消化系統(tǒng)疾病第十五章原發(fā)性肝癌

1、第四篇 消化系統(tǒng)疾病,第十六章,原發(fā)性肝癌Primary Carcinoma of Liver （PHC, HCC）,1. 掌握本病的臨床表現(xiàn)、診斷要點、肝癌的分型、分期、并發(fā)癥，AFP診斷肝癌的標準，應與哪些疾病鑒別。 2. 熟悉腫瘤標記物的檢測、超聲、CT、MRI、X線肝血管造影等對肝癌的診斷價值。 3. 了解本病的病因、發(fā)病機制和防治原則。,講授目的和要求,講授主要內(nèi)容,概述 病因和發(fā)病機制 病理 臨床表現(xiàn) 實驗室和其他檢查 診斷標準 鑒別診斷 治療,概 述,自肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞發(fā)生的癌 死亡率極高，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中列第三位，僅次于胃癌和食管癌。 我國每年死于肝癌者約11萬人，占全

2、世界的45%。,流行病學,世界：東南亞及非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)為高發(fā)區(qū)，歐美、大洋洲為低發(fā)區(qū)。 中國：沿海高于內(nèi)地，東南和東北高于西北和西南。廣西扶綏、江蘇啟東等為高發(fā)區(qū)，肝癌年死亡率可達40/100000以上 男女比：高發(fā)區(qū)34：1，低發(fā)區(qū)：12：1。 年齡：高發(fā)區(qū)：4049歲最高，低發(fā)區(qū)：多見于老年。,病因和發(fā)病機制,尚未確定，可能多種因素的綜合作用有關(guān)。 病毒性肝炎：乙肝、丙肝 肝硬化：肝炎后、酒精性肝硬化，肝細胞惡變可能在肝細胞再生過程中發(fā)生 黃曲霉毒素：黃曲霉毒素B1 飲用水污染：池塘中蘭綠藻產(chǎn)生的藻類毒素有關(guān) 溝溏水：60101/100000 井水：019/100000 遺傳因素：

3、a1-抗胰蛋白酶缺陷癥 其他：酒精中毒；亞硝胺；有機磷；華枝睪吸蟲 微量元素：銅、鋅 鉬,HBV和HCV與PHC的關(guān)系,HBV PHC病人，肝炎病毒標志陽性90%（對照15%）、30%有慢性肝炎；肝癌高發(fā)區(qū)HBsAg 陽性發(fā)生肝癌較陰性者高650倍；我國肝癌病人中單純整合型HBV-DNA 占51.1%，HBV 的X基因可改變HBV感染的肝細胞的基因表達，與癌變可能有關(guān)。 HCV 我國：HCC 中5%8%HCV陽性（02%）；日本：HCV與HCC的關(guān)系更為密切,為70.3%；HCC中很多病人為HCV+HBV感染。,肝癌與肝硬化的關(guān)系,肝硬化與肝癌的關(guān)系亦令人關(guān)注 肝癌中50%90%合并有肝硬化，

4、多為大結(jié)節(jié)型肝硬化 肝硬化病人合并肝癌可達49.9%，特別是大結(jié)節(jié)型肝硬化占73.3% 國際上公認的公式 HBV 0r HCV肝硬化肝癌,病 理,大體形態(tài)分型： 塊狀型：5cm, 10cm稱巨塊型，單塊,多塊,融合塊,74% 結(jié)節(jié)型：單結(jié)節(jié)、多結(jié)節(jié)和融合結(jié)節(jié)，5cm,22.2%，常伴有肝硬化 彌漫型：癌結(jié)節(jié)較小，彌漫分布，2.6 %. 小肝癌：3cm單個癌結(jié)節(jié)、或相鄰兩個癌結(jié)節(jié)之和3cm,1.2%.,組織學類型： 肝細胞癌（HCC） 90% 膽管細胞癌（CCC） 混合型：罕見,轉(zhuǎn)移途徑,肝內(nèi)轉(zhuǎn)移：肝內(nèi)轉(zhuǎn)移最早、最常見 門靜脈、肝靜脈、膽管癌栓 肝外轉(zhuǎn)移：占50% 血行轉(zhuǎn)移：肺、腎上腺、骨、腎、

5、腦 淋巴轉(zhuǎn)移：肝門、主動脈旁、胰、脾、 鎖骨上淋巴結(jié) 種植轉(zhuǎn)移：少見，腹膜、隔、卵巢、胸腔,臨床表現(xiàn),起病隱匿，早期缺乏典型癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀大多已進入中晚期。 亞臨床肝癌：無任何癥狀和體征，經(jīng)AFP普查發(fā)現(xiàn)。 自然病程： 過去認為36月 現(xiàn)在認為至少24個月 AFP亞臨床臨床癥狀晚期死亡 10月 8月 4月 2月,癥狀,肝區(qū)疼痛：多呈持續(xù)性脹痛或鈍痛；如破裂出血，產(chǎn)生急腹癥 肝大：進行性腫大，質(zhì)地堅硬，表面凹凸不平，有大小不等的結(jié)節(jié)。 黃疸：肝細胞受損或癌壓迫膽道 肝硬化征象 惡性腫瘤的全身表現(xiàn)：進行性消瘦、發(fā)熱、食欲不振、乏力、營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)。 伴癌綜合癥：自發(fā)性低血糖癥、紅細胞增多癥、

