糖尿病腎病實驗室檢測指標進展

1、DOC格式論文，方便您的復制修改刪減糖尿病腎病實驗室檢測指標進展（作者：單位：郵編：）【摘要】糖尿病腎?。―N）是糖尿病（DM）最常見的慢性微血管并發(fā)癥,DN的早期診斷和治療顯得極為重要。DN患者早期起病隱匿，常規(guī) 檢查方法難以發(fā)現(xiàn)尿蛋白的陽性結果。本文就DN發(fā)病機理和近年來DN檢測指標的新進展作一簡要概述?！娟P鍵詞】 糖尿腎??；實驗室檢測指標；研究進展；綜述Abstract : DNs a commonchronic micro vessel complication of diabetes, the early diag no sisand treatme ntis veryimporta

2、nt.Its early attack is very hidden, the routine tests are hard to find the positive urinary protein.The article makes a summary on the new developme nts on its in cide nee mecha nism and the DN test indexes in recent years.Key words : DN lab test indexes ； research developments ； review本文就糖尿病腎?。―N發(fā)病

3、機理和近年來 DN檢測指標的 新進展作一簡要概述。1 DN的病因和發(fā)病機理一般認為DN的發(fā)生、發(fā)展是多種因素綜合作用的結果，其 發(fā)生與糖代謝紊亂、腎臟血流動力學改變、多種細胞因子以及遺傳因 素有著密切的關系，并與DN病程呈正相關，病程愈長,DN發(fā)病率愈高， 嚴重程度亦愈高1。1.1糖代謝紊亂1.1.1 DM患者多元醇代謝通路激活，造成細胞內高滲狀態(tài)，大量 細胞外液滲入,引起細胞水腫，導致細胞結構破壞，直接影響腎小球和 腎小管的功能。1.1.2蛋白激酶C(PKC是細胞內一組重要的蛋白激酶，在高血糖 時PKC活化，可使細胞外基質(ECM)合成增加，抑制一氧化氮(NO)合成 酶的活性,導致NO生成下

4、降，引起血管收縮功能改變。PKC還具有調 節(jié)血小板粘附、聚集與分泌功能，增加纖溶酶原活化物抑制劑的含量 和活性，促進DM血管內形成高凝、低纖溶、高血黏度病變。1.1.3糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)參與DN腎血管病變和血液動力學 改變的過程,AGEs與血管內皮細胞上 AGEs受體結合使血管壁通透性 增加，減少內皮細胞表面抗凝酶的表達，增加前凝血因子活性，滅活NO, 加速DM血管病變的形成。1.1.4并非所有DM患者在其病程中都出現(xiàn)腎損害，一些長期血 糖控制良好的患者同樣出現(xiàn)腎損害，研究表明葡萄糖轉運蛋白(GLUT) 在介導DM組織損傷中起重要作用，DM患者不同個體系膜細胞 GLUT1 功能表達及調

5、控上的差異可能是部分患者易患腎損害的原因之一。1.2血流動力學改變 一是全身高血壓的影響，另一個是腎內血 流動力學改變，而后者直接參與了 DN的發(fā)生,其中腎小球高濾過率則 起關鍵性作用，尤其是入球小動脈和出球小動脈阻力降低 ，使單個腎 單位血流量和腎小球濾過壓增加，出現(xiàn)腎小球高濾過，引起腎臟生理 功能和形態(tài)學改變。1.2.1腎小球毛細血管切流壓增加，血管內皮長期承受這種壓力， 內皮細胞合成和釋放血管活性因子異常、血管反應性改變。122腎小球系膜細胞和內皮細胞損傷，表現(xiàn)為系膜細胞增生、 系膜區(qū)增寬、腎小球基底膜增厚、ECM產(chǎn)生增加。1.2.3腎小球高壓、高濾過使血漿中一些大分子物質通過毛細血 管

6、壁并滯留在局部，如滯留在腎小球系膜區(qū)及毛細血管壁，則進一步 使系膜區(qū)增寬和腎小球基底膜增厚。1.2.4腎臟形態(tài)學損傷：包括上皮細胞從基底膜脫落、上皮細胞 足突融合、系膜區(qū)增寬、基底膜增厚、腎小球固有細胞和近曲小管上 皮細胞內可見胞飲的血漿蛋白顆粒等。1.2.5胰島素能夠促使入球小動脈收縮，而DM患者體內胰島素 分泌不足，導致入球小動脈產(chǎn)生松弛，腎臟血流量增加。另外，生長激 素、胰高血糖素、腎素、血管緊張素、前列腺素、心房肽和內皮細胞 衍生的舒血管物質等均在其中發(fā)揮了重要作用。1.3細胞因子 根據(jù)細胞因子在 DN發(fā)生發(fā)展中各自作用特點大致歸納為：(1)參與腎小球血流動力學改變：胰島素樣生長因子擬

