郭穎杰藥 理 學(xué)充血性心力衰竭課件

1、第二十六章 治療充血性心力衰竭的藥物Drugs for the treatment of congestive heart failure,第一節(jié) 概述 充血性心力衰竭 congestive heart failure ，CHF 是一種多原因多表現(xiàn)的“超負(fù)荷心肌病”，此時(shí)心臟不能將靜脈回心血量充分地排出，而造成動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足及靜脈系統(tǒng)淤血，引起的一系列臨床癥狀和體征，故又稱(chēng)為慢性心功能不全（chronic cardiac insufficiency,慢性心衰癥狀,動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足： 倦怠、 乏力 射血不足 肺充血 呼吸困難（勞力性、端坐） 肝淤血 上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食

2、欲 、惡心、嘔吐 腎臟淤血 蛋白尿、腎功能減退,靜脈系統(tǒng)淤血,一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化 1、功能變化 收縮功能障礙：心肌收縮力量減少，速度減小，導(dǎo)致心輸出量下降。 舒張功能障礙：心室舒張功能不全； 心室的順應(yīng)性：V/P ,反應(yīng)心室壁僵硬度。 順應(yīng)性 擴(kuò)張阻力 充盈 心輸出量 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化：心輸出量 心率 心肌耗氧量（收縮力，心率，心室壁張力） 前負(fù)荷和后負(fù)荷,2、結(jié)構(gòu)變化 心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量 ） 心肌細(xì)胞外基質(zhì)（膠原、纖連蛋白等）增 加，心肌組織纖維化 心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌重量 ，致形態(tài) 和功能改變,二、CHF神經(jīng)內(nèi)分泌變化（早期代償，后期惡化） 1、交感

3、神經(jīng)系統(tǒng)激活 心排出量 壓力感受器刺激 交感神經(jīng)興奮 早期：心收縮力加強(qiáng)-代償作用 后期：NE濃度升高 血管收縮 后負(fù)荷 心肌肥厚 心率 心率失常 2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活 早期: CHF時(shí)腎血流量 醛固酮分泌 水鈉潴留 血流量 長(zhǎng)期： 收縮血管 后負(fù)荷 ；水鈉潴留 前負(fù)荷 加重CHF 促進(jìn)生長(zhǎng)因子產(chǎn)生，細(xì)胞外基質(zhì)合成 心肌肥厚,2）、內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長(zhǎng)致心室重構(gòu) 3）、腫瘤壞死因子（TNF-）增多（巨噬細(xì)胞、 心肌細(xì)胞分泌）促進(jìn)炎癥反應(yīng)，負(fù)性肌力作用 4）、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴(kuò)張 血管（多為有益,3、內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì)的釋放,1）、精氨酸

4、加壓素增多：收縮血管，增加負(fù)荷,三、 受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)變化,1. 1受體下調(diào)，密度 2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs 心臟對(duì) 受體激動(dòng)藥敏感性 ，cAMP Ca2+ 心肌收縮力減弱,1. 正性肌力藥物 1）強(qiáng)心苷類(lèi) : 地高辛， 2）非苷類(lèi)正性肌力藥物： 磷酸二酯酶抑制劑：米力農(nóng), 維司力農(nóng)； -受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺 2 . 減負(fù)荷藥物 1） 血管緊張素系統(tǒng)抑制劑：卡托普利，氯沙坦 2） -受體阻斷藥: 美托洛爾 3）利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米 4）其它擴(kuò)張血管藥：鈣拮抗劑（氨氯地平）； 血管擴(kuò)張藥 （硝酸酯類(lèi)） 3.逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚藥: ACEI:卡托普利等,四、治療CHF藥物的分類(lèi),一）強(qiáng)心苷（

5、甙） cardiac glycoside 【來(lái)源】來(lái)源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱(chēng)洋地黃類(lèi)(digitalis)藥物。臨床常用的有 地高辛(digoxin,中效類(lèi)), 洋地黃毒苷(digitoxin，慢效類(lèi)) 及毛花苷丙(cedilanide，速效類(lèi),一、正性肌力藥物,甾核,內(nèi)酯環(huán),三分子洋地黃毒糖,地高辛的化學(xué)結(jié)構(gòu),苷元 ( 配基,體內(nèi)過(guò)程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝腸循環(huán) (%) 時(shí)間 失時(shí)間 方式 (%) 洋地黃毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝為主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-

