宮頸癌與hpv課件

1、宮頸癌與hpv,子宮頸癌與HPV感染,宮頸癌與hpv,宮頸癌是發(fā)病率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，2008年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例529800，死亡275100，其中86%在發(fā)展中國家。宮頸癌的預防是一個全球迫切解決的公共健康問題,宮頸癌與hpv,子宮頸癌仍是威脅中國婦女健康和生命的主要殺手,中國宮頸癌發(fā)病率 新發(fā)病例 130，000/年 占世界新發(fā)病例的 28% 宮頸癌死亡病例 20，000 30，000/年 宮頸癌發(fā)病有明顯 年輕化趨勢,宮頸癌與hpv,In the late 70s was able to isolate HPV 16 in around 50% of all Cervical

2、 Cancer Biopsy material,2009,宮頸癌與hpv,宮頸癌與hpv,目前已知，99.7%宮頸癌患者有人乳頭瘤病毒（HPV）感染，其中超過70%的病例為HPV16和18型感染,宮頸癌與hpv,宮頸癌與hpv,宮頸癌與hpv,宮頸癌與hpv,宮頸癌與hpv,只有持續(xù)的HPV感染（Persistence of HPV）才會發(fā)生CIN或CC,HPV infection 平均824月可發(fā)生CIN1、CIN2、CIN3 再平均812年可發(fā)生浸潤癌（Invasive Cervical Cancer，ICC,宮頸癌是常見HPV感染發(fā)生的偶然事件，卻具有必然性,宮頸癌與hpv,HPV感染，

3、特別是高危型、持續(xù)性感染引起子宮頸癌前病變（子宮頸上皮內(nèi)瘤變，CIN）和子宮頸癌,CIN 1 - 30% CIN 2 - 55% CIN 3 - 65% CC - 99.8% HPV 16、18 RR：100-150-250,宮頸癌與hpv,HPV & CC是必然的，還是偶然的HPV CC,只有宮頸上皮的HPV持續(xù)性感染才可能誘發(fā)腫瘤形成 必然的！必要的！ 單純HPV感染不都引起免疫功能健全的宿主發(fā)生癌 偶然的！有條件的,宮頸癌與hpv,宮頸癌與hpv,HPV病毒結(jié)構(gòu),HPV DNA是乳頭瘤病毒基因組，為雙鏈環(huán)狀DNA，擁有8000個堿基對。 HPV DNA編碼六個早期開放讀碼邊框（E1,E2

4、,E4,E5,E6和E7）及2個晚期讀碼邊框（L1和L2)。 L1和L2蛋白構(gòu)建病毒衣殼，在感染的較遲階段表達于表皮淺層。在病毒基因組與宿主細胞基因組融合時候會脫落，導致病毒基因不完整，檢測失效,宮頸癌與hpv,病毒特點,45nm-55nm、小型環(huán)狀雙鏈DNA 病毒 在自然界中穩(wěn)定性好，即便在沒有宿主的寒冷的條件下也能獨立存活數(shù)個月 表面密布殼微粒（72個），無包膜的核衣殼結(jié)構(gòu)，88%是病毒蛋白(包括L1主要衣殼蛋白和L2,侵染特點,常見癥狀,引自國際病毒分類委員會官方網(wǎng)站,HPV病毒,宮頸癌與hpv,病毒特點,攻擊和感染的靶細胞主要是：具有高度增殖能力的黏膜上皮細胞，即基底層細胞，具有高度的

5、組織特異性 基底層細胞常覆有幾層分化成熟細胞，所以一般只有物理保護屏障受損時，病毒才有機會進入基底層細胞 子宮頸鱗狀、柱狀上皮連接處的上皮細胞，結(jié)構(gòu)類似基底層細胞，且容易損傷，故容易感染HPV病毒 免疫逃逸性：HPV 感染一般不引起強烈的免疫反應, 不伴隨炎癥,侵染特點,常見癥狀,HPV病毒通過皮膚、粘膜表 面的微小創(chuàng)口侵入,HPV病毒,宮頸癌與hpv,HPV 病毒侵染宿主細胞的過程,角質(zhì)層 (28-56天) 透明層 顆粒層 （14天） 棘細胞層 （14-42天) 基底層 基因轉(zhuǎn)錄 （13-19天） 真皮,E6/E7表達,增進細胞分裂。HPV病毒DNA隨著細胞的分裂和分化逐步上移,隨著細胞分化

6、,E1,/E2/E4/E5蛋白表達. E1/E2/E4涉及病毒基因組復制, E5 編碼轉(zhuǎn)化蛋白,當被感染細胞進入分化末期，L1/L2 外殼蛋白表達. 新病毒隨著死亡的皮膚細胞分散脫落,宮頸癌與hpv,人乳頭瘤病毒的入侵方式,From Lowy & Schiller, J Clin Invest 116:1167-73, 2006,宮頸癌與hpv,HPV感染宮頸的臨床時期和基因組存在方式,1）感染早期：活動性感染 游離態(tài)：細胞中可出現(xiàn)多拷貝數(shù)完整的封閉環(huán)狀病 毒DNA, 與宿主基因組各自獨立存在，呈游離狀態(tài)。 2）感染中期： 混合態(tài)： 游離和整合的病毒同時存在，即 活動性感染和潛伏性感染同時發(fā)生

