,19,達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍優(yōu)于兩藥單用,Dapa 10mg 聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑起始治療與二甲雙胍頭對頭研究, -034,1.98,1.45,1.44,聯(lián)合用藥 與 單藥比較,HbA1c at

13、Week 24 vs Metformin,顯著優(yōu)于單藥研究 Dapa：達(dá)格列凈 METXR：二甲雙胍緩釋劑 采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF,R: CSR-034 final,達(dá)格列凈的療效與安全,20,52周研究發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈降HbA1c療效與磺脲類相當(dāng)，但低血糖發(fā)生率低,二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類（格列吡嗪）, -004, 用回歸方程統(tǒng)計(jì)校正患者百分比 * 按分級檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性,p0.0001,校正的患者百分比 1次低血糖事件,劑量調(diào)整期,Dapa+ MET,Glipizide+ MET,0.52,0.52,差值 0.00 (95% CI

14、0.11 to 0.11,百分比 95% CI,Source: CSR-004, Table 20; Table 24,非劣效范圍為0.35%. Dapa：達(dá)格列凈 MET：二甲雙胍 采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF,達(dá)格列凈的療效與安全,21,按分級檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性. 采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF,52周減重療效，達(dá)格列凈優(yōu)于格列吡嗪,3.2 kg,1.4 kg,劑量調(diào)整期,Dapa+ MET,Glipizide+ MET,p0.0001,校正患者百分比 減重5% ,4.6 kg,Source: CSR-004

15、, Table 11.2.4.2, Table 23; Table 25,Body Weight Reduction at Week 52 vs. Glipizide,二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類（格列吡嗪）, -004, 用回歸方程統(tǒng)計(jì)校正患者百分比 * 按分級檢驗(yàn)法則統(tǒng)計(jì)顯著性,達(dá)格列凈的療效與安全,22,24周各項(xiàng)研究均觀察到HbA1c顯著降低,與安慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異. 采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF,降糖療效, 3期安慰劑對照研究,Study 032 from Table S.5.26,HbA1c Reduction at Week 2

16、4,Clinically Relevant HbA1c Reduction Across Studies at Week 24,達(dá)格列凈的療效與安全,23,CSR-032 Table S.5.26,Body Weight Reduction at Week 24,24周各項(xiàng)研究均觀察到體重顯著降低,降糖療效, 3期安慰劑對照研究,與安慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異. 采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF,達(dá)格列凈的療效與安全,24,DXA = 雙能X線吸收儀 采用ANCOVA統(tǒng)計(jì)校正自基線的平均變化, 排除挽救治療患者(LOCF,ST AZ 012 Table 18,

17、Table 11.2.2.1.6 (Fig 3), Tables 11.2.1 and 11.2.5.3 SCE Table 6,Pbo + MET N=79,Dapa 10mg+ MET N=82,kg,非脂肪組織和脂肪組織(kg)24周時DXA檢測結(jié)果 (SE,基線體重: 91.5 kg,0.9,3.0,2.1 kg,DXA 體質(zhì)組分研究, 90-012,按Hochberg法統(tǒng)計(jì)，與安慰劑比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.001,與安慰劑比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (p0.0001,脂肪,非脂肪,Source: CSR-012 Table 18, Table 14,Body Weight and Body

18、Fat Mass Reduction at Week 24,體重減輕主要源于體脂減少,達(dá)格列凈的療效與安全,25,12周時收縮壓顯著下降,Source Topline 73/77.pptx Slide 35/41; Table 7.2.1-1,校正平均 收縮壓 (mmHg) 95% CI,糖尿病合并高血壓患者研究, -073 and -077,P值顯著,Placebo N=224,073研究,077研究,Dapa 10mg N=225,Placebo N=311,Dapa 10mg N=302,Systolic Blood Pressure Reduction at Week 12,Signi