6、90% 腎排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 腎排,藥理作用】 1、對(duì)心臟的作用 （1）正性肌力作用 a) 加強(qiáng)心肌收縮力： 1) 加快心肌收縮速度, 縮短收縮期: 相對(duì)延長(zhǎng)舒張期,回流量; b) 增加心輸出量: 正性肌力作用，消除交感神經(jīng)張力，無(wú)明顯地收縮血管作用，心輸出量增加。 c) 降低心臟的耗氧量：(心肌收縮力，心室壁張力，心率) 對(duì)CHF心臟收縮力 耗氧量; 心排血量心室容積室壁張力耗氧量; 心率耗氧量 總耗氧量,強(qiáng)心苷作用機(jī)制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用

7、：酶活性部分抑制（約20） Na Na-Ca2+交換 內(nèi)Ca2+（ Ca2+內(nèi)流、釋放) 中毒機(jī)制：酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 細(xì)胞內(nèi)失K+ 最大復(fù)極電位 細(xì)胞內(nèi)Ca2+堆積 后除極與觸發(fā)活動(dòng),治療量,過(guò)量,接近閾電位 自律性 0相除極速度、幅度 傳導(dǎo)抑制,2）負(fù)性頻率作用 (減慢心率) 治療量： 對(duì)CHF心臟： 1.心肌收縮力增敏主動(dòng)脈竇弓壓力感受器反射性興奮迷走神經(jīng) 竇房結(jié)自律性 心率 ； 增加心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性 可用阿托品對(duì)抗心動(dòng)過(guò)緩和傳導(dǎo)阻滯,3)對(duì)心臟電生理特征的影響： 直接作用(對(duì)心肌細(xì)胞）；間接作用（通過(guò)迷走神經(jīng)）電生理1)自律性：竇房結(jié): 加強(qiáng)迷走神經(jīng)，降低竇房

8、頻率 機(jī)制：迷走神經(jīng)加速K+外流膜電位與閾電位距離自律性 浦氏纖維：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶細(xì)胞內(nèi)K+最大舒張 電位自律性 異位節(jié)律 2)傳導(dǎo)性: 房室結(jié)：迷走神經(jīng)興奮性傳導(dǎo) Na+-K+-ATP酶細(xì)胞內(nèi)K+最大舒張電位傳導(dǎo) 3)有效不應(yīng)期: 心房：迷走神經(jīng)加速K+外流 有效不應(yīng)期 浦氏纖維：抑制浦氏纖維Na+-K+-ATP酶細(xì)胞內(nèi)K+最大 舒張電位動(dòng)作電位時(shí)程 有效不應(yīng)期,2 . 對(duì)腎臟的作用（利尿） 強(qiáng)心苷 心輸出量 腎血流量 Na+-K+-ATP酶 （腎小管細(xì)胞） Na+重吸收 利尿 腎血流量 抑制RAAS活性 3. 對(duì)血管的作用 正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，

9、心衰病人強(qiáng)心苷抑制交感神經(jīng)收縮血管，外阻降低，血流增加,4、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用： 交感-副交感神經(jīng)系統(tǒng)： 治療量: 負(fù)性頻率作用 興奮迷走神經(jīng)中樞及外周心率 ； 中毒量：興奮交感神經(jīng)中樞及外周各種心律失常 興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)嘔吐; 嚴(yán)重中毒：興奮中樞神經(jīng)行為或精神失常,譫妄,驚厥,臨床應(yīng)用】 一、慢性心功能不全（CHF）： 1.伴有心房纖顫,療效最好； 2.心臟前后負(fù)荷加重:(高血壓,瓣膜關(guān)閉不全) 療效良好； 3.心肌病變:（心肌炎，嚴(yán)重心肌損傷，肺源性心臟病，繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，維生素B1缺乏所致） 療效較差； 4.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，大量心包積液）

