初級藥師考試輔導-相關專業(yè)知識-液體制劑

1、初級藥師考試輔導 相關專業(yè)知識 液體制劑一、藥物溶液的形成理論（一）藥物溶劑的種類及性質(zhì)1.藥用溶劑的種類（1）水：水是最常用的極性溶劑，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，有很好的生理相容性，根據(jù)制劑的需要可制成注射用水、純化水與制藥用水來使用。（2）非水溶劑：醇與多元醇類，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-200（400、600）、丁醇和苯甲醇等；醚類，如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等；酰胺類，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；酯類，如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸芐酯和肉豆蔻酸異丙酯等；植物油類，花生油、玉米油、芝麻油、紅花油等；亞砜類，如二甲基亞砜，能與水和乙醇混溶。2.藥用溶劑的性質(zhì)溶劑的

2、極性直接影響藥物的溶解度。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)的大小來衡量。（1）介電常數(shù)：介電常數(shù)大的溶劑極性大，介電常數(shù)小的溶劑極性小。（2）溶解度參數(shù)：溶解度參數(shù)是表示同種分子間的內(nèi)聚力，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。（二）藥物的溶解度與溶出度1.藥物溶解度的表示方法溶解度系指在一定溫度（氣體在一定壓力）下，在一定量溶劑中達飽和時溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標。溶解度常用一定溫度下100g溶劑中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來表示。2.溶解度的測定方法各國藥典規(guī)定了溶解度的測定方法。中國藥典2010年版規(guī)定了詳細的測定方法，

3、參見藥典有關規(guī)定。溶解達平衡的時間也因溶質(zhì)分子與溶劑分子結合能力的不同而不同，從幾秒鐘到幾十小時不等。在實際測定中要完全排除藥物解離和溶劑的影響是不易做到的，尤其是酸、堿性藥物。（1）藥物的特性溶解度及測定方法：對于弱酸性藥物和弱堿性藥物，應分別在酸性和堿性溶液中測定，一般情況下測定的溶解度多為平衡溶解度或稱表觀溶解度。特性溶解度的測定是根據(jù)相溶原理圖來確定的。在測定數(shù)份不同程度過飽和溶液的情況下，將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達到溶解平衡，離心或過濾后，取出上清液并做適當稀釋，測定藥物在飽和溶液中的濃度。以測得藥物溶液濃度為縱坐標，藥物質(zhì)量一溶劑體積的比率為橫坐標作圖，直線外推到比率為零處即得藥

4、物的特性溶解度。（2）藥物的平衡溶解度及測定方法：藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度，測量的具體方法是：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過濾，取濾液分析，測定藥物在溶液中的實際濃度，并對配制溶液濃度作圖，曲線的轉(zhuǎn)折點即為該藥物的平衡溶解度。3.影響藥物溶解度的因素及增加藥物溶解度的方法（1）藥物溶解度與分子結構：藥物在溶劑中的溶解度是藥物分子與溶劑分子間相互作用的結果。若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力則藥物溶解度??；反之，則溶解度大，即“相似相溶”。氫鍵對藥物溶解度影響較大。在極性溶劑中，如果藥物分子與溶劑分子之間可以形成氫鍵，則溶

5、解度增大。如果藥物分子形成分子內(nèi)氫鍵，則在極性溶劑中的溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增大。有機弱酸弱堿藥物制成可溶性鹽可增加其溶解度。難溶性藥物分子中引入親水基團可增加在水中的溶解度。如維生素K3不溶于水，在分子中引入-SO3HNa則成為維生素K3亞硫酸氫鈉，可制成注射劑。（2）溶劑化作用與水合作用：藥物的溶劑化會影響藥物在溶劑中的溶解度。（3）多晶型的影響：晶型不同，導致晶格能不同，藥物的熔點、溶解速度、溶解度等也不同。例如維生素B2有三種晶型，在水中溶解度分別為：型，60mg/L；型，80mg/L；型，120mg/L。無定型為無結晶結構的藥物，無晶格束縛，自由能大，所以溶解度和溶解速

6、度較結晶型大。在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物無水物0，還是放熱HS0時，溶解度隨溫度升高而升高；如果HSC（即C低于0.1CS）時，則式（2-1-8）可簡化為：式（2-1-1O）的溶出條件稱為漏槽（sink condition）條件，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。體內(nèi)的吸收也被認為是在漏槽條件下進行。5.影響藥物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法影響溶出速度的因素可根據(jù)Noyes-Whitney方程分析。（1）固體的表面積：同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大，增加溶出界面，有利于提高溶出速度。（2）溫度：溫度升高，藥物溶解度CS增大、

7、擴散增強、黏度降低，溶出速度加快。（3）溶出介質(zhì)的體積：溶出介質(zhì)的體積小，溶液中藥物濃度高，溶出速度慢；反之則溶出速度快。（4）擴散系數(shù)：藥物在溶出介質(zhì)中的擴散系數(shù)越大，溶出速度越快。（5）擴散層的厚度：擴散層的厚度愈大，溶出速度愈慢。（三）藥物溶液的性質(zhì)與測定方法1.藥物溶液的滲透壓（1）滲透壓：半透膜的一側為藥物溶液，另一側為溶劑，則溶劑側的溶劑透過半透膜進入溶液側，最后達到滲透平衡，此時兩側所產(chǎn)生的壓力差即為溶液的滲透壓。滲透壓的單位以滲量Osm表示，即滲透摩爾濃度。（2）滲透壓測定方法：滲透壓測定可由冰點降低法間接求得。T=Km式中，K冰點降低常數(shù)，溶劑不同，K值不同，對水溶劑K=1.

