侵襲性真菌病診斷和治療

1、侵襲性真菌病診斷和治療,中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸科 張?zhí)焱?侵襲性真菌病 （invasive fungal diseases, ifd） 是不包括真菌寄生和過敏所致的 深部組織真菌感染。,侵襲性真菌病的定義,深部組織感染（系統(tǒng)性真菌病）sfi：指侵犯皮膚、皮下組織和內(nèi)臟的真菌感染，可局限于某個(gè)臟器，也可播散至其他器官。,真菌血癥：血液真菌培養(yǎng)呈陽性,同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染 。,ifd 的特點(diǎn) 肺、肝、脾、腦、腎等 系統(tǒng)性 全身播散 真菌敗血癥 癥狀多嚴(yán)重、死亡率高達(dá)50%90%,侵襲性肺真菌病的定義,肺真菌?。╬ulmonary mycosis） 真菌引起的肺部疾病,肺和支 氣

2、管真 菌性炎癥,肺和支氣管 真菌引起 相關(guān)病變,比肺真菌感染定義更嚴(yán)格,真菌性 肺炎或 支氣管炎 以炎癥為主,侵襲性肺真菌?。╥nvasive pulmonary mycosis, ipm）：指真菌直接侵犯肺或支氣管引起的急、慢性感染性病理損害的臨床疾病。非寄生、過敏和毒性反應(yīng),abpa 肉芽腫等,近年國外致病菌感染的分離率,-院內(nèi)菌血癥中重要致病菌分離率（%） 致 病 菌 nnis(14424) scope(2596) epic(247) 凝固酶陰性葡萄球菌 31 32.3 44.9 金黃色葡萄球菌 16 16.6 21.9 腸球菌 9 10.6 10.9 真菌 8 8.1 9.3 大腸桿菌

3、 5 6.5 6.5 肺炎克雷白菌 5 5.5 - 腸桿菌屬 4 5.1 - 假單胞菌屬 3 5.3 9.7 鏈球菌 3 3.1 -,nnis = 全美院內(nèi)獲得性感染調(diào)查系統(tǒng)；scope = 致病菌流行病學(xué)調(diào)查和控制； epic = 歐洲icu感染患病調(diào)查,臨床常見條件性深部真菌感染,念珠菌病: 血培養(yǎng)陽性率 5%，居第 4 位 曲霉菌病: 血液病惡性腫瘤病人可達(dá) 30% 隱球菌病: 在艾滋病人發(fā)病率為10%20% 接合（毛霉）菌病: 多見于糖尿病和燒傷病人,無選擇性尸體解剖中侵襲性真菌感染的發(fā)生率,曲菌,念珠菌,其它,prevalence of invasive aspergillosis

4、at necropsy at jw geothe university hospital,frankfurt,germany(lancet ,2000;335:2076),占尸體解剖的百分比（）,念珠菌和曲菌 ifd 的高危因素,廣譜抗生素的應(yīng)用4天,念珠菌尿(菌落計(jì)數(shù)105/ml),應(yīng)用抗生素3種,念珠菌寄植 2 處,入住icu 4天,全胃腸外營養(yǎng)(tpn),機(jī)械通氣 48小時(shí),粒細(xì)胞減少,apche ii 評分10分,中央靜脈插管,腹腔外科手術(shù),皮質(zhì)類固醇使用,免疫功能低下,組織損傷或壞死,化療,糖尿病,放療,器官移植,癌癥（特別是血液惡性腫瘤）,侵襲性真菌感染病死率的演變,曲菌,白念,臨

5、床真菌病原體感染的變遷特點(diǎn),仍以念珠菌感染為主，但呈下降趨勢 念珠菌中仍以白念珠菌為主，但呈下降趨勢 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升 曲霉感染的比例逐年上升，已成為重要的致死真菌 隱球菌感染比例上升 重癥病例日益增多,ifd 臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查,1.急性侵襲性肺曲霉病臨床表現(xiàn),起病初期 25-33 患者無癥狀 早期癥狀：干咳、發(fā)熱（常伴中心粒細(xì)胞減少和抗生素治療無效， 用糖皮質(zhì)激素者常無發(fā)熱） 輕度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困難、低氧血癥（彌漫病變者） 胸片表現(xiàn)多樣、病程早期可無變化 特征性改變：以胸膜為基底的楔形病變伴空洞 結(jié)節(jié)狀陰影伴或不伴空洞，下葉彌漫性炎癥影 高分辨 ct 檢查