19、ficant Systolic Blood Pressure Reduction at Week 12,校正平均 收縮壓 (mmHg) 95% CI,達(dá)格列凈的療效與安全,26,達(dá)格列凈治療2年尿糖排出穩(wěn)定,重復(fù)測量混合模型分析,BL,N# 為在安全性研究組中，無缺失基線數(shù)值和t周數(shù)值的受試者人數(shù)。 211周時的隨訪僅對LT2完成者 治療后隨訪包括所有隨訪患者的數(shù)據(jù)，無論中斷或完成治療 來源: /gbs/prod/clin/programs/mb/102/022/lt2csr01/rpt/rt-lb-gluccreatlt-v01.sas 23APR2013:12:09:38,6,達(dá)格列凈 +

20、 二甲雙胍,格列吡嗪 + 二甲雙胍,二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類（格列吡嗪）, -004,達(dá)格列凈的療效與安全,27,在二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類頭對頭比較研究：208周 HbA1c變化,降HbA1c 持久性，達(dá)格列凈優(yōu)于格列吡嗪。 與格列吡嗪相比，52-208周HbA1c的升幅較少, 在208周時兩組間差異顯著,Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB,數(shù)據(jù)經(jīng)過基線值校正95% CI 重復(fù)測量混合模型檢測,達(dá)格列凈的療效與安全,28,52周時在達(dá)格列凈組觀察到的減重效果可持續(xù)至208周, 然而同期觀察到的格列吡嗪組體重增加值也穩(wěn)定

21、至208周,Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB,數(shù)據(jù)經(jīng)過基線值校正95% CI 重復(fù)測量混合模型檢測,在二甲雙胍治療背景上，達(dá)格列凈與磺脲類頭對頭比較研究：208周 體重變化,達(dá)格列凈的療效與安全,29,Bailey, et al. BMC Med. 2013;11:43,達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療降HbA1c穩(wěn)定,達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療：102周HbA1c變化,達(dá)格列凈的療效與安全,30,達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療2年間胰島素使用劑量保持穩(wěn)定,Source: Study 006 Figure4, Table 11.2.6.1.1,聯(lián)合胰島素, 9

22、0-006,Difference vs comparator -19.2 ( -25.5, -12.9,Repeated measures mixed model analysis, including data after insulin up-titration,Baseline Insulin dose 77 IU/day,達(dá)格列凈的療效與安全,31,所有2b期與3期研究匯總 21 項(xiàng)研究 為期 12208 周 達(dá)格列凈 (所有劑量) N=5936 對照 N=3403,安慰劑對照研究匯總 (短期，ST) 13 項(xiàng)研究 為期 1224 周 達(dá)格列凈 (10mg) N=2360 安慰劑 N=

23、2295,安慰劑對照研究匯總(短期 + 長期, ST+LT) 9 項(xiàng)研究 為期48104 周 達(dá)格列凈 (10mg) N=2026 Placebo N=1956,安全性數(shù)據(jù)匯總分析策略,Source 30MU Tables 2, 3, 4, 6,廣泛的研究匯總，用于 罕見事件的監(jiān)測,強(qiáng)有力的匯總研究，有助于全面了解安全性和耐受性,確認(rèn)長期安全性,30MU,30MU,達(dá)格列凈的療效與安全,32,不良事件總結(jié),Source: 30MU Tables 12, 16,30MU,安慰劑對照匯總研究, ST,所有2b/3期匯總研究, ST + LT,Data verified 12 Nov 2013,達(dá)格

24、列凈的療效與安全,33,最常見不良反應(yīng),Source: 30MU Appendix 112; rt-ae-commonstplac.lst.doc,任一治療組至少2,Data Verified 12Nov2013,30MU,達(dá)格列凈的療效與安全,34,致低血糖的可能性低,Placebo-controlled Pool * Adjusted percent using modified logistic regression analysis,Source: 30MU Table 37; CSR 004 Table 30; CSR 034 Table 8.6.1,ST 30MU,Data ver