8、86；m滲透壓摩爾濃度。等張溶液（isotonic solution）是指與紅細胞張力相等，也就是與細胞接觸時使細胞功能和結構保持正常的溶液，所以等張是一個生物學概念。滲透壓只是維持細胞正常狀態(tài)的諸多因素之一。因此等滲和等張是不同概念。冰點降低法測定滲透壓摩爾濃度，對于低分子藥物采用半透膜直接測定滲透壓比較困難，故通常采用測量藥物溶液的冰點下降值來間接測定。測定裝置：滲透壓計或精密的貝克曼溫度計。測定法：用一定體積新鮮制備的蒸餾水調(diào)節(jié)儀器的零點，然后先用標準溶液校正儀器，再測定供試品溶液滲透壓摩爾濃度。若供試溶液的濃度大于3000毫滲摩爾或超出儀器測定范圍時，可用適宜的溶劑稀釋后測定。滲透壓比

9、的測定：供試品與0.9%NaCl（g/ml）溶液滲透壓比率稱為滲透壓比：滲透壓比=OT/OS式中，OT測得藥物溶液的滲透壓摩爾濃度；OS測得標準液0.9%NaCl溶液的滲摩爾濃度。滲透壓比等于1為等滲溶液，大于1時為高滲溶液，小于1時為低滲溶液。2.藥物溶液的pH與pKa值測定（1）藥物溶液的pH：藥物溶液PH的測定多采用pH計，以玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池進行測定。（2）藥物的解離常數(shù)：pKa值是表示藥物酸堿性的重要指標，pKa值越大，堿性越強。藥物的酸堿強度按pKa值可分為四級，pKa12為極弱酸，強堿。3.藥物溶液的表面張力對于黏膜給藥的藥物溶液需要測定表面張力。表

10、面張力的測定方法很多，有最大氣泡法、吊片法和滴重法。4.藥物溶液的黏度黏度有動力黏度、運動黏度和特性黏度等。黏度測定可使用黏度計，中國藥典采用毛細管式和旋轉(zhuǎn)式黏度計。二、表面活性劑（一）表面活性劑的概念與特點具有很強表面活性、能使液體的表面張力顯著下降的物質(zhì)稱為表面活性劑。表面活性劑分子一般由非極性烴鏈和一個以上的極性基團組成，烴鏈長度一般在8個碳原子以上，極性基團可以是解離的離子，也可以是不解離的親水基團。極性基團可以是羧酸及其鹽、磺酸及其鹽、硫酸酯及其可溶性鹽、磷酸酯基、氨基或氨基及它們的鹽，也可以是羥基、酰胺基、醚鍵、羧酸酯基等。如肥皂是脂肪酸類（R-COO-）表面活性劑，其結構中的脂肪

11、酸碳鏈（R-）為親油基團，解離的脂肪酸根（COO-）為親水基團。表面活性劑具有增溶、乳化、潤濕、去污、殺菌、消泡和起泡等作用，這是與一般表面活性物質(zhì)的重要區(qū)別。（二）表面活性劑的分類根據(jù)分子組成的特點和極性基團的解離性質(zhì)，將表面活性劑分為離子表面活性劑和非離子表面活性劑。根據(jù)離子表面活性劑所帶電荷，又可分為陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑。1.陰離子表面活性劑這類表面活性劑起表面活性作用的部分是陰離子。（1）高級脂肪酸鹽：系肥皂類，以硬脂酸、油酸、月桂酸等較常見?？煞謮A金屬皂（一價皂）、堿土金屬皂（二價皂）和有機胺皂（三乙醇胺皂）等。一般只用于外用制劑。（2）硫酸化物：主

12、要是硫酸化油和高級脂肪醇硫酸酯類。硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油，俗稱土耳其紅油。高級脂肪醇硫酸酯類常用的是十二烷基硫酸鈉（SDS，又稱月桂硫酸鈉，SLS）、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉等。主要用做外用軟膏的乳化劑，有時也用于片劑等固體制劑的潤濕劑或增溶劑。（3）磺酸化物：系指脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物等，常用的品種有二辛基琥珀酸磺酸鈉（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸鈉等，后者為目前廣泛應用的洗滌劑。2.陽離子表面活性劑這類表面活性劑起作用的部分是陽離子，亦稱陽性皂。其分子結構的主要部分是一個五價的氮原子，所以也稱為季銨化物，其特點是水溶性大，在酸性與堿性溶液中較穩(wěn)定，具有良好的表面活性

