仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路課件

1、仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,1,仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,2,目 錄,一、前言 二、法規(guī)的新要求 三、研究的基本原則與理念 四、研究的總體思路 五、研究的薄弱環(huán)節(jié) 六、評(píng)價(jià)的總體考慮 七、總結(jié),仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,3,一、前言,1.仿制藥定義的變遷與思考 2.仿制藥的重要意義 3.國(guó)內(nèi)外申報(bào)的情況 4.研究中存在的主要問(wèn)題,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,4,1.仿制藥定義的變遷與思考,已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品 仿制藥 仿標(biāo)準(zhǔn) 仿品種,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,5,不能單純仿標(biāo)準(zhǔn)的原因 標(biāo)準(zhǔn)的作用：控制質(zhì)量的手段之一,事后控制、批間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。 標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)性：與處方工藝、

2、過(guò)程控制密切相關(guān)。 標(biāo)準(zhǔn)的局限性：標(biāo)準(zhǔn)相同不等于產(chǎn)品質(zhì)量一致。 標(biāo)準(zhǔn)的專屬性,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,6,2.仿制藥的重要意義,降低醫(yī)療成本 FDA數(shù)據(jù)表明：仿制廠越多，價(jià)格越低 2家：52%；9家：20%；17家：9,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,7,2.仿制藥的重要意義,保證基本的用藥需求 培養(yǎng)藥學(xué)人才的搖籃 研發(fā)總體難度小，但藥學(xué)及生產(chǎn)的研發(fā)與新藥相類似，可作為研發(fā)的初始點(diǎn),仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,8,3.國(guó)內(nèi)外申報(bào)的情況,國(guó)內(nèi)申報(bào)情況（不含補(bǔ)充資料） 仿制藥 新藥 進(jìn)口藥 全部 2003 2887 5428 996 9324 2004 6664 6440 971 14115 2005

3、9723 6403 718 19368 2006 7050 4264 588 14636 2007 2336 2017 790 7364 2008 1532 2416 440 4388,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,9,美國(guó)FDA仿制藥概況,歷年申報(bào)數(shù)量： 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 365 320 392 479 635 777 989,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,10,美國(guó)FDA仿制藥概況,有關(guān)法規(guī)的修訂為仿制藥研制和獲準(zhǔn)上市提供了法律保證。 前所未有的財(cái)政支持，為促進(jìn)仿制藥發(fā)展提供基本保證。 增加仿制藥審評(píng)新措施，改進(jìn)審評(píng)程序，縮短審評(píng)時(shí)間，降低審評(píng)成

4、本。 擴(kuò)展宣傳教育計(jì)劃，提高公眾對(duì)仿制藥的認(rèn)知程度；提高合理用藥水平；促進(jìn)仿制藥的科學(xué)研究,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,11,4.國(guó)內(nèi)在研究中存在的主要問(wèn)題,立題欠考慮 被仿制藥品的選擇不當(dāng) 僅重?cái)?shù)量,不重質(zhì)量 申報(bào)工藝缺乏大生產(chǎn)的可行性 質(zhì)量與被仿品相差較大,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,12,二、法規(guī)的新要求,1、介紹新法規(guī)對(duì)仿制藥的要求 2、介紹過(guò)渡期品種集中審評(píng)對(duì)仿制藥 的技術(shù)要求,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,13,1、法規(guī)對(duì)仿制藥提出的新要求,1）法規(guī)對(duì)被仿制藥品的選擇 2）批準(zhǔn)前增加生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查 3）按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料 4）進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究 5）增加工藝驗(yàn)證,仿制藥研究與

5、評(píng)價(jià)總體思路,14,1）法規(guī)對(duì)被仿制藥品的選擇,被仿制藥品是仿制藥研發(fā)的標(biāo)尺 第七十四條規(guī)定：按照指導(dǎo)原則選擇被仿制藥品，首選已進(jìn)口原研發(fā)廠產(chǎn)品，其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品。 原發(fā)廠產(chǎn)品經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的非臨床與臨床研究，安全有效性得到確認(rèn)，進(jìn)口時(shí)對(duì)人種差異進(jìn)行了研究,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,15,2）增加生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查,第七十七條規(guī)定：省局應(yīng)在資料受理后組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，并現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品送檢。 “三合一”均合格，才能批產(chǎn)。 可保證申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)大生產(chǎn)樣品的適用性。 不僅針對(duì)仿制藥，是解決既往申報(bào)工藝與大生產(chǎn)工藝不一致、大生產(chǎn)不可

