鎮(zhèn)痛藥Analgesics.ppt

1、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,2021/3/23,1,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物,NSAIDs藥物的發(fā)展1829年，Lerous從柳樹皮中提取一種糖苷類解熱物質(zhì)；1875年，水楊酸第一次用于治療風(fēng)濕??；1893年，合成乙酰水楊酸（霍夫曼）1899年，以阿司匹林名稱用于臨床；20世紀(jì)60年代，消炎痛等進(jìn)入臨床,NSAIDs：本章所屬的這些解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但有共同的作用基礎(chǔ)抑制PG合成，為了與腎上腺糖皮質(zhì)激素類抗炎藥區(qū)別，將這類藥物統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs,主要藥

2、理作用,抗炎作用 鎮(zhèn)痛作用 解熱作用,炎癥的病理表現(xiàn)：紅、腫、熱、痛和功能障礙； 致炎物質(zhì)：緩激肽、PG。 藥物作用特點 ：控制癥狀，不能根治,炎癥,解熱鎮(zhèn)痛藥,協(xié)同作用,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合成增加,非特異性致炎物質(zhì)和抗原,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 致痛,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 痛覺增敏,炎癥 （紅斑、水腫、疼痛,膜磷脂,花生四烯酸,中間體,皮質(zhì) 激素,白三烯,生理刺激,炎性刺激,NSAIDs,PLA2,COX-1 COX-2,脂氧酶,PGE2,PGI2,TXA2,炎癥介質(zhì),膜磷脂代謝,痛覺增敏,致痛,組織損傷、炎癥或過敏,化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放,組織胺、緩激肽,PG

3、,解熱鎮(zhèn)痛藥,感覺神經(jīng)末梢,致痛,PGE1、PGE2、PGF2,痛覺的 產(chǎn)生,中度慢性鈍痛（炎性）有效，而對急性銳痛和劇痛無效(why?)； 無成癮性；（非處方藥） 不抑制呼吸； 作用部位在外周； 通過抑制PG合成產(chǎn)生作用,鎮(zhèn)痛特點,下丘腦,前 部,后 部,密集的溫覺感受器,少數(shù)冷覺感受器,刺 激,散熱反應(yīng),產(chǎn)熱反應(yīng),神經(jīng)“情報”整合處理的部位,體溫調(diào)節(jié)中樞,體溫調(diào)節(jié),體溫調(diào)節(jié)中樞：下丘腦 發(fā)熱機(jī)制：病原體及其毒素刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原（pyrogen:IL1、TNF）下丘腦前部合成、釋放PG體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點提高至37以上產(chǎn)熱、散熱體溫,解熱作用,解熱鎮(zhèn)痛藥抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶）PG合

4、成 散熱體溫調(diào)定點恢復(fù)正常水平。 特點：對正常人體溫?zé)o影響,解熱作用,COX-1 與COX-2特性的比較 COX-1 COX-2 生成 固有的 需經(jīng)誘導(dǎo) 功能 生理學(xué)： 生理學(xué)：妊娠時PG合成增加 保護(hù)胃腸 病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及 調(diào)節(jié)PL聚集(TXA2) 其他致炎介質(zhì)，引 調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2) 起炎癥 調(diào)節(jié)腎血流量分布(PGI, PGE,非選擇性環(huán)氧酶抑制藥 選擇性環(huán)氧酶抑制藥,NSAIDs的分類 化學(xué)分類 代表藥物 苯胺類 對乙酰氨基酚 吡唑酮類 保泰松 甲酸類 水楊酸類 阿司匹林 乙酸類 吲哚乙酸類 吲哚美辛 茚乙酸類 舒林酸 萘乙酸類 萘丁美酮 鄰氨苯乙酸類 雙氯酚酸 苯乙