7、1(IGF擬1)、血小板來源生長因子(PDGF);(2)參與細胞肥大：轉化生 長因子擬B (TGF以B )、IGF擬1;(3)參與ECM弋謝:TGF擬B、IGF擬1、 PDGF;(4)參與細胞增殖:PDGF成纖維細胞生長因子(FGF);(5)影響胰 島素信號傳導：腫瘤壞死因子擬a (TNF0： a )、IGF擬1；(6)參與細胞凋 亡:TNF 擬 a、TGF)： B。1.4遺傳因素在DN發(fā)病中起重要作用，DM患者中僅有部分發(fā)生 DN,且表現(xiàn)出家庭聚集現(xiàn)象；在一些有高血壓家族史的 DM患者中,DN 發(fā)生率明顯高于無高血壓家族史患者。2與糖尿病腎病有關的實驗室檢測指標2.1 GMP以140是血小板

8、口擬顆粒膜蛋白，主要位于靜止血小板 內口擬顆粒膜及內皮細胞棒狀小體上。GMP140在體內有整合型和游離型兩種形式，后者僅在血小板活化時瞬間表達于細胞表面，而后 釋放于血漿中成為可溶性GMP140,為目前發(fā)現(xiàn)最具有特征的血小板 活化標志物DM微血管病變是一種血栓性疾病，與血小板功能增強有 關。DM及DN患者由于血管內皮受損，內皮組織暴露，引起血漿因子V 皿相關抗原及其血管性假性血友病因子生物學活性改變，血小板受到 病理因子刺激發(fā)生活化，粘附活性增強，GM擬140隨口擬顆粒內容物 釋放并與質膜融合，持久存在于活化血小板質膜表面，成為血小板活 化的特異性標志之一。血清可溶性GMP140水平升高，致使

9、血黏稠度 增加,形成微血栓及微循環(huán)障礙，引起組織缺氧、微血管病變，腎臟功 能損傷2。研究發(fā)現(xiàn)，DM和DN患者血小板GMP140和血漿GMP：140 水平均高于正常人。2.2 W型膠原DN發(fā)病機理中一個重要環(huán)節(jié)是膠原，尤 其是W型膠原代謝障礙。ECM主要由膠原、糖蛋白和蛋白多糖等一類 大分子物質構成。腎小球基底膜是特殊的ECM主要是由W型膠原、層粘連蛋白和硫酸肝素組成，這些物質合成增加或聚集是導致腎臟組 織纖維化，形成早期腎損害的主要物質基礎及早期腎形態(tài)改變的一個 重要標志。高血糖可刺激ECMg白,包括W型膠原合成增加，降解減少, 腎小球基底膜膠原堆積，致使腎小球基底膜增厚、硬化。2型DN患者

10、血清W型膠原水平顯著高于正常人，說明W型膠原含量變化與腎臟損 傷密切相關3。2.3透明質酸(HA) HA是一種大分子氨基多糖，廣泛分布于結締 組織中，是ECM的重要成分，在體內由各組織間質細胞合成，參與基質 構成。血液中HA含量較少,大部分由肝臟內皮細胞攝取降解，小部分 從腎臟排出 4。DM患者血清HA顯著升高，尤以DN患者為甚。升 高的原因：(1)DN患者腎臟長期病理損傷，刺激間質細胞 HA合成增 加;(2)腎臟功能衰竭時體內代謝產(chǎn)生的毒性物質可損害肝臟，導致HA降解減低；(3)過量HA沉積在腎小球基底膜，使其內皮細胞合成膠原 纖維增加，腎小球硬化，致使排泄功能降低，血中HA含量升高。2.4

11、內皮素(ET) ET是具有多種生物學功能的多肽，由血管內皮 細胞產(chǎn)生和分泌，具有強烈的縮血管作用，有ET以1、eT)：2、E3三 種異構體，以ET以1生物活性最強5。ET可使腎小球入球、出球小 動脈及系膜細胞收縮，減少腎小球濾過率，從而更加促進腎臟系膜細 胞增殖及腎小管間質細胞增生肥大，導致腎小球硬化，出現(xiàn)尿蛋白，以 至腎功能衰竭。研究證明,各種原因所致的腎臟損傷，可能主要通過兩 種途徑促使腎內E 1合成：一是殘余的正常腎小球血流重新分布， 微血管內皮細胞切變應力改變（如毛細血管內高壓）可刺激前內皮素 原基因表達，使ET以1合成和釋放增加6;另一方面腎小球局部的 血管活性物質TGF）： B、血