13、作用和殺菌作用。常用品種有苯扎氯銨和苯扎溴銨等。3.兩性離子表面活性劑（1）卵磷脂：卵磷脂是天然的兩性離子表面活性劑。其主要來源是大豆和蛋黃，根據(jù)來源不同，又可稱豆磷脂或蛋磷脂。（2）氨基酸型和甜菜堿型4.非離子表面活性劑這類表面活性劑在水中不解離，分子中構成親水基團的是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，構成親油基團的是長鏈脂肪酸或長鏈脂肪醇以及烷基或芳基等，它們以酯鍵或醚鍵與親水基團結合，品種很多，廣泛用于外用、口服制劑和注射劑，個別品種也用于靜脈注射劑。（1）脂肪酸甘油酯：主要有脂肪酸單甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如單硬脂酸甘油酯等。其表面活性較弱，HLB為34，主要用做W/O型輔助乳化劑。（2

14、）多元醇型1）蔗糖脂肪酸酯：蔗糖脂肪酸酯簡稱蔗糖酯，是蔗糖與脂肪酸反應生成的一大類化合物，屬多元醇型非離子表面活性劑，主要用做水包油型乳化劑、分散劑。一些高脂肪酸含量的蔗糖酯也用作阻滯劑。2）脂肪酸山梨坦：是失水山梨醇脂肪酸酯，是由山梨醇及其單酐和二酐與脂肪酸反應而成的酯類化合物的混合物，商品名為司盤（spans）。司盤類HLB值為1.83.8，是常用的油包水型乳化劑。3）聚山梨酯：是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，是由失水山梨醇脂肪酸酯與環(huán)氧乙烷反應生成的親水性化合物。商品名為吐溫（tweens），聚山梨酯是常用的增溶劑、乳化劑、分散劑和潤濕劑。（3）聚氧乙烯型1）聚氧乙烯脂肪酸酯：系由聚乙二醇

15、與長鏈脂肪酸縮合而成的酯，商品有賣澤（myrij）。為水包油型乳化劑。2）聚氧乙烯脂肪醇醚：系由聚乙二醇與脂肪醇縮合而成的醚，商品有芐澤（brij）常用做增溶劑及O/W型乳化劑。3）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：本品又稱泊洛沙姆（poloxamer），商品名普郎尼克（pluronic）。Poloxamer 188（pluronic F68）作為一種水包油型乳化劑，是目前用于靜脈乳劑的極少數(shù)合成乳化劑之一，用本品制備的乳劑能夠耐受熱壓滅菌和低溫冰凍而不改變其物理穩(wěn)定性。（三）表面活性劑的基本性質(zhì)和應用1.臨界膠束濃度表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度即為臨界膠束濃度（critical micell

16、e concentration，CMC），在CMC到達后的一定范圍內(nèi)，單位體積內(nèi)膠束數(shù)量和表面活性劑的總濃度幾乎成正比。2.親水親油平衡值（1）HLB值的概念：表面活性劑分子中親水和親油基團對油或水的綜合親和力稱為親水親油平衡值（hydrophile-lipophile balance，HLB）。完全由疏水碳氫基團組成的石蠟分子的HLB值為0，完全由親水性的氧乙烯基組成的聚氧乙烯的HLB值為20，既有碳氫鏈又有氧乙烯鏈的表面活性劑的HLB值則介于兩者之間。表面活性劑的HLB值與其應用性質(zhì)有密切關系，HLB值在36的表面活性劑，適合用做W/O型乳化劑；HLB值在818的表面活性劑，適合用做O/W

17、型乳化劑。作為增溶劑的HLB值在1318，作為潤濕劑的HLB值在79等。（2）HLB值的計算：非離子表面活性劑的HLB值具有加和性，例如簡單的兩組分非離子表面活性劑體系的HLB值可計算如下：如，用45%司盤60（HLB=4.7）和55%吐溫60（HLB=14.9）組成的混合表面活性劑的HLB值為10.31。但上式不能用于混合離子型表面活性劑HLB值的計算。3.表面活性劑的增溶作用（1）膠束增溶：表面活性劑在水溶液中達到CMC后，一些水不溶性或微溶性物質(zhì)在膠束溶液中的溶解度可顯著增加，形成透明膠體溶液，這種作用稱為增溶。例如甲酚在水中的溶解度僅2%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%。0.02

18、5%吐溫可使非洛地平的溶解度增加10倍。膠束增溶體系是熱力學穩(wěn)定體系，也是熱力學平衡體系。在CMC以上，隨著表面活性劑用量的增加，膠束數(shù)量增加，增溶量也相應增加。（2）溫度對增溶的影響：溫度對增溶存在三方面的影響：影響膠束的形成；影響增溶質(zhì)的溶解；影響表面活性劑的溶解度。對于離子型表面活性劑，溫度上升主要是增加增溶質(zhì)在膠束中的溶解度以及增加表面活性劑的溶解度。1）Krafft點：是離子表面活性劑的特征值，Krafft點也是表面活性劑應用溫度的下限。 2）起曇與曇點：對于聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高可導致聚氧乙烯鏈與水之間的氫鍵斷裂，當溫度上升到一定程度時，聚氧乙烯鏈可發(fā)生強烈脫水和收縮