6、行的關(guān)鍵措施,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,16,原法規(guī) 批準(zhǔn)生產(chǎn) 修改處方工藝 小試 中試 驗(yàn)證 大生產(chǎn) 新法規(guī) 完善處方工藝 批準(zhǔn)生產(chǎn) 小試 中試 驗(yàn)證 大生產(chǎn),仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,17,3）按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料,申報(bào)前完成藥學(xué)研究工作（包括中試放大與工藝驗(yàn)證）。 保證大生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝一致。 大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床研究用樣品的質(zhì)量一致，臨床研究才有意義,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,18,4）強(qiáng)調(diào)對(duì)比研究,附件2要求：應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，否則應(yīng)按新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究。 判斷兩者質(zhì)量是否一致的方法之一。 “對(duì)比研究”

7、不等同于“對(duì)比檢驗(yàn)”：項(xiàng)目應(yīng)全面、方法不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,19,5）工藝驗(yàn)證,附件2要求：資料8應(yīng)包括工藝驗(yàn)證的資料。 工藝研究一般包括：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。 工藝驗(yàn)證的目的：確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。 批量為生產(chǎn)規(guī)模。 與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查一樣，保證工藝的一致性,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,20,2、過(guò)渡期品種集中審評(píng)對(duì)仿制藥 的技術(shù)要求,2008-3-28印發(fā)國(guó)食藥監(jiān)辦2008128號(hào)通知，公布工作方案。 過(guò)渡期品種集中審評(píng)總體技術(shù)要求： 按照藥品注冊(cè)的法律法規(guī)、以技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求為依據(jù)，

8、嚴(yán)格審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和要求，注重仿制產(chǎn)品的一致性及質(zhì)量控制的全面性。 仿制產(chǎn)品依據(jù)的上市藥品的臨床研究和應(yīng)用信息是否科學(xué)、充分。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能低于國(guó)內(nèi)已批產(chǎn)的最高標(biāo)準(zhǔn),仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,21,三、研究的基本原則與理念,1、安全有效、質(zhì)量可控。 2、一致性原則。 3、提倡精品意識(shí)、質(zhì)量為上的研發(fā)理念,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,22,1、安全有效與質(zhì)量可控原則,藥品的特殊性決定，是研發(fā)與注冊(cè)的基本原則。 與創(chuàng)新藥不同，主要是采用橋接的研究思路通過(guò)質(zhì)量一致性的確認(rèn)，橋接已上市產(chǎn)品的安全有效性結(jié)果。 對(duì)比研究的方法，確認(rèn)質(zhì)量的一致性。 全面的藥學(xué)研究，保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定可控,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,

9、23,安全有效性的橋接,被仿品 系統(tǒng)研究 安全有效 質(zhì)量一致？ 仿制品 對(duì)比研究 安全有效 質(zhì)量是否一致關(guān)系到安全有效性能否橋接,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,24,2、一致性原則,一致性的兩個(gè)層次 完全一致，如含量完全相同。 理想狀態(tài)，極少數(shù)。 基本一致，如含量均在98.5%以上。 現(xiàn)實(shí)狀態(tài)，絕大多數(shù)。 一致性的物質(zhì)基礎(chǔ)：分子（結(jié)構(gòu)）、聚集狀態(tài)（晶型、粒度）、制劑質(zhì)量,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,25,一致性的確證方法：藥學(xué)和/或醫(yī)學(xué) 原料藥、均一的注射劑：藥學(xué)方法 固體制劑、部份貼劑：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（生物等效性） 生化藥、特殊劑型：藥學(xué)和醫(yī)學(xué)方法（臨床研究,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,26,3、提

10、倡精品意識(shí)、質(zhì)量為上,廣種薄收、粗制濫造不可取 精耕細(xì)作、質(zhì)量為上是根本 充分體現(xiàn)仿制藥的優(yōu)勢(shì)是新形勢(shì)的必然要求，不斷創(chuàng)新與注重質(zhì)量是醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,27,四、研究的總體思路,研究的目標(biāo)：設(shè)計(jì)、研究并生產(chǎn)出可以替換已上市產(chǎn)品的仿制藥品。 總體思路：立題；選準(zhǔn)被仿制藥品；全面分析被仿制藥品；確定研究需達(dá)成的目標(biāo)；研究確定自身的工藝處方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 中期評(píng)估：能否判斷兩者一致。 研究的一般步驟：確定目標(biāo)、必要的研究、一致性評(píng)估、繼續(xù)完善,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,28,一）確定研究目標(biāo),正確認(rèn)識(shí)已上市產(chǎn)品，選好立題。 重視已上市藥品的研究基礎(chǔ)及質(zhì)量。