6、對早期診斷很重要 肺結(jié)節(jié)樣病變圍以密度變淡的暈圈（halo sig） 肺結(jié)節(jié)樣變邊緣部分新月狀透亮區(qū),圖1 d0-5,圖3 d10-20,圖 2 d5-10,肺部ct表現(xiàn)的演變 caillot et al. j clin oncol 2001; 19:253-9,2.念珠菌感染的不典型臨床表現(xiàn),各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱 病原體不明的發(fā)熱 粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱 鵝口瘡, 食道炎, 陰道炎(危重病人) 非典型的肺部侵潤 原因不明的肝功能障礙 不明原因的精神或神志障礙 眼內(nèi)炎 干咳 發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛,念珠菌與曲霉菌侵襲性感染的臨床表現(xiàn)比較,john r. wingard, idsa, 2

7、005,3. 實(shí)驗(yàn)室檢查 外周血：wbc，n（50%），e 痰涂片：找到致病真菌可確診 偶爾找到條件致病真菌臨床意義不大 找到霉菌孢子和菌絲有意義 痰培養(yǎng)：不應(yīng)有真菌的標(biāo)本培養(yǎng)陽性有意義，但要 考慮臨床資料；痰培養(yǎng) 3 次以上為同一種 真菌有一定意義 組織病理學(xué)：標(biāo)本中找到菌絲和孢子并結(jié)合特殊染 色可確診,侵襲性真菌感染實(shí)驗(yàn)室診斷,1,3-d葡聚糖測定（g-試驗(yàn)） fungitec g 國內(nèi)檢測 ifi 的閾值為20ng/l，敏感性97%、特異性 94%。,可檢測除結(jié)合菌、隱球菌外的大部真菌 不能區(qū)別念或曲 侵襲性感染時(shí)釋放入血液、體液 血清、balf、csf 篩選 ifi 有效方法 有效治療

8、能降低血漿水平 判斷病情和治療反應(yīng) 假陽性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、輸注白蛋白 或球蛋白、標(biāo)本接觸紗布等,半乳甘露聚糖（gm）抗原測定 platelia 檢測 ifi 閾值為0.51.5g/l，敏感性80.7%，特異性89.2%,曲霉細(xì)胞壁上一種多糖抗原 針對曲霉侵襲性感染曲霉在組織中侵襲生長時(shí) gm 釋放入血、體液 血清、balf、csf、尿液等 美國fda等批準(zhǔn)用于血液、腫瘤等免疫低下侵襲性曲菌感染的診斷指標(biāo)，屬于侵襲性曲菌感染的微生物學(xué)檢查依據(jù)之一 血清gm檢測可在患者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)尚未出現(xiàn)前數(shù)天表達(dá)陽性 具有早期診斷價(jià)值（除尿標(biāo)本外） 對高?；颊哌B續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測（每周2次）具有監(jiān)

9、測價(jià)值 判斷病情和預(yù)后的指標(biāo)（棘白菌素類可使增高） 假陽性：新生兒或兒童、異體骨髓移植、菌血癥、半合成青霉素,balf 檢測對 ipm 的診斷意義,直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲真菌培養(yǎng)陽性 培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)為新生隱球菌 gm 0.51.0g/l，對曲霉的敏感性 60%，特異性 98% g試驗(yàn) ？,哪些是診斷 ipa 的微生物學(xué)依據(jù) ？,合格痰液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲并 2 次培養(yǎng)曲霉屬陽性 balf 直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲并曲霉屬培養(yǎng)陽性 血清標(biāo)本半乳甘露聚糖（gm）抗原連續(xù) 2 次陽性 血清標(biāo)本 1-3-d 葡聚糖測定（g-試驗(yàn)）陽性,以上的任何一項(xiàng)陽性,確診侵襲性真菌感染,臨床診斷侵襲性真菌感染,擬診侵襲性真菌感染,常用

