藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證)

1、藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),1,藥品生產(chǎn)驗證,(工藝驗證),藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),2,一、概述,（一）目的 工藝驗證目的是證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定規(guī)格及質量標準的產(chǎn)品。 即通過驗證,證明被驗證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)”,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),3,重要性：,產(chǎn)品質量保證目標： 1、產(chǎn)品的設計和產(chǎn)生應符合優(yōu)質、安全和有效的原則； 2、產(chǎn)品質量應在藥品生產(chǎn)全過程中形成； 3、生產(chǎn)工藝中的每一個環(huán)節(jié)都能得到控制。 工藝驗證是確保質量目標的關鍵要素。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),4,產(chǎn)品質量全過程 體現(xiàn)環(huán)節(jié) 質量產(chǎn)生階段-市場調研,產(chǎn)品開發(fā) 質量形成階段-藥品生產(chǎn),過程監(jiān)控 質量實

2、現(xiàn)階段-產(chǎn)品上市,用戶反映,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),5,（二）含義,驗證：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。 規(guī)范附則第八十五條 驗證對象 目的 活動過程 體現(xiàn)方式,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),6,意義：,驗證是正確地、有效地實施GMP的基礎。 GMP特點： （1） 體現(xiàn)在文件的全面性和重要性上 GMP的四個一切：一切行為有規(guī)范、記錄、復核、監(jiān)控。 （2）體現(xiàn)在GMP的動態(tài)管理上 動態(tài)管理的重要舉措： 過程監(jiān)控 驗證/再驗證 不斷修訂規(guī)程 始終如一的培訓、教 育、達到知識的增值。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),7,（3） 體現(xiàn)在藥品生產(chǎn)全過程

3、監(jiān)控上 全過程監(jiān)控重點在以下五個環(huán)節(jié)： 物料采購-供應商QS審核 物料使用-驗收入庫 中間產(chǎn)品流傳-過程監(jiān)控 成品銷售-成品放行 藥品退貨等-市場監(jiān)督等,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),8,（4） 體現(xiàn)在質量觀念的轉變上 質量控制-事后把關抓結果轉變到事先控制抓原因； 質量內涵-“符合性”轉變到“適用性”。 （5）體現(xiàn)在嚴密的、有效運行的QAS上 實施GMP的過程也是QAS運行的過程。 預防性的企業(yè)文化要素就體現(xiàn)在對質量意識的理念上和質量體系的建設上，這也是實施GMP的中心指導思想。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),9,具體體現(xiàn)有： 1、驗證是一個證實或確認設計的過程； 2、驗證是一個確立文件的過程； 3

4、、驗證是一個提前發(fā)現(xiàn)問題的過程。 （驗證時可安排最差條件試驗、極限試驗和挑戰(zhàn)性試驗）,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),10,最差條件試驗: 指導致失敗幾率比正常情況高得多的試驗條件。 極限試驗: 指采用控制指標的上下限試驗。 挑戰(zhàn)性試驗： 指在滅菌或清潔驗證時，加入活菌試驗。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),11,（三）驗證、確認與認證,1、驗證（ISO 8402） 通過檢查和提供客觀證據(jù),表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認可。 2、確認 （ISO 8402） 通過檢查和提供客觀證據(jù),表明一些針對某一特定予期用途的要求已經(jīng)滿足的認可。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),12,3、認證,“ 第三方依據(jù)程序，對產(chǎn)品、過程或服

5、務，符合規(guī)定的要求，給予的書面保證?！?4、 藥品GMP認證： “是國家依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施監(jiān)督檢查，并取得認可的一種制度，是藥品生產(chǎn)全過程是否符合藥品GMP標準的確認。” 認證機構 認證依據(jù) 認證對象 認證標準 認證證書,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),13,參考資料,一GMP,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),14,二驗證,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),15,三認證,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),16,（四）工藝驗證與工藝試驗,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),17,二、工藝驗證方式與條件,1、前驗證 前驗證是指新工藝、（新產(chǎn)品、新設備等）在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設定要求的驗證。 前驗證 常用于： 產(chǎn)品要