11、注重被仿制藥品的選擇。 被仿藥品在研發(fā)和評(píng)價(jià)中的作用目標(biāo)和基礎(chǔ),仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,29,二）被仿藥品的分析與文獻(xiàn)調(diào)研,對(duì)被仿制藥品本身的分析研究 原料藥：工藝路線、質(zhì)量 制劑：處方、工藝、質(zhì)量 文獻(xiàn)調(diào)研 專利、其它文獻(xiàn),仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,30,具體實(shí)例：仿制國(guó)外一抗感染復(fù)方粉針劑 先對(duì)原發(fā)廠產(chǎn)品進(jìn)行全面細(xì)致的分析：復(fù)方的組成、輔料的用量、規(guī)格、粒度分布、有關(guān)物質(zhì)種類及含量、稀釋液的種類、配制后溶液的性狀及貯存條件、包裝瓶與膠塞、有效期等。 然后再以此為目標(biāo)進(jìn)行設(shè)計(jì)研究,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,31,三）藥學(xué)研究,1. 原料藥制備工藝研究 2. 結(jié)構(gòu)確證 3. 制劑處方與工藝研

12、究 4. 質(zhì)量對(duì)比研究 5. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定 6. 穩(wěn)定性考察,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,32,1. 原料藥制備工藝研究,研究目標(biāo):主成分、雜質(zhì)、晶型的一致 特殊點(diǎn)：雜質(zhì)一致對(duì)合成路線的要求 方法1（路線一致）：文獻(xiàn)（專利）、逆向分析 推測(cè) 雜質(zhì) 合成路線 方法2 （路線不一致）：雜質(zhì)應(yīng)一致,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,33,2. 結(jié)構(gòu)確證,基本要求：與被仿品的結(jié)構(gòu)一致。 原則：結(jié)合工藝、對(duì)照品與文獻(xiàn)，采用針對(duì)性強(qiáng)的分析方法、綜合分析。 特殊點(diǎn)：有已上市的對(duì)照品、驗(yàn)證性研究 具體方法：對(duì)比分析,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,34,3. 制劑處方與工藝研究,研究目標(biāo)：使兩者的質(zhì)量、穩(wěn)定性基本一致。 特

13、殊點(diǎn)：一致性對(duì)處方與工藝的要求、應(yīng)以被仿品為依據(jù) 關(guān)注新輔料：新種類、新途徑、新用量等。 方法：質(zhì)量與穩(wěn)定性對(duì)比研究,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,35,4. 質(zhì)量對(duì)比研究,質(zhì)量研究的重要內(nèi)容之一。 目的：確證仿制品與被仿制品質(zhì)量的一致性。 關(guān)鍵：分析項(xiàng)目應(yīng)全面、采用合適的分析方法,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,36,5. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定,基本要求：控制產(chǎn)品質(zhì)量。 特殊點(diǎn)：不低于已有標(biāo)準(zhǔn)的要求。 不僅限于限度，還應(yīng)比較項(xiàng)目的全面性、方法的可行性等。 關(guān)注點(diǎn)：標(biāo)準(zhǔn)的針對(duì)性、與時(shí)俱進(jìn)的要求,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,37,6. 穩(wěn)定性考察,基本要求：確定包裝、貯存條件與效期。 特殊點(diǎn)：可借助被仿品、文獻(xiàn)等

14、先行了解產(chǎn)品的穩(wěn)定性、不能低于被仿品。 對(duì)有效期的考慮：合理橋接、特殊情況下的長(zhǎng)期留樣、上市后的繼續(xù)考察,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,38,四）安全有效性的研究,安全性：質(zhì)量（原料藥、雜質(zhì)等）一致基礎(chǔ)上的合理橋接，制劑還應(yīng)關(guān)注輔料的合理性。 注射劑等應(yīng)進(jìn)行過(guò)敏性、溶血性與局部刺激性試驗(yàn)。 無(wú)法橋接時(shí)：進(jìn)行藥代、毒理與臨床研究。 有效性： 固體口服制劑：藥學(xué)的局限性，生物等效 特殊情況：臨床研究,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,39,五、研究的薄弱環(huán)節(jié),1.申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性 2.質(zhì)量的一致性研究 3.雜質(zhì)的控制 4.臨床研究 5.研究的系統(tǒng)性,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,40,1.申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可