6、高血鈣、高血脂、類癌綜合征 轉(zhuǎn)移灶癥狀,臨床分期(1977年全國肝癌研究協(xié)作會議),I期：無癥狀和體征（亞臨床期） II期：介于I期與III期之間 III期：有黃疸、腹水、遠處轉(zhuǎn)移或惡病質(zhì)之一者,臨床分型,單純型：臨床和化驗檢查無肝硬化表現(xiàn) 硬化型：有明顯肝硬化的臨床和化驗表現(xiàn) 炎癥型：有或無肝硬化但伴有持續(xù)性癌性高熱或ALT明顯增高,臨床分期(2001年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會),Ia期:單個腫瘤最大直徑=3厘米,無癌栓,腹腔淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移,childA. Ib期:單個或兩個腫瘤最大直徑=5厘米,在半肝,無癌栓,腹腔淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移,childA.,IIa期:單個或兩個腫瘤最大直徑10厘

7、米,在半肝,無癌栓,腹腔淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移,childA.2.或兩個腫瘤最大直徑5厘米,在左右肝,無癌栓,腹腔淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移,childA.3.或多個腫瘤,無癌栓,腹腔淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移,childA.4.腫瘤情況不定,有門靜脈分支,肝靜脈或膽管癌栓和或childB,IIIa期:腫瘤情況不定,有門靜脈主干,下腔靜脈癌栓,腹腔淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移,childA或B IIIb期:腫瘤情況不定,癌栓,遠處轉(zhuǎn)移不定, childC,并發(fā)癥,肝性腦病：終末期表現(xiàn)，占死因34.9% 上消化道出血: 占死因15.1% 肝癌結(jié)節(jié)破裂出血：發(fā)生率9%14%，約占肝癌死因的10% 繼發(fā)感染：易并發(fā)各種感染如肺炎、敗血癥

8、、腸道感染等,實驗室和其他檢查,腫瘤標記物的檢測 1. 甲胎蛋白（-fetoprotein，AFP）： 廣泛用于普查（早于癥狀出現(xiàn)811月）、診斷、療效判斷、預測復發(fā) 檢測方法：放射免疫法，單克隆抗體酶免疫快速法。 正常值： 20g / L,AFP,診斷標準： AFP500g/L持續(xù) 1月 AFP200g/L持續(xù) 8周 AFP由低濃度逐漸升高不降 排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎瘤,活動性慢性肝炎和肝硬化病例有20%-45%的AFP呈低濃度陽性，多不超過200ug/L,常先有血清ALT(GPT)明顯升高，AFP呈同步關(guān)系，一般在1-2個月內(nèi)隨病情好轉(zhuǎn)、ALT下降而下降。如AFP呈低濃度陽性持續(xù)

9、達2個月或更久，ALT正常，應特別警惕亞臨床肝癌的存在。,假陰性：PHC分化程度、分泌時相、類型等 假陽性：妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎瘤 甲胎蛋白異質(zhì)體（Fuc AFP)：用扁豆凝集素 LCA親和雙向放射免疫電泳法，人體血清AFP可分成LCA結(jié)合型和LCA非結(jié)合型兩種AFP異質(zhì)體，兩者占總量的比值因病而異，PHC結(jié)合型比值高于25%，良性肝病低于25%。根據(jù)兩型異質(zhì)體的比值可鑒別良惡性肝病，且診斷不受 AFP 濃度、腫瘤大小和病期早晚的影響。,2.-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶同工酶(GGT2) 用聚丙烯酰胺凝膠電泳可將血清-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)分出同工酶各系帶，其中以GGT2在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌的陽性率

10、可提高到90%，特異性達97.1%。非癌性肝病和肝外疾病假陽性率低于5%。GGT2與AFP無關(guān)，在低濃度AFP肝癌及假陰性肝癌中，也有較高的陽性率。在小肝癌中GGT2陽性率78.6%。,3.異常凝血酶原(AP) 又稱-羧基凝血酶原。肝癌細胞本身有合成和釋放谷氨酸羧化不全的異常凝血酶原的功能，用放免法測定AP，以250ug/L為陽性，則肝細胞癌患者的陽性率為67%，而良性肝病、轉(zhuǎn)移性肝癌時僅少數(shù)呈陽性，因此對亞臨床肝癌有早期診斷價值。,4.-L-巖藻糖苷酶(AFU) 肝細胞癌的血清AFU活性升高，超過110nkat/L時應考慮為肝細胞癌，診斷敏感性為75%，特異性為90%。對AFP陰性肝癌及小肝