5、酸類 芬布芬 丙酸類 苯丙酸類 布洛芬 萘丙酸類 萘普生 烯酸類 苯并噻嗪類 吡羅、美洛昔康 其他 尼美舒利,有機(jī)酸類,羧酸類,非選擇性環(huán)氧酶抑制劑水楊酸類 乙酰水楊酸 (阿司匹林aspirin,體內(nèi)過程 口服主要在小腸吸收（腸溶片）； 分布于全身組織、關(guān)節(jié)腔及腦脊液； 以原形從尿液中排出,發(fā)生中毒時,可堿化尿液，加速腎排出。（堿化尿時可排出85%,酸性尿時僅排出5,藥理作用 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用均較強(qiáng)。 抗血小板聚集及血栓形成: TXA2與PGI2的生理拮抗作用 小劑量：抑制血小板血栓素(TXA2)合成 大劑量：抑制血管壁前列環(huán)素(PGI2)合成。 臨床用藥時要注意劑量的選擇,血小板膜

6、磷脂,環(huán)氧化酶,磷脂酶A2,花生四烯酸,環(huán)內(nèi)過氧化物 （PGG2、PGH2,血小板聚集,血小板釋放ADP,TXA2,阿司匹林,抑制血小板聚集的機(jī)制和作用特點： 1、TXA2和PGI2是生理性對抗物，TXA2/ PGI2平衡失調(diào)，可導(dǎo)致血栓的形成。 2、前列環(huán)素（PGI2），強(qiáng)大的全身血管擴(kuò)張劑，也是最強(qiáng)的血小板聚集抑制劑，血管壁可生成PGI2。 3、阿司匹林小劑量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的環(huán)氧酶，使TXA2的合成減少，但對PGI2的生成無影響。大劑量阿司匹林(100-200mg/kg)則抑制血管壁上的環(huán)氧酶， 使PGI2的生成減少，這樣反而又可促進(jìn)血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓時

7、，用量不宜過大,Clinical uses,各種慢性鈍痛和發(fā)熱（復(fù)方制劑） 急性風(fēng)濕熱 首選 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 首選 防止血栓形成(75-100mg/d) 缺血性心臟病（冠心病、心梗） 其他：一過性腦缺血發(fā)作； 血管成型術(shù)及旁路移植術(shù)等 預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生（減少50%左右,Adverse reactions 胃腸道反應(yīng)：最常見，潰瘍病禁用 凝血障礙：嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥及VitK 缺乏者禁用,過敏反應(yīng)：“阿司匹林哮喘”。 非抗原抗體引起的過敏反應(yīng)，而是由于PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯增加，導(dǎo)致支氣管痙攣。 哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹禁用,水楊酸反應(yīng)：劑量5g/d，出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡

8、心、嘔吐、耳鳴、視聽力，甚至過度呼吸、酸堿平衡失調(diào)、精神錯亂等中毒表現(xiàn)。 急救：碳酸氫鈉靜脈滴注。 瑞夷(Reye)綜合征:兒童感染病毒性疾病時使用阿斯匹林退熱,偶可引起爭性肝脂肪變性-腦病綜合征,以肝衰竭合并腦病為表現(xiàn),藥物相互作用 1、血漿蛋白結(jié)合的置換-香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、苯巴比妥、苯妥英鈉、糖皮質(zhì)激素 2、甲氨蝶呤、呋塞米等堿性藥物合用時,由于競爭腎小管主動分泌的載體,增加各自的游離血藥濃度,苯胺類對乙酰氨基酚acetaminophen (撲熱息痛 paracetamol)非那西丁phenacetin,對乙酰氨基酚 (撲熱息痛,體內(nèi)過程】 為非那西丁的活性代謝物 口服容易吸