15、行性,與被仿品質(zhì)量一致 研發(fā):申報(bào)工藝 研究樣品 安全有效 ？ ？ 上市:生產(chǎn)工藝 上市藥品 安全有效,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,41,工藝改進(jìn)措施,申報(bào)前進(jìn)行充分研究，避免不成熟的處方工藝。 小試：研究應(yīng)系統(tǒng)、深入，全面了解影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)（步驟與因素）、形成初步完整的工藝。 中試：研究如何在模擬的工業(yè)化條件下實(shí)施小試工藝（各單元操作的控制點(diǎn)與參數(shù)范圍）。 工藝驗(yàn)證：在生產(chǎn)規(guī)模上考察大生產(chǎn)的重現(xiàn)性與可行性,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,42,2.質(zhì)量的一致性研究,被仿品選擇不當(dāng) 研究項(xiàng)目不全。 研究不夠深入。 分析方法不可行,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,43,3.雜質(zhì)的控制,雜質(zhì)的定性。

16、 意義：有利于雜質(zhì)的比較、控制與毒性的判斷。 分析方法的驗(yàn)證。 目標(biāo)物不明確、未采用雜質(zhì)對(duì)照品驗(yàn)證。 雜質(zhì)的定量與控制。 未研究采用合適的定量方法；限度的制定缺乏依據(jù)；缺乏對(duì)特定雜質(zhì)的控制；缺乏對(duì)非特定雜質(zhì)的控制或限度過(guò)高,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,44,仿制藥雜質(zhì)限度的確定,雜質(zhì)限度應(yīng)包括對(duì)特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)和總雜質(zhì)的規(guī)定。 特定雜質(zhì)的限度應(yīng)根據(jù)被仿品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果確定。 非特定雜質(zhì)的限度應(yīng)符合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的要求,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,45,4.臨床研究,生物等效性研究藥代動(dòng)力學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不當(dāng)，如被制藥品的選擇、病例數(shù)、采樣點(diǎn)、檢測(cè)樣本的選擇等。 檢測(cè)方法不合適

17、，驗(yàn)證不充分。 操作不規(guī)范、過(guò)程控制不嚴(yán)格、數(shù)據(jù)處理不科學(xué)。 特殊情況下的臨床研究 等效性設(shè)計(jì)、病例數(shù)不符合要求，達(dá)不到研究目的,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,46,5.研究的系統(tǒng)性,研究缺乏系統(tǒng)性 如雜質(zhì)研究 工藝研究 雜質(zhì)分析 毒性 應(yīng)加強(qiáng)學(xué)科間的溝通與協(xié)調(diào),仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,47,六、評(píng)價(jià)的總體考慮,評(píng)價(jià)的目標(biāo)：與研究的目標(biāo)一致，是否可替換？ 評(píng)價(jià)的重點(diǎn)： 化學(xué)結(jié)構(gòu)是否一致（橋接的前提）； 質(zhì)量是否一致（橋接的基礎(chǔ)）； 工藝是否穩(wěn)定、大生產(chǎn)是否可行； 綜合評(píng)價(jià)是否安全有效,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,48,結(jié)構(gòu)一致性的評(píng)價(jià),與結(jié)構(gòu)未知化合物的探索性研究不同，僅是驗(yàn)證性的研究，目的在于判

18、斷結(jié)構(gòu)是否一致。 應(yīng)結(jié)合相關(guān)的研究（工藝、質(zhì)量）結(jié)果、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、與對(duì)照品的分析比較（針對(duì)性強(qiáng)）等進(jìn)行綜合分析。 研究應(yīng)全面而有針對(duì)性,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,49,質(zhì)量一致的評(píng)價(jià),質(zhì)量：純度、晶型、粒度、制劑質(zhì)量。 如：口服固體制劑藥物溶出的一致性 溶出度的比較：?jiǎn)吸c(diǎn)或全程？ 溶出度檢查的意義：同處方工藝產(chǎn)品的批間質(zhì)量一致性 質(zhì)量一致的相對(duì)性與漸進(jìn)性 一致是相對(duì)的，但總體要求是逐步提高的,仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,50,制備工藝的評(píng)價(jià),工藝穩(wěn)定是質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)。 通過(guò)考察連續(xù)生產(chǎn)的樣品質(zhì)量的一致性來(lái)評(píng)價(jià)工藝的可重復(fù)性。 大生產(chǎn)是否可行。 小試研究是否充分、中試的設(shè)備流程是否與大生產(chǎn)一致、關(guān)鍵工藝及參數(shù)是否進(jìn)行了驗(yàn)證、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查與樣品抽檢是否合格。 申報(bào)資料是研究的總結(jié)，是證明與評(píng)價(jià)工藝穩(wěn)定可行的基礎(chǔ),仿制藥研究與評(píng)價(jià)總體思路,5