19、，使增溶空間減小，增溶能力下降，表面活性劑溶解度急劇下降和析出，溶液出現(xiàn)混濁，這種因加熱聚氧乙烯型非離子表面活性劑溶液而發(fā)生混濁的現(xiàn)象稱為起曇，此時的溫度稱為濁點或曇點。（3）表面活性劑增溶作用的應用1）解離型藥物的增溶：當解離藥物與帶有相反電荷的表面活性劑混合時，在不同配比下可能出現(xiàn)增溶、形成可溶性復合物和不溶性復合物等復雜情況。對于弱酸性藥物而言，在偏酸性環(huán)境中有較大程度的增溶；對于弱堿性藥物，則在偏堿性條件下有更多的增溶；作為兩性離子則在等電點時有最大增溶量。2）多組分增溶質(zhì)的增溶：制劑中存在多種組分時，對主藥的增溶效果取決于各組分與表面活性劑的相互作用。在實際增溶時，增溶劑的增溶能力可

20、因組分的加入順序不同出現(xiàn)差別。一般認為，將增溶質(zhì)與增溶劑先行混合要比增溶劑先與水混合的效果好。3）抑菌劑的增溶：抑菌劑或其他抗菌藥物在表面活性劑溶液中往往被增溶而降低活性，在這種情況下必須增加用量。4）表面活性劑的其他應用：表面活性劑除用于增溶外，還常用做乳化劑、潤濕劑和助懸劑、起泡劑和消泡劑、去污劑、消毒劑或殺菌劑等。（4）表面活性劑的復配：表面活性劑相互間或與其他化合物的配合使用稱為復配，在表面活性劑的增溶應用中，如果能夠選擇適宜的配伍，可以大大增加增溶能力，減少表面活性劑用量。1）與中性無機鹽：當溶液中存在大量Ca2+、Mg2+等多價反離子時，可能降低陰離子表面活性劑的溶解度，產(chǎn)生鹽析現(xiàn)

21、象。無機鹽對非離子表面活性劑的影響較小，但在高濃度時（0.1mol/L）可破壞表面活性劑聚氧乙烯等親水基與水分子的結合，使?jié)狳c降低。2）與有機添加劑的配伍：脂肪醇與表面活性劑分子形成混合膠束，烴核的體積增大，對碳氫化合物的增溶量增加，一般以碳原子在12以下的脂肪醇有較好效果。3）與水溶性高分子的配伍：明膠、聚乙烯醇、聚乙二醇及聚維酮等水溶性高分子對表面活性劑分子有吸附作用，減少溶液中游離表面活性劑分子數(shù)量，臨界膠束濃度因此升高。（四）表面活性劑的生物學性質(zhì)1.表面活性劑對藥物吸收的影響如果藥物系被增溶在膠束內(nèi)，藥物從膠束中擴散的速度和程度及膠束與胃腸生物膜融合的難易程度具有重要影響。如果藥物可

22、以順利從膠束內(nèi)擴散或膠束本身迅速與胃腸黏膜融合，則增加吸收。2.表面活性劑與蛋白質(zhì)的相互作用表面活性劑還可能破壞蛋白質(zhì)二維結構中的鹽鍵、氫鍵和疏水鍵，從而使蛋白質(zhì)各殘基之間的交聯(lián)作用減弱，螺旋結構變得無序或受到破壞，最終使蛋白質(zhì)發(fā)生變性。3.表面活性劑的毒性一般而言，陽離子表面活性劑的毒性最大，其次是陰離子表面活性劑，非離子表面活性劑毒性最小。兩性離子表面活性劑的毒性小于陽離子表面活性劑。表面活性劑用于靜脈給藥的毒性大于口服。其中，仍以非離子表面活性劑毒性較低。4.表面活性劑的刺激性雖然各類表面活性劑都可以用于外用制劑，但長期應用或高濃度使用可能出現(xiàn)皮膚或黏膜損害。三、液體制劑的簡介（一）液體

23、制劑的概念與特點液體制劑系指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液態(tài)制劑，可供內(nèi)服或外用。藥物以分子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，形成穩(wěn)定、均勻分散的液體制劑，如溶液劑、高分子溶液劑；藥物以微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中，則形成物理不穩(wěn)定狀態(tài)的非均勻液體制劑，如溶膠劑、混懸劑、乳劑。液體制劑有以下特點：藥物以分子或微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中，分散度大，吸收快，能較迅速地發(fā)揮藥效；給藥途徑多，可以內(nèi)服，也可以外用；易于分劑量，服用方便，特別適用于嬰幼兒和老年患者；能減少某些藥物的刺激性；某些固體藥物制成液體制劑后，有利于提高藥物的生物利用度。但液體制劑還存在以下不足：藥物分散度大，受分散介質(zhì)的影響，易引起藥物的化學降解，使藥效

24、降低甚至失效；液體制劑體積較大，攜帶、運輸、貯存都不方便；水性液體制劑容易霉變，需加入防腐劑；非均勻性液體制劑，藥物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面積，易產(chǎn)生一系列的物理穩(wěn)定性問題。（二）液體制劑的分類與質(zhì)量要求（*）1.按分散系統(tǒng)分類液體制劑分為均相液體制劑與非均相液體制劑，分散微粒大小決定了分散體系的特征，見下表。表2-1-2分散體系中微粒大小與特征液體類型微粒大小/nm制備方法特征溶液劑100分散法液全微粒分散形成多相體系，聚結和重力不穩(wěn)定混懸劑500分散法和凝聚法固體微粒分散形成多相體系，聚結和重力不穩(wěn)定性（1）均相液體制劑：藥物以分子狀態(tài)均勻分散的澄明溶液，是熱力學穩(wěn)定體系，低分