10、效差，甚至無(wú)效,二、心律失常： 1 、心房纖顫：400-650 次/分, 強(qiáng)心苷: 興奮迷走神經(jīng)負(fù)性頻率作用房室傳導(dǎo)房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)心室率心排出量改善循環(huán) 2、心房撲動(dòng)：320-360次/分, 強(qiáng)心苷:不均勻地心房有效不應(yīng)期(ERP)折返激動(dòng)使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)隱匿性傳導(dǎo)心室率； 3、室上性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速：（現(xiàn)已少用,臨床應(yīng)用,毒性反應(yīng)】 （治療安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%） 1胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，（較常見(jiàn)，較早出現(xiàn)）， -興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受中樞所致。劇烈嘔吐可致失鉀； - 注意鑒別：是否由強(qiáng)心苷用量不足，心功不全未得控制，胃腸道淤血所致。 2中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：眩暈

11、，頭痛，疲倦，失眠，譫妄等；視覺(jué)異常：黃綠視癥，為中毒先兆，停藥指征之一。 3心毒性反應(yīng)：（最嚴(yán)重的毒性反應(yīng),1) 異位節(jié)律點(diǎn)自律性提高：室性早搏：房室結(jié)性心動(dòng)過(guò)速，室性心動(dòng)過(guò)速，甚至室顫。停藥指征之一。 發(fā)生機(jī)制： .Na+-K+-ATP酶抑制心肌細(xì)胞嚴(yán)重失鉀 膜靜息電位或最大舒張電位變?。ㄘ?fù)值變小）接近閾電位，易被激動(dòng)自律性； 2) 房室傳導(dǎo)阻滯：Na+-K+-ATP酶高度抑制心肌細(xì)胞嚴(yán)重失鉀 靜息膜電位變小 零相斜率 傳導(dǎo)速度 3)竇性心動(dòng)過(guò)緩：抑制竇房結(jié)，降低自律性所致。 心率 60次/分， 停藥指征之一,毒性反應(yīng),中毒救治】 ： 1.停藥 2.應(yīng)補(bǔ)K+ （口服或靜滴） 3.心動(dòng)過(guò)緩、

12、傳導(dǎo)阻滯（阿托品） 4.苯妥英鈉（阻止強(qiáng)心苷與受體結(jié)合） 5.地高辛抗體 Fab片段（中和地高辛,中毒預(yù)防措施】 1.明確中毒癥狀，停藥指征;（心電圖監(jiān)測(cè)） 2.血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛3ng/ml,洋地黃毒甙45ng/ml-停藥； 3注意藥物相互作用： .奎尼?。涸黾拥馗咝辽锢枚?減少其腎臟清除,及置換出組織中地高辛合用時(shí)減少地高辛用量30-50%。 .排鉀利尿藥：低血鉀 加重毒性，注意補(bǔ)鉀； .鈣拮抗劑：維拉帕米抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌 減量50%； .擬腎上腺素藥：提高心肌自律性對(duì)強(qiáng)心苷敏感性毒性,全效量法（洋地黃量、負(fù)荷量，即有 效控制癥狀的足夠劑量） 適用于急、重癥（少用，中毒率達(dá)20

13、,每日維持量給藥方法 地高辛 全效量0.25mg tid2 維持量 0.25mg /天 每日維持量 0.25mg /天，67天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度,給藥方法,二. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 及血管緊張素受體拮抗藥 1. 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI) 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 西拉普利（cilazapril） 貝拉普利（benazapril） 雷米普利（ramipril,血管緊張素原 腎素 Ang 緩激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽 舒血管 抗生長(zhǎng)增殖 收縮血管 促NE釋放 促醛固酮分泌 促細(xì)胞增殖,ACE抑制劑,1、治療CHF的作用機(jī)制 ACE抑制藥