11、癌，AFU的陽性率均在70%以上。,5.其他 酸性同工鐵蛋白(AIF)、醛縮酶A(ALD-A),5-核苷酸磷酸二酯酶同工酶V (5-NPDV)等在肝癌時增高，特異性強，AFP陰性時也升高，肝癌時陽性率均在70%以上。堿性磷酸酶同工酶I(ALP-I)幾乎僅見于肝細胞癌，特異性強，但陽性率低，僅24.8%。 縱觀上述AFP以外的肝癌標記物雖然對原發(fā)性肝癌尤其是AFP陰性肝癌的診斷有輔助意義，但仍不能取代AFP在肝癌診斷中的地位。遇診斷困難的病例，聯(lián)合檢測2-3種標記物可顯著提高肝癌的診斷率,B型超聲波（US）:超聲檢查可顯示直徑為2cm以上的腫瘤 CT平掃+增強:CT可顯示2cm的腫瘤。 CT+血

12、管造影 CTA（CT-Angiography):對1cm以下腫瘤的檢出率可達80%以上。 CTAP（門靜脈期CT）:可發(fā)現(xiàn)僅0.3cm的小肝癌。 MRI X線肝血管造影 數(shù)字減影肝動脈造影（DSA） 核素掃描 單光子發(fā)射計算機斷層儀（SPECT）,影像學檢查,其他檢查,肝穿刺活檢:在超聲或CT引導下用特制活檢針穿刺癌結(jié)節(jié)，吸取癌組織檢查可獲病理診斷。 腹腔鏡檢查 剖腹探查:在疑為肝癌的病例，經(jīng)上述檢查仍不能證實或否定，如患者情況許可，應進行剖腹探查以爭取早期診斷和手術(shù)治療。,診斷標準,凡有肝病史的中年患者，尤其是男性，如有不明原因的肝區(qū)疼痛、消瘦、進行性肝腫大者，應作AFP測定和選作其他檢查，

13、爭取早期診斷 肝癌高危人群（肝炎5年以上，乙型或丙型肝炎病毒標記陽性，35歲以上）的定期隨訪: AFP結(jié)合超聲顯像檢查每年12次是發(fā)現(xiàn)早期肝癌的重要措施 AFP持續(xù)低濃度增高但轉(zhuǎn)氨酶正常系亞臨床期肝癌的主要表現(xiàn)。 肝臟進行性腫大、壓痛、質(zhì)硬、結(jié)節(jié)有診斷價值，但已為晚期。,診斷標準： (2001年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會),1. AFP400g/L,排除活動性肝病、妊娠、生殖腺胚胎瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌的情況下，能觸及明顯腫大,堅硬及有結(jié)節(jié)狀的肝臟或影象學有肝癌特征的占位性病變者. 2. AFP=400g/L,排除活動性肝病、妊娠、生殖腺胚胎瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌的情況下，并有兩種影象學檢查具有肝癌特征的占位

14、性病變者,或有兩種肝癌標志物(AP,GGT2,AFP,AFU等)陽性及一種影象學檢查有肝癌特征的占位性病變者. 3.有肝癌的臨床表現(xiàn),并肯定有遠處轉(zhuǎn)移灶(包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細胞),并能排除繼發(fā)性肝癌.,組織學診斷標準,肝組織學檢查證實原發(fā)性肝癌 對影像學尚不能診斷的小于厘米的肝內(nèi)結(jié)節(jié)應通過肝組織學檢查,鑒別診斷,繼發(fā)性肝癌 肝硬化 活動性肝?。?、慢性肝炎） 肝膿腫 肝臟的非癌性占位性病變：肝血管瘤、多囊肝、包蟲病。 鄰近肝區(qū)的肝外腫瘤：膽囊癌、腎、腎上腺、胰腺、結(jié)腸等,治 療,手術(shù)治療：是目前根治原發(fā)性肝癌的最好方法，凡有手術(shù)指征者均應不失時機爭取手術(shù)切除。適應癥： 診斷明

15、確，病變局限于一葉或半肝； 肝功能代償良好，PT正常50%，無明顯黃疸、腹水或遠處轉(zhuǎn)移； 心、肺和腎功能良好。 肝動脈栓塞化療（TACE）：有很好的療效，已成為肝癌非手術(shù)療法中的首選方法,物理治療：無水酒精注射、冷凍、激光、微波、射頻消融 放射治療：不甚敏感，而臨近肝的器官卻易受放射損害；近年由于定位方法的改進，療效可顯著提高 導向治療、化療、生物及免疫治療、基因治療 中醫(yī)中藥 綜合治療 并發(fā)癥的治療：破裂、上消化道出血、肝性腦病、感染。,預 后,瘤體大小、治療方法和腫瘤的生物學特性是影響預后的重要因素 小肝癌根治性切除者5年存活率可達69.4% 姑息性切除術(shù)5年存活率12.5% 藥物治療很少見生存5年者 瘤體?。?cm）、包膜完整、無癌栓形成者、分化好、機體免疫狀態(tài)好者預后好 合并肝硬化、轉(zhuǎn)移者、并發(fā)出血、肝癌破裂、ALT顯著增加預后差 中晚期雖經(jīng)多種綜合治療，預后差,預 防,一級預防 防治病毒性肝炎 預防糧食霉變 改進飲水水質(zhì) 二級預防 早期發(fā)現(xiàn)、早期診