25、子藥物分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑稱為低分子溶液劑，又稱溶液劑；高分子化合物分散在分散介質(zhì)中形成的液體制劑稱為高分子溶液劑。（2）非均相液體制劑：為不穩(wěn)定的多相分散體系，包括以下幾種：溶膠劑又稱疏水膠體溶液；由不溶性液體藥物分散在分散介質(zhì)中形成的不均勻分散體系稱為乳劑；由不溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中形成的不均勻分散體系稱為混懸劑。2.按給藥途徑分類（1）內(nèi)服液體制劑：如合劑、糖漿劑、乳劑、混懸液、滴劑等。（2）外用液體制劑：皮膚用液體制劑，如洗劑、搽劑等；五官科用液體制劑，如洗耳劑、滴耳劑、滴鼻劑、含漱劑、滴牙劑等；直腸、陰道、尿道用液體制劑：如灌腸劑、灌洗劑等。3.液體制劑的質(zhì)

26、量要求均勻相液體制劑應是澄明溶液；非均勻相液體制劑的藥物粒子應分散均勻，濃度應準確；口服的液體制劑應外觀良好，口感適宜；外用的液體制劑應無刺激性，有一定的防腐能力，保存和使用過程不應發(fā)生霉變；包裝容器應適宜，方便患者攜帶和使用。（三）液體制劑的溶劑和附加劑1.常用的溶劑按介電常數(shù)大小，液體制劑常用溶劑分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。（1）極性溶劑：常用的有水、甘油、二甲基亞砜等。（2）半極性溶劑：乙醇、丙二醇和聚乙二醇，液體制劑中常用聚乙二醇300600，為無色澄明液體。（3）非極性溶劑：常用的有脂肪油（fatty oils）、液狀石蠟（liquid paraffin）、醋酸乙酯等。2.

27、常用的附加劑（1）增溶劑。（2）助溶劑。（3）潛溶劑。（4）防腐劑。（5）矯味劑。（6）著色劑。（7）其他附加劑：在液體制劑中為了增加穩(wěn)定性，有時需要加入抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、金屬離子絡合劑等。四、低分子溶液劑與高分子溶液（一）低分子溶液劑低分子溶液劑系指小分子藥物以分子或離子狀態(tài)分散在溶劑中制成的均勻分散的可供內(nèi)服或外用的液體制劑。包括溶液劑、芳香水劑、糖漿劑、酊劑、醑劑、甘油劑、涂劑等。1.溶液劑溶液劑系指藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑。根據(jù)需要可加入助溶劑、抗氧劑、矯味劑、著色劑等附加劑。有些藥物雖然易溶，但溶解緩慢，藥物在溶解過程中應采用粉碎、攪拌、加熱等措施；易氧化的藥物溶解時，

28、宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥物，同時應加適量抗氧劑，以減少藥物氧化損失；對易揮發(fā)性藥物應在最后加入，以免因制備過程而損失；處方中如有溶解度較小的藥物，應先將其溶解后加入其他藥物；難溶性藥物可加入適宜的助溶劑或增溶劑使其溶解。溶液劑的制備有兩種方法，即溶解法和稀釋法。2.芳香水劑芳香水劑系指芳香揮發(fā)性藥物的飽和或近飽和的水溶液。用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液，稱為芳香水劑。芳香揮發(fā)性藥物多數(shù)為揮發(fā)油。在制備芳香水劑時，如果以揮發(fā)油和化學藥物作原料多采用溶解法和稀釋法，以藥材作原料時多用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油。3.糖漿劑糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液，供口服用。純蔗糖的近飽和水溶液稱為

29、單糖漿或糖漿，濃度為85%（g/ml）或64.7%（g/g），單糖漿不含任何藥物，除供制備含藥糖漿外，一般可作矯味糖漿，如橙皮糖漿、姜糖漿等，有時也用作助懸劑，如磷酸可待因糖漿等。糖漿劑含糖量應不低于45%（g/ml）。糖漿劑制備方法有溶解法（包括熱溶法、冷溶法）和混合法。糖漿劑中必要時可添加適量的乙醇、甘油和其他多元醇作穩(wěn)定劑；如需加入防腐劑，羥苯甲酯的用量不得超過0.05%，山梨酸和苯甲酸的用量不得超過0.3%；必要時可加入色素。糖漿劑中的藥物可以是化學藥物也可以是藥材的提取物，不同性質(zhì)的藥物制備糖漿劑，藥物加入的方法不同。水溶性固體藥物，可先用少量蒸餾水使其溶解再與單糖漿混合；水中溶解度

30、小的藥物可酌加少量其他適宜的溶劑使藥物溶解，然后加入單糖漿中攪勻；藥物為可溶性液體或藥物的液體制劑時，可將其直接加入單糖漿中，必要時過濾；藥物為含乙醇的液體制劑，與單糖漿混合時常發(fā)生混濁，為此可加入適量甘油助溶；藥物為水性浸出制劑，因含多種雜質(zhì)，需純化后再加到單糖漿中。4.醑劑、甘油劑、涂劑和酊劑（1）醑劑：系指揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液。可供內(nèi)服或外用。凡用于制備芳香水劑的藥物一般都可制成醑劑。醑劑中的藥物濃度一般為5%10%，乙醇濃度一般為60%90%。醑劑可用溶解法和蒸餾法制備。（2）甘油劑：系指藥物溶于甘油中制成的專供外用的溶液劑。用于口腔、耳鼻喉科疾病。甘油吸濕性較大，應密閉保存。甘油劑