14、 抑制循環(huán)與局部組織ACE Ang 緩激肽 擴(kuò)張血管，降低后負(fù)荷 擴(kuò)張冠脈，增加冠脈供血，保護(hù)心肌，增加運(yùn)動(dòng)耐量 腎血管阻力，腎血流量，腎小球?yàn)V過(guò)， 尿量 減少醛固酮釋放，減輕水鈉潴留,降低血容量，減輕前負(fù)荷 減少NA釋放，降低交感神經(jīng)對(duì)血管的張力，保護(hù)心臟 抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚,逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制 Ang增加心肌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA含量，增加蛋白合成 Ang Ang受體 激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Ang與AT1 結(jié)合 激活PLC 三磷酸肌醇、二酰甘油 細(xì)胞內(nèi)Ca 2+ 激活C-fosxc-myc 促細(xì)胞生長(zhǎng) 激活酪氨酸蛋白激酶通路 激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 促細(xì)胞生長(zhǎng) 激活絲裂

15、原激活的蛋白激酶（MAPK） 核蛋白 磷酸化 促細(xì)胞生長(zhǎng),2、臨床應(yīng)用廣泛用于治療CHF 改善血流動(dòng)力學(xué)，改善左心室功能 提高運(yùn)動(dòng)耐力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚 改善生活質(zhì)量，降低死亡率 為治療CHF的基礎(chǔ)藥物，與利尿藥、 地高辛合用,2、血管緊張素受體（AT1）拮抗氯沙坦（losartan） 纈沙坦（valsavtan） 厄貝沙坦（irbesartan,治療CHF作用同ACE抑制藥 完全阻斷Ang的作用（ACE和糜酶途徑） 對(duì)緩激肽無(wú)影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫,三. 利尿藥,中效能：噻嗪類(lèi)（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達(dá)帕胺等） 高效能：呋塞米、托拉塞米等 低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利,一、藥理作用 水鈉排

16、泄 血容量 前負(fù)荷 利尿藥 鈉排泄 胞內(nèi)Ca2+ 外圍阻力 后負(fù)荷 改善心功能， 緩解淤血癥狀,二、臨床應(yīng)用 輕度CHF單用噻嗪類(lèi) 中度CHF袢利尿藥或噻嗪類(lèi)和 留鉀利尿藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、 急性肺水腫呋塞米,四.受體阻斷藥 美托洛爾（metoprolol） 比素洛爾（bisoprolol） 卡維洛爾（carvedilol ） CHF 交感神經(jīng)活性增高 心肌耗氧量，損傷心肌 RAAS活性 受體下調(diào)（ 肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇 CHF收縮功能障礙,一、藥理作用及機(jī)制 1、阻斷受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性 2、上調(diào)受體恢復(fù)對(duì)兒茶酚胺的敏感性，促進(jìn) 心肌舒縮功能的協(xié)調(diào)性 3、

17、抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴(kuò)張血管，減輕 水鈉潴留，降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量 4、減慢心率，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間，增加心肌血流灌注 5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率 6、卡維洛爾阻斷受體，降低后負(fù)荷,二、臨床應(yīng)用 1.擴(kuò)張型心肌病的CHF 2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等 3.常規(guī)治療無(wú)效者,應(yīng)用注意 1.小劑量（大劑量可加重心衰） 2.療效發(fā)揮需23月 3.合用其他抗CHF藥（如利尿藥、 ACEI、強(qiáng)心苷等） 4.嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、左室功能減退、房 室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘 慎用或禁用,五. 鈣拮抗藥 短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米 致CHF惡化，CHF者的病死率，不用 長(zhǎng)效制劑：氨氯地平 大規(guī)模研究仍在進(jìn)行中 （可能與 心肌肥厚、抗TNF-及白介素等作用有關(guān),六. 非強(qiáng)心苷正性肌力藥 磷酸二酯酶抑制藥 米力農(nóng)（milrinone）維司力農(nóng)（vesnarinone） cAMP 正性肌力，擴(kuò)血管 磷酸二酯酶（PDE） （） 5AMP 米力農(nóng)、維司力農(nóng),臨床應(yīng)用,短期應(yīng)用緩解癥狀 長(zhǎng)期應(yīng)用米力農(nóng) 病死率，維司力 農(nóng)尚待研究結(jié)果,七. 血管擴(kuò)張藥 硝酸酯類(lèi)（