7、。 3）長期感染： 整合狀態(tài)：沒有完整的病毒DNA 存在, 于 E1 /E2區(qū)病毒DNA斷裂或丟失, 形成線狀 雙鏈DNA, 與宿主細胞基因組發(fā)生整合， 也就是潛伏性感染,宮頸癌與hpv,A、病毒結(jié)合至基底膜上的硫酸乙酰肝素蛋白多糖受體 B、暴露L2易感位點，被 前體蛋白轉(zhuǎn)化酶（弗林蛋白酶或PC5/6）消化 C、之后L1的未暴露區(qū)與基底細胞膜的一個未知的第二受體結(jié)合,HPV 病毒侵染宿主細胞的過程（一,宮頸癌與hpv,內(nèi)涵體,病毒基因組和L2的復合體釋放,胞吞作用,病毒通過胞吞作用進入基底細胞，24小時后病毒DNA進入宿主細胞核開始復制。然后隨著基底細胞的分化成熟向表層移動，細胞內(nèi)病毒衣殼蛋白

8、表達并包裝病毒DNA形成完整的病毒顆粒，修飾后可釋放到上皮表面，繼續(xù)傳播,HPV 病毒侵染宿主細胞的過程（二,宮頸癌與hpv,HPV感染宮頸細胞的免疫清除與免疫逃逸反應圖解,CD8 Cell,細胞毒性T細胞,APC,CD4 Cell,輔助T細胞,B Cell,漿細胞,抗體,IL-2, IL-4, IL-5,IL-2,Class I MHC,Class II MHC + TCR,HPV 病毒,HPV L1 殼蛋白,吞噬細胞系統(tǒng),MHC=主要組織相容性復合物 APC=抗原表達細胞 TCR=T-細胞受體,吞噬細胞系統(tǒng)的 L1 抗原表達細胞,免疫逃逸的癌細胞,HPV病毒感染引起宿主細胞核發(fā)生棘突狀改變

9、，使T細胞免疫系統(tǒng)失去L1結(jié)合位點,Ig M,T細胞系統(tǒng)的 L1 抗原 表達細胞的免疫清除,HPV感染細胞,Th-2,Th-1,APC,淺表細胞,基底細胞,宮頸癌與hpv,高危型HPV病毒感染的分子機制與致癌的關(guān)系,潛伏性感染”是高危型HPV病毒刺激和干擾宿主細胞基因組（DNA）正常功能和特性、最終引發(fā)癌癥的主因,宮頸癌與hpv,HPV感染模式的臨床意義,活動性感染（Active Infection）：病毒感染宿主細胞后，在宿主細胞核內(nèi)完成病毒的復制、表達、包裝、釋放等全部遺傳過程。誘發(fā)臨床癥狀，主要通過性生活繼續(xù)傳染。 潛伏性感染（Latent Infection）：不形成完整病毒顆粒，不表

10、現(xiàn)臨床癥狀，病毒DNA整合到宿主細胞基因組DNA上。由于其不斷刺激、干擾細胞基因組的正常性質(zhì)和功能，又不受細胞基因組調(diào)控系統(tǒng)的調(diào)控，最終導致宿主細胞基因組發(fā)生癌變,活動性感染,潛伏性感染,宮頸組織受傷 機體免疫抑制,持續(xù)感染,宮頸癌與hpv,高危型HPV病毒感染的科學治療觀點,高危型病毒感染的兩種方式“活動感染”和“潛伏感染”與“一過性感染”和“持續(xù)性感染”相關(guān)。 病毒感染初期是帶有外殼的完整病毒，病毒DNA不整合到宿主細胞DNA中，因此容易被識別，是清除病毒感染的最佳階段。 從“一過性感染”轉(zhuǎn)為“潛伏性感染”，再清除病毒就比較困難了。 因此，早查、早干預，及時清除病毒是防治宮頸癌的科學觀念,宮頸癌與hpv,清除高危型HPV病毒應該實行個性化治療,人體免疫功能不同，影響因素眾多,免疫力影響因素： 個體基因易感性 年齡 情緒 身體狀況 同一個人不同時期,宮頸癌與hpv,激活機體局部免疫系統(tǒng)，特別是細胞免疫功能，識別和清除被感染病毒的細胞，進而清除HPV感染。當HPV為潛伏性感染（DNA整合狀態(tài)）時，免疫系統(tǒng)識別和清除困難，需要較長的治療時間,激活機體局部免疫系統(tǒng),宮頸癌與hpv,宮頸癌與hpv,接種人群,1.主要目標年齡人群：發(fā)生首次性行為前的女孩，年齡范圍9-13歲 2.