31、的制備方法有溶解法和化學反應法。（3）涂劑：系指用紗布、棉花蘸取后涂搽皮膚或口腔、喉部黏膜的液體制劑。（4）酊劑：系指藥物用規(guī)定濃度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成，可供內(nèi)服或外用。酊劑的濃度除另有規(guī)定外，含有毒劇藥品（藥材）的酊劑，每100ml應相當于原藥物10g；其他酊劑每100ml相當于原藥物20g。酊劑的制備方法有溶解法（或稀釋法）、浸漬法和滲漉法3種。酊劑在制備與貯藏過程中應注意以下兩點：乙醇濃度不同對藥材中各成分的溶解性不同，制備酊劑時，應根據(jù)有效成分的溶解性選用適宜濃度的乙醇，以減少酊劑中雜質(zhì)含量，酊劑中乙醇最低濃度為30%（ml/ml）；酊劑久貯會發(fā)生沉

32、淀，可過濾除去，再測定乙醇含量、有效成分含量，并調(diào)整至規(guī)定標準，仍可使用。（二）高分子溶液劑1.高分子溶液的性質(zhì)高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，屬于熱力學穩(wěn)定系統(tǒng)。以水為溶劑制備的高分子溶液稱為親水性高分子溶液劑或稱膠漿劑；以非水溶劑制備的高分子溶液稱為非水性高分子溶液劑。高分子溶液有下列性質(zhì)：（1）高分子的荷電性：在等電點時不帶電，等電點時高分子溶液的許多性質(zhì)發(fā)生變化，如黏度，滲透壓、溶解度、電導率等都變?yōu)樽钚≈?。?）高分子的滲透壓：親水性高分子溶液與溶膠不同，有較高的滲透壓。（3）高分子溶液的黏度與分子量：高分子溶液是黏稠性流體，黏稠性大小用黏度表示，黏

33、度與分子量之間的關系可用下式表示。根據(jù)高分子溶液的黏度測定高分子化合物的分子量。式中，K、a分別為高分子化合物與溶劑之間的特有常數(shù)。=KMa（4）高分子溶液的聚結特性：高分子化合物含有大量親水基，能與水形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物分子之間的相互凝聚，使高分子溶液處于穩(wěn)定狀態(tài)。但高分子的水化膜和荷電發(fā)生變化時易出現(xiàn)聚結沉淀。如：向溶液中加入大量的電解質(zhì)，由于電解質(zhì)的強烈水化作用，破壞高分子的水化膜，使高分子凝結而沉淀，這一過程稱為鹽析；向溶液中加入脫水劑，如乙醇、丙酮等也能破壞水化膜而發(fā)生聚結；其他原因，如鹽類、pH、絮凝劑、射線等的影響，使高分子化合物凝結沉淀，稱為絮凝現(xiàn)象；帶相反電荷

34、的兩種高分子溶液混合時，由于相反電荷中和而產(chǎn)生凝結沉淀等。（5）膠凝性：一些親水性高分子溶液，如明膠水溶液、瓊脂水溶液，在溫熱條件下為黏稠性流動液體，當溫度降低時，高分子溶液就形成網(wǎng)狀結構，分散介質(zhì)水被全部包含在網(wǎng)狀結構中，形成了不流動的半固體狀物，稱為凝膠，如軟膠囊的囊殼就是這種凝膠。形成凝膠的過程稱為膠凝。凝膠失去網(wǎng)狀結構中的水分時，體積縮小，形成干燥固體，稱干膠。2.高分子溶液的制備制備高分子溶液時首先要經(jīng)過溶脹過程。有限溶脹到無限溶脹。無限溶脹常需攪拌或加熱等過程才能完成。形成高分子溶液的這一過程稱為膠溶。五、溶膠劑溶膠劑系指固體藥物微細粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)的液體分散體系，又

35、稱疏水膠體溶液。溶膠劑中分散的微細粒子在1100nm之間，膠粒是多分子聚集體，有極大的分散度，屬熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。1.溶膠的雙電層構造電位愈高斥力愈大，溶膠也就愈穩(wěn)定。電位降至25mV以下時，溶膠產(chǎn)生聚結不穩(wěn)定性。2.溶膠的性質(zhì)（1）光學性質(zhì)：丁鐸爾效應。溶膠劑的混濁程度用濁度表示，濁度愈大表明散射光愈強。（2）電學性質(zhì)：溶膠的電泳現(xiàn)象就是界面動電現(xiàn)象所引起的。（3）動力學性質(zhì)：布朗運動。溶膠粒子的擴散速度、沉降速度及分散介質(zhì)的黏度等都與溶膠的動力學性質(zhì)有關。（4）穩(wěn)定性：溶膠劑屬熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為聚結不穩(wěn)定性和動力不穩(wěn)定性。3.溶膠劑的制備（1）分散法（2）凝聚法六、混懸劑（一）混