10、抗真菌藥物二性霉素b,抗菌譜廣，對絕大多數(shù)真菌有效 葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黃曲霉、鐮刀霉、波氏足腫菌、足放線病菌屬等對二性霉素b不敏感 不良反應(yīng)多，腎毒性大，充分水化可減少對腎功能影響 治療劑量 多數(shù)念珠菌感染：0.7mg/kg/d 克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d 霉菌感染：1mg/kg/d,多烯類脂質(zhì)體制劑,名 稱 商品名 脂質(zhì)體 含量* 兩性霉素b ambisome 氫化大豆油 40 % 脂質(zhì)體包裹物 pc, ds-pg 兩性霉素b abelcet dm-pc/dm- pg 30 % 脂質(zhì)體復(fù)合物 (3.5:1.5) 兩性霉素b amphocil 硫酸膽固醇 50 % 膠

11、體分散劑 amphotec 兩性霉素b ns-718 大豆油/卵磷脂 ? 脂質(zhì)納米球 (試驗(yàn)編號) (1:1) * 兩性霉素b在制劑中的含量 pc:磷脂酰膽堿(卵磷脂)，ds-pg:二硬脂酰磷脂酰甘油 dm-pc:二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿, dm-pg:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油,常用抗真菌藥物第1代三唑類,安全性好，對大多數(shù)念珠菌有效，特別是白念最好 對隱球菌很好 克柔念珠菌和都柏林念珠菌對氟康唑天然耐藥 光滑念珠菌對氟康唑的敏感性呈劑量依賴性 對曲霉菌無效 對未采用唑類藥物預(yù)防、無曲菌病的癥狀和體征且屬發(fā)生曲菌病的低?；颊?，氟康唑仍然是一個(gè)理想的選擇,氟 康 唑,伏立康唑（voriconazole）

12、 具廣譜抗真菌作用，包括所有念珠菌屬及曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球囊酵母菌等 適用于 侵襲性曲霉病 氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染（包括克柔念 珠菌和光滑念珠菌） 新型隱球菌病 由足放線菌屬種和鐮刀菌屬種引起的嚴(yán)重真菌感染 免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的真菌感染,常用抗真菌藥物第2代三唑類,卡泊芬凈-作用機(jī)制,卡泊芬凈特異性抑制(1-3)-d-葡聚糖合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性 真菌細(xì)胞壁的通透性改變，滲透壓消失，細(xì)胞溶解 人類細(xì)胞中無(1-3)-d-葡聚糖合成，故無細(xì)胞毒性,新的抗真菌藥物卡泊芬凈,john r. wingard, idsa, 2005,常用抗真菌藥物抗真菌

13、活性和肝腎損害比較,聯(lián)合抗真菌治療,可能的優(yōu)點(diǎn) 增強(qiáng)抗菌活性 盡快控制感染 拓寬抗菌譜 防止耐藥產(chǎn)生 組織分布更理想 減少藥物毒性,可能的缺點(diǎn) 可出現(xiàn)拮抗 藥物相互作用 毒性增加 費(fèi)用昂貴,聯(lián)合抗真菌治療臨床試驗(yàn)結(jié)果,cuenta e. j antimic therapy 2004, 54:854,2. ifd 防治策略,預(yù)防,擬診,臨床診斷,確診,ifd 的經(jīng)驗(yàn)性治療（經(jīng)驗(yàn)用藥、先發(fā)治療）（針對擬診）,經(jīng)驗(yàn)性治療（empiric therapy）亦稱先發(fā)治療（pre-emptive therapy）。有真菌感染的因素和有真菌感染的跡象。更適用于病情危急、難以獲取或不能等待病原學(xué)診斷的患者。應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和性價(jià)比等因素選擇抗真菌藥物。,經(jīng)驗(yàn)治療的重要性 ifi診斷困難、需要時(shí)間長 治療越及時(shí)，越能改善預(yù)后，反之則增加死亡率 有下列因素者常需開始經(jīng)驗(yàn)治療 長期、明顯的中性粒細(xì)胞減少癥 持續(xù)地不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療7天無效 不能排除侵入性真菌感染,按確診治療（針對性、目標(biāo)性治療） （針對確診）,即靶向治療