9、收； 治療量時，在體內(nèi)與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而失活； 較高劑量，生成毒性代謝中間體（肝毒,藥理作用與臨床應(yīng)用】 解熱、鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)；抑制中樞的PG合成酶 抗炎抗風(fēng)濕作用弱。 各種慢性鈍痛及感冒發(fā)熱。小兒退熱首選。 阿司匹林過敏、消化性潰瘍病、阿司匹林哮喘的替代治療,對乙酰氨基酚 (撲熱息痛,吡唑酮類 保泰松 phenylbutazone (布他酮 butazolidin) 羥布宗 oxyphenbutazone,保泰松,藥動學(xué)特點】 血漿蛋白結(jié)合率極高，達(dá)90-98。 為肝藥酶誘導(dǎo)劑,藥效學(xué)特點】 抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱。 用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎,不良反應(yīng)】 多且嚴(yán)

10、重：潰瘍、水鈉潴留、肝腎損害、再生障礙性貧血、剝脫性皮炎、甲狀腺腫大,Adverse reactions 發(fā)生率:1045，故不宜長期大量使用。 胃腸反應(yīng) 潰瘍病患者禁用。 水鈉潴留 促進(jìn)鈉、水重吸收。高血壓、心衰患者禁用。 過敏反應(yīng) 皮疹、剝脫性皮炎、粒細(xì)胞、血小板、再障。 肝腎損害 肝腎功能不全者禁用。 甲狀腺腫大及粘液性水腫 抑制甲狀腺攝取碘所致,羥布宗,作用特點】 為保泰松的活性代謝產(chǎn)物。 藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)類似。 胃腸刺激作用，血液系統(tǒng)不良反應(yīng),吲哚基酸類 吲哚美辛 (indomethacin 消炎痛,Actions為最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一。解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用均強(qiáng)。 Us

11、es 僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著者。 急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎。 癌性發(fā)熱,Adverse reactions發(fā)生率3050。 胃腸反應(yīng)。 CNS反應(yīng) 2550，頭疼、眩暈、精神失常。 造血系統(tǒng) 粒細(xì)胞、血小板、再障。 過敏反應(yīng) 皮疹、哮喘。Contraindications孕婦、兒童、機(jī)械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病、腎病、“阿司匹林哮喘”者禁用,芳基乙酸類:甲芬那酸、氯芬那酸、雙氯酚酸芳基丙酸類:布洛芬(ibuprofen,芳基酸類,臨床應(yīng)用】 開發(fā)較早的一類解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎劑。 與同類藥相比無優(yōu)點。 用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，及

12、痛經(jīng)、神經(jīng)痛、牙痛、頭痛等,甲芬那酸 氯芬那酸,作用特點】 口服吸收快，但口服生物利用度較低。 強(qiáng)效（阿司匹林的2650倍）。 用于肌肉酸痛、關(guān)節(jié)疼痛、創(chuàng)傷性炎癥、風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等,雙氯芬酸,藥理作用】 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用均較強(qiáng)。 胃腸道反應(yīng)小，易于耐受。 【臨床應(yīng)用】 風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 解熱鎮(zhèn)痛,布洛芬 ibuprofen,作用特點】 強(qiáng)效解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥。 優(yōu)點是t1/2長（3650小時）。 不良反應(yīng)少,患者耐受性良好,吡羅昔康,作用特點】 對COX-2具有較高的選擇性作用(10倍左右) 胃腸道和腎功能不良反應(yīng)發(fā)生率低,美洛昔康,烯醇類,選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥,作用機(jī)制:選擇性抑制環(huán)氧酶-2,對COX-1無明顯影響. 該類藥物有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，而且因抑制COX-1所引發(fā)的不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)，腎功能損害，消化道出血）很少發(fā)生，因此該類藥物是非甾體抗炎藥的發(fā)展主流,主要藥物,塞來昔布 羅非昔布 尼美舒利等,作用特點】 口服生物利用度高。 高選擇性COX2抑制劑。 強(qiáng)效。 用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎、術(shù)后疼痛、軟組織損傷，“阿司匹林哮喘”者,尼美舒利,抗痛風(fēng)藥,痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂血尿酸尿酸在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出結(jié)晶而引起的炎癥反應(yīng),秋水仙堿,對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性抗炎作用，緩解癥狀。機(jī)制：抑制急性期的粒細(xì)胞的浸潤