36、懸劑的概念與性質(zhì)混懸劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均相的液體制劑。混懸劑中藥物微粒一般在0.510m之間，小者可為0.1m，大者可達50m或更大，屬于熱力學不穩(wěn)定的粗分散體系，所用分散介質(zhì)大多數(shù)為水，也可用植物油。大多數(shù)混懸劑為液體制劑，但中國藥典（2010年版）二部收載有干混懸劑，它是按混懸劑的要求將藥物用適宜方法制成粉末狀或顆粒狀制劑，使用時加水即迅速分散成混懸劑。1.制備混懸劑的條件凡難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應用時；藥物的劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應用時；兩種溶液混合時藥物的溶解度降低而析出固體藥物時；為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用等條件下，都可以考慮制成混

37、懸劑。但為了安全起見，毒劇藥或劑量小的藥物不應制成混懸劑使用。2.混懸劑的物理穩(wěn)定性（1）混懸粒子的沉降速度：混懸劑中的微粒受重力作用產(chǎn)生沉降時，其沉降速度服從Stokes定律： 式中：V為沉降速度，cm/s；為微粒半徑，cm；1和2分別為微粒和介質(zhì)的密度，g/ml；g為重力加速度，cm/s2；為分散介質(zhì)的黏度，P（泊）=g/（cms），1P=0.1Pas。由Stokes公式可見，微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的黏度成反比?；鞈覄┪⒘３两邓俣扔螅瑒恿Ψ€(wěn)定性就愈小。增加混懸劑的動力穩(wěn)定性的主要方法是：減小微粒半徑，以減小沉降速度；增加分散介質(zhì)的黏度，以減小

38、固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差，這就要向混懸劑中加入高分子助懸劑，在增加介質(zhì)黏度的同時，也減小了微粒與分散介質(zhì)之間的密度差，同時微粒吸附助懸劑分子而增加親水性。 （2）微粒的荷電與水化：混懸劑中微?？梢虮旧黼x解或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電，具有雙電層結構，即有電勢。由于微粒表面荷電，水分子可在微粒周圍形成水化膜，這種水化作用的強弱隨雙電層厚度而改變。微粒荷電使微粒間產(chǎn)生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒間的相互聚結，使混懸劑穩(wěn)定。（3）絮凝與反絮凝：微粒具有很高的表面由自能，這種高能狀態(tài)的微粒就有降低表面自由能的趨勢。這就意味著微粒間要有一定的聚集。但由于微粒荷電，電荷的排斥力阻礙了微粒產(chǎn)

39、生聚集。因此只有加入適當?shù)碾娊赓|(zhì)，使電位降低，以減小微粒間電荷的排斥力。電勢降低一定程度后，混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)?；鞈椅⒘Ｐ纬墒杷删奂w的過程稱為絮凝，加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。為了得到穩(wěn)定的混懸劑，一般應控制電勢在2025mV范圍內(nèi)，使其恰好能產(chǎn)生絮凝作用。絮凝劑主要是具有不同價數(shù)的電解質(zhì)，其中陰離子絮凝作用大于陽離子。向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)這一過程稱為反絮凝。加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質(zhì)與絮凝劑相同。（4）結晶增長與轉(zhuǎn)型：混懸劑中藥物微粒大小不可能完全一致，混懸劑在放置過程中，微粒的大小與數(shù)量在不斷變化，

40、即小的微粒數(shù)目不斷減少，大的微粒不斷增大，使微粒的沉降速度加快，結果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。這時必須加入抑制劑以阻止結晶的溶解和生長，保持混懸劑的物理穩(wěn)定性。（5）分散相的濃度和溫度：在同一分散介質(zhì)中分散相的濃度增加，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度對混懸劑的影響更大，溫度變化不僅改變藥物的溶解度和溶解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結構，也使穩(wěn)定性降低。（二）混懸劑的穩(wěn)定劑為了提高混懸劑的物理穩(wěn)定性，在制備時需加入的附加劑稱為穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑包括助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑等。1.助懸劑系指能增加分散介質(zhì)的黏度以降低微粒的沉降速度或增

41、加微粒親水性的附加劑。助懸劑包括的種類很多，其中有低分子化合物、高分子化合物，甚至有些表面活性劑也可作助懸劑用。常用的助懸劑有：（1）低分子助懸劑：如甘油、糖漿劑等，在外用混懸劑中常加入甘油。（2）高分子助懸劑：如天然的高分子助懸劑：主要是樹膠類，如阿拉伯膠、西黃蓍膠合成或半合成高分子助懸劑：纖維素類，如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素，其他如卡波普、聚維酮、葡聚糖等。硅皂土觸變膠：利用觸變膠的觸變性，即凝膠與溶膠恒溫轉(zhuǎn)變的性質(zhì)，靜置時形成凝膠防止微粒沉降，振搖時變?yōu)槿苣z有利于倒出。使用觸變性助懸劑有利于混懸劑的穩(wěn)定。單硬脂酸鋁溶解于植物油中可形成典型的觸變膠。2.潤濕劑潤濕劑系指能增