6、求高或有特殊質量要求的產(chǎn)品； 靠生產(chǎn)控制或成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程； 缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝、新設備、新系統(tǒng)等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),18,（1）條件,1) 有較充分和完整的設計開發(fā)資料; 2) 試驗記錄，記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動情況； 3) 設計參數(shù)已經(jīng)優(yōu)選確定，控制范圍已明確； 4) 產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗已有結論。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),19,（2）步驟,預驗證-從中試開始，確認工藝條件的（合理性）； 運行驗證-確定商業(yè)批次的試生產(chǎn)，制定現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝規(guī)程；（適用性） 性能驗證-驗證現(xiàn)行生產(chǎn)工藝規(guī)程可控性和重現(xiàn)性，確立正式的工藝規(guī)程；（穩(wěn)定性） 產(chǎn)品驗證-按

7、工藝流程進行系統(tǒng)的驗證，產(chǎn)品符合標準要求。（符合性）,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),20,2、同步驗證,同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝、設備或系統(tǒng)等運行的同時進行的驗證。 （1）條件 各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分； 生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當?shù)慕?jīng)驗和把握； 過程監(jiān)控計劃較完善； 相關內容的驗證結論穩(wěn)定、可靠。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),21,（2）步驟,確定驗證對象； 確定驗證的文件依據(jù)； 確定變量標準及限度范圍； 確定試驗項目、內容、數(shù)量、批次及記錄方式； 確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法； 按規(guī)定進行驗證試驗，并記錄； 數(shù)據(jù)分析、結果、結論、評價等； 批準結論。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),22,3

8、、回顧性驗證,回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。 （1）條件 歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù)； 有以數(shù)值表示的，可以進行統(tǒng)計分析的檢測結果； 產(chǎn)品的質量數(shù)據(jù)能確切的反映出相應的工藝條件； 有關的工藝變量是標準化的，且始終處于受控狀態(tài)。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),23,（2）步驟,確定驗證對象； 根據(jù)驗證對象確定選用的歷史資料； 按隨機取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據(jù)； 按規(guī)定方法進行數(shù)據(jù)匯總、整理； 按統(tǒng)計規(guī)律進行數(shù)據(jù)分析； 按判斷原則得出結論； 結論經(jīng)規(guī)定程序審核、批準； 按提供的信息改進、提高。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝

9、驗證),24,4、再驗證,再驗證是指對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、（關鍵設施及設備、系統(tǒng)或物料）產(chǎn)品，在生產(chǎn)一定周期后進行的驗證。 以下情況常需進行再驗證： 關鍵工藝、設施、設備等生產(chǎn)一定周期后； 影響產(chǎn)品質量的主要因素發(fā)生改變時； 趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； 批次量發(fā)生數(shù)量級變更； 法規(guī)要求或體系認證需要再驗證。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),25,五、工藝驗證的相關內容,工藝驗證必須在以下相關內容驗證的基礎上進行，排除其它影響因素后的工藝驗證結論才真實、可靠。 工藝驗證涉及的相關驗證，包含了藥品生產(chǎn)驗證的全部內容。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),26,（一）廠房驗證,適應工藝流程的廠房布局； 適應

10、生產(chǎn)規(guī)模的空間和面積； 適應制藥衛(wèi)生的生產(chǎn)環(huán)境； 適應劑型要求的潔凈度級別及其控制參數(shù)等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),27,（二）設施驗證,空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)等應符合設計要求； 水、電、氣、汽、冷等公用工程系統(tǒng)應滿足工藝要求。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),28,（三）設備驗證,設備驗證是指對藥品生產(chǎn)設備的設計、選型、安裝、運行及性能的正確性及工藝適應性的測試和評估，證實該設備能達到設計要求及規(guī)定的技術指標，并能滿足藥品生產(chǎn)的需要。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),29,設備驗證程序：,1 預確認-對設備設計與選型的確認。 1） 內容 設備性能的適用性； 動力、能源的配套性； 供應商的

11、可信性等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),30,2）文件 設備的設計要求（材質、結構、零件、計量等）； 各項技術指標要求； 設備的先進性、價格； 供應商的基本情況等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),31,2安裝確認-對設備安裝情況的確認,1）內容 設備的開箱驗收； 安裝地點及安裝狀況； 計量儀表的精確度及通用性； 設備相應的公用設施配套情況； 部件與備件的配套與清點等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),32,2）文件,設備規(guī)格標準與使用說明書； 設備安裝圖及質量驗收標準； 設備部件與備件清單； 設備相應的公用工程及建筑設施資料； 安裝、操作、清潔的SOP草案 有關記錄表格等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),33