25、ified 29 Oct 2013,達(dá)格列凈的療效與安全,35,尿路和生殖感染,Source: rl-ae-saeutilt23, 30MU Tables 38, 41, 42,30MU,基于預(yù)先確定的推薦術(shù)語列表,Data verified 29 Oct 2013,安慰劑對照研究匯總, ST,所有2b/3期研究匯總, ST + LT,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,達(dá)格列凈的療效與安全,36,達(dá)格列凈10mg尿路感染發(fā)生率與安慰劑相當(dāng) 女性及反復(fù)尿路感染患者發(fā)生率較高,J Diabetes Complications. 2

26、013 Sep-Oct;27(5):473-8,達(dá)格列凈的療效與安全,37,尿路感染多發(fā)生于第一年，第二年未見復(fù)發(fā) 90%的尿路感染一個標(biāo)準(zhǔn)療程即治愈,匯總達(dá)格列凈上市前的12項(xiàng)2/3期臨床試驗(yàn)中，3152例達(dá)格列凈受試者共臨床診斷174例尿路感染，其中136例有尿感治療記錄。在這136例患者中，123例尿感僅一個標(biāo)準(zhǔn)治療療程即可治愈，占90%。同時發(fā)現(xiàn)，尿感都發(fā)生在第一年，第二年復(fù)發(fā)很少,J Diabetes Complications. 2013 Sep-Oct;27(5):473-8,達(dá)格列凈的療效與安全,38,尿糖排泄與劑量相關(guān)，尿路感染不呈劑量依賴性,達(dá)格列凈的療效與安全,39,實(shí)驗(yàn)

27、室結(jié)果,以下方面未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的平均值變化 電解質(zhì)(鈉, 鉀, 氯, 碳酸氫鹽) 鈣, 鎂, 磷, PTH 高血鉀發(fā)生率與安慰劑類似 (無論腎功能, ACEi/ARB,或保鉀利尿藥) 血清尿酸自基線平均降低10% 紅細(xì)胞容積自基線平均增加2.3,安慰劑對照研究匯總, ST 30MU,達(dá)格列凈的療效與安全,40,Source: 30MU, Appendix 170; rt-lb-lipidobsstplac, rt-lb-nhdlcstplacas073,安慰劑對照研究匯總, ST 30MU,24周時的脂質(zhì)百分比變化,達(dá)格列凈的療效與安全,41,第一次無特定部位惡性腫瘤發(fā)生的時間,Sourc

28、e: fig1_rgaetmmalsmqlt23_30MSU.xls; 30MU fig. 303,數(shù)據(jù)未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，該項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前尚未完成,Data verified 29 Oct 2013,2b 和3期研究匯總, ST + LT 30MU,達(dá)格列凈的療效與安全,42,根據(jù)腫瘤類型分類的惡性腫瘤,任一腫瘤類型無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,對照更佳,達(dá)格列凈更佳,數(shù)據(jù)未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，該項(xiàng)研究在數(shù)據(jù)提交給FDA前尚未完成。6.11 (0.827, 272.00)包含該病例數(shù)據(jù),2b/3期研究匯總, ST + LT 30MU,QC OK 1 Nov 2013,達(dá)格列凈的療效與安全,43,達(dá)格列凈無致癌性,臨床前毒理學(xué)數(shù)據(jù)未顯示癌癥信號 無遺傳毒性 為期2年的研究未觀察到達(dá)格列凈相關(guān)的腫瘤發(fā)生 腫瘤或癌前病變的發(fā)生率未增加 未縮短腫瘤潛伏期 和膀胱癌之間無機(jī)制上的聯(lián)系 SGLT2在膀胱中無表達(dá) 在下述情況中糖尿不伴有腫瘤或癌前病變: 動物致癌模型 SGLT-/- 小鼠發(fā)生糖尿而無腫瘤發(fā)生 已經(jīng)批準(zhǔn)上市的 SGLT2 抑制劑,達(dá)格列凈的療效與安全,44,膀胱癌病例,Source: 30