42、加疏水性藥物微粒被水濕潤的附加劑。許多疏水性藥物，如硫黃、甾醇類、阿司匹林等不易被水潤濕，加之微粒表面吸附有空氣，給制備混懸劑帶來困難，這時應加入潤濕劑，潤濕劑可被吸附于微粒表面，增加其親水性，產(chǎn)生較好的分散效果。最常用的潤濕劑是HLB值在711之間的表面活性劑，如聚山梨酯類、聚氧乙烯蓖麻油類、泊洛沙姆等。3.絮凝劑與反絮凝劑使混懸劑產(chǎn)生絮凝作用的附加劑稱為絮凝劑，而產(chǎn)生反絮凝作用的附加劑稱為反絮凝劑。制備混懸劑時常需加入絮凝劑，使混懸劑處于絮凝狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn)定性。絮凝劑和反絮凝劑的種類、性能、用量、混懸劑所帶電荷以及其他附加劑等均對絮凝劑和反絮凝劑的使用有很大影響，應在試驗的基礎上加

43、以選擇。（三）混懸劑的制備與質(zhì)量評價1.混懸劑的制備及應注意的問題（1）分散法：是將粗顆粒的藥物粉碎成符合混懸劑微粒要求的分散程度，再分散于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。（2）凝聚法：物理凝聚法是將分子或離子分散狀態(tài)分散的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法?；瘜W凝聚法是用化學反應使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。2.混懸劑的質(zhì)量要求藥物含量應符合要求；混懸劑中微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應很慢、沉降后不應有結塊現(xiàn)象，輕搖后應迅速均勻分散；混懸劑應有一定的黏度要求；外用混懸劑應容易涂布。3.評定混懸劑質(zhì)量的方法（1）微粒大小的測定（

44、2）沉降容積比的測定（3）絮凝度的測定（4）重新分散試驗（5）電位測定（6）流變學測定七、乳劑（一）乳劑的概念與特點乳劑系指互不相溶的兩種液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成的非均勻相液體分散體系。形成液滴的液體稱為分散相、內(nèi)相或非連續(xù)相，另一液體則稱為分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相。乳劑中的液滴具有很大的分散度，其總表面積大，表面自由能很高，屬熱力學不穩(wěn)定體系。1.乳劑的基本組成乳劑由水相（W）、油相（O）和乳化劑組成，三者缺一不可。根據(jù)乳化劑的種類、性質(zhì)及相體積比（）形成水包油（O/W）或油包水（W/O）型乳劑，也可制備復乳，如W/O/W或O/W/O型。O/W或W/O型乳劑的主要

45、區(qū)別方法見下表。表2-1-3水包油（O/W）或油包水（W/O）型乳劑的區(qū)別項目O/W型乳劑W/O型乳劑外觀通常為乳白色接近油的顏色稀釋可用水稀釋可用尚未稀釋導電性導電不導電或幾乎不導電水溶性染料外相染色內(nèi)相染色油溶性染料內(nèi)相染色外相染色2.乳劑的類型根據(jù)乳滴的大小，將乳劑分類為普通乳、亞微乳、納米乳。（1）普通乳：普通乳液滴大小一般在1100m之間，這時乳劑形成乳白色不透明的液體。（2）亞微乳：粒徑大小一般在0.11.0m之間，亞微乳常作為胃腸外給藥的載體。靜脈注射乳劑應為亞微乳，粒徑可控制在0.250.4m范圍內(nèi)。（3）納米乳：當乳滴粒子小于0.1m時，乳劑處于膠體分散范圍，這時光線通過乳劑

46、時不產(chǎn)生折射而是透過乳劑，肉眼可見乳劑為透明液體，這種乳劑稱為納米乳、微乳或膠團乳，納米乳粒徑在0.010.10m范圍。3.乳劑的特點乳劑中液滴的分散度很大，藥物吸收和藥效的發(fā)揮很快，生物利用度高；油性藥物制成乳劑能保證劑量準確，而且使用方便；水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味，并可加入矯味劑；外用乳劑能改善對皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性；靜脈注射乳劑注射后分布較快、藥效高、有靶向性；靜脈營養(yǎng)乳劑，是高能營養(yǎng)輸液的重要組成部分。（二）常用的乳化劑乳化劑是乳劑的重要組成部分，在乳劑形成、穩(wěn)定性以及藥效發(fā)揮等方面起重要作用。乳化劑應具備：應有較強的乳化能力，并能在乳滴周圍形成牢固的乳化膜；應有一定

47、的生理適應能力，乳化劑都不應對機體產(chǎn)生近期的和遠期的毒副作用，也不應該有局部的刺激性；受各種因素的影響?。环€(wěn)定性好。1.乳化劑的分類（1）表面活性劑類乳化劑：常用的有陰離子型乳化劑，如硬脂酸鈉、十二烷基硫酸鈉等；非離子型乳化劑，如脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、賣澤、芐澤、泊洛沙姆等。這類乳化劑混合使用效果更高。（2）天然乳化劑：這類乳化劑由于親水性較強，能形成O/W型乳劑，多數(shù)有較大的黏度，能增加乳劑的穩(wěn)定性。常用的有：阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、杏樹膠、卵黃等。使用這類乳化劑需加入防腐劑。（3）輔助乳化劑：是指與乳化劑合并使用能增加乳劑穩(wěn)定性的乳化劑。常用的有：增加水相黏度的輔助乳化劑，如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、海藻酸鈉等；增加油相黏度的輔助乳化劑，如鯨蠟醇、蜂蠟、硬脂酸、硬脂醇等。2.乳