12、管緊張素擬H、血栓素A2等增加，刺激腎 內E1合成增加。有學者認為糖尿病患者血漿EW1水平升高是血 管內皮細胞損傷的標志，而血管內皮細胞損傷是糖尿病微血管病變發(fā) 生的主要原因7,糖尿病患者血中E 1水平升高可能導致糖尿病 腎病的發(fā)生和發(fā)展。2.5腫瘤壞死因子擬a （TNF擬.a ） TNF擬a是由單核巨噬細胞產(chǎn) 生的一種具有廣泛生物活性的細胞因子，在抗腫瘤免疫和炎癥反應中 起重要作用。實驗表明，高濃度葡萄糖可誘導單核巨噬細胞合成 TNF）； a增多；外源性TNF）； a可使動物產(chǎn)生胰島素抵抗，而中和TNF）； a可 以提高胰島素的敏感性8。目前發(fā)現(xiàn)TNF以a通過其P55受體影響 胰島素信號傳導

13、過程，導致胰島素抵抗，而胰島素生物活性低下，是DN 發(fā)生的一個重要因素之一。DM患者外周血TNF）： a的水平變化國內外 已有較多報道，但結果尚不一致，國內有文獻報告血清 TNF1 a在DM 患者中明顯升高9。2.6 一氧化氮（NO） NO是由內皮細胞合成的具有舒張血管、松弛 血管平滑肌和抑制內皮細胞增殖的物質，作為一種抗血栓形成因子,NO具有抑制血小板聚集粘附及抗細胞增生作用，通過緩解入球小動脈和系膜細胞張力，參與腎小球微循環(huán)的調節(jié)。研究表明，DM早期 腎小球高濾過狀態(tài)是發(fā)生 DN的始動因素，DN早期腎臟NO生成增加, 參與了腎小球高濾過機制。由于 NO只控制入球小動脈的阻力超濾系 數(shù),而出

14、球小動脈對NC不甚敏感，因此局部大量產(chǎn)生的NC強力舒張入 球小動脈而出球小動脈舒張較弱，致腎小球內壓力升高，腎小球高濾 過狀態(tài)形成；同時腎臟局部收縮血管的物質如E 1合成增加，腎臟內皮細胞通過反饋機制刺激 NO生成，以對抗ET11的作用。DN晚期 則NC合成下降，顯示NO變化與DN病程呈負相關。NO含量減少促進 了腎小球基底膜增厚、系膜基質增生，致使腎小球血管壁結構和功能 紊亂，最終導致微血管損傷及腎小球硬化10。2.7抗心磷脂抗體(ACA)抗磷脂抗體是一族自身免疫性抗 體,ACA屬于其中之一，共有三種類型：|gA、IgG、IgM。目前ACA致病 機理尚不清楚，可能與血栓形成、內皮細胞損傷、自

15、身免疫功能異常 有關。因ACA的靶抗原位于內皮細胞和血小板膜上的心磷脂，而腎臟 是富含毛細血管的器官，極易受到攻擊損傷。2.8血管緊張素轉換酶(ACE)基因多態(tài)性：DN的發(fā)病機制尚未完 全闡明，其中遺傳易感性為發(fā)病機制的一個重要方面 ，許多學者發(fā)現(xiàn) DN發(fā)病與ACE基因插入-缺失多態(tài)性有關12。采用PCR技術研究 發(fā)現(xiàn)13腎臟組織損傷在某種程度上受 ACES因丨擬D多態(tài)性影響, 在患者病程、年齡、血糖控制相似情況下，DD型頻率：腎功能不全期 (46%)顯著高于微量白蛋白尿期(17%)和腎功能正常組(20%); H型頻 率：腎功能不全期(8%)顯著低于微量白蛋白尿期(33%)和腎功能正常 組(3

16、2%)。隨腎病程度加重DD型頻率增加，H型頻率減少，提示DD型 是DN患者腎功能惡化的促發(fā)因素，H型則具有保護作用。綜上所述，DN的發(fā)生發(fā)展是多種因素綜合作用的結果，上述 實驗室指標從不同側面反映了 DN發(fā)病機理的復雜性，動態(tài)觀察其水 平變化對于DN患者早期發(fā)現(xiàn)與治療具有重要意義?！緟⒖嘉墨I】1 Jennifer B, Marks J, Philip R.Nephropathy andhypertension in diabe2tes.Med Chin of North Am 1998, 82(4):877.:2黃慧建、何浩明.2型糖尿病腎病患者血小板和血漿GMP140測定的臨床意義.放射免疫

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