12、,3運行確認,1）內容 按SOP草案對設備的單機或系統(tǒng)進行空載試車； 考察設備運行參數(shù)的波動性； 對儀表在確認前后各進行一次校驗，以確定其穩(wěn)定、準確； 設備運行的穩(wěn)定性； SOP草案的適應性。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),34,2）文件,安裝確認記錄與報告； SOP草案； 運行確認項目、試驗方法、標準參數(shù)及限度范圍； 設備各部件用途說明； 儀器、儀表校驗記錄及合格證； 工藝過程的詳細描述等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),35,4性能確認,1）內容 空白料或代用品試生產(chǎn)； 產(chǎn)品實物試生產(chǎn)； 進一步考察運行確認中參數(shù)的穩(wěn)定性； 產(chǎn)品質量檢驗； 2）文件 設備使用SOP； 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或產(chǎn)品崗位SO

13、P； 產(chǎn)品質量標準及檢驗操作規(guī)程等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),36,（四）物料驗證,藥品生產(chǎn)的物料驗證主要是對物料質量的確認，也包括對主要輔料和包裝材料的確認。 內容 1、物料供應商質量體系的評估； 2、物料穩(wěn)定性試驗； 3、物料試生產(chǎn)，確立內控標準。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),37,（五）清洗驗證,清洗驗證是指對設備、管道、容器具等清洗有效性的驗證，目的是證明所采用的清洗方法確能避免產(chǎn)品及洗滌劑殘留的污染。 1、對象 制劑設備、毒性藥材生產(chǎn)設備，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、濃縮、干燥、粉碎等設備、管道及容器具等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),38,2、清洗SOP內容,1）明確清潔人員的職責

14、及清洗過程中的注意問題； 2）明確清潔的對象及具體要求； 3）明確清潔的范圍及步驟； 4）清潔劑的名稱及配制方法； 5）所用清潔工具及其清洗、干燥、存放； 6）清潔過程的記錄及監(jiān)控； 7）清潔后設備的儲存期和有效期，及超期處理辦法； 8）清潔SOP的培訓。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),39,3、檢查,1取樣 1）洗液法：取清洗后最終淋洗水定容后作為被檢樣品； 2）擦拭法：常用清潔棉簽擦拭指定區(qū)域的一定面積定容后作為被檢樣品。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),40,2可接受標準,1）殘留量限度 化學殘留量 10ppm （上批產(chǎn)品對下批產(chǎn)品的污染量 10mg/kg） 生物活性成分 1（上批產(chǎn)品的殘留量 其

15、正常治療日劑量的1） 不得有可見殘留痕跡 2）微生物限度 3）其它 如pH值、澄清度、定性等,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),41,3可接受標準的確定,取樣時需確定的參數(shù)： 1）下一品種的批量 （A） 2）最后一次情洗液體積 （B） 3）取樣面積25cm （C） 4）與產(chǎn)品接觸的總表面積 （D） 5）取樣效率，一般以50%計 （E） 6）藥理活性最低劑量 （F） 7）日最高劑量 （G）,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),42,殘留量限度計算：, 10 ppm 0.001 (1) 洗液法 10 ppmAE / B 0.001FA/G1/BE 擦拭法 10 ppmAEC / D 0.001FA/GC/DE 微生

16、物限度： 洗液法 50CFU/ml 擦拭法 100CFU/棉簽 （非無菌制劑）,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),43,示例1 （混合設備）洗液法： 已知甲產(chǎn)品溶解度最小,即最難清洗,則在甲產(chǎn)品生產(chǎn)后進行清洗，取最終淋洗水作殘留量限度檢測。 乙為批量最小產(chǎn)品，170kg / 批（A） E=50% B=25000ml 則對照品取樣量為： 10ppm 50% 1.7 1011 g / 25000ml =34 g / ml 設最終淋洗水取50 ml 則甲產(chǎn)品取樣量為： 34 50 / 1000=1.7mg 定容后（ 50 ml）為比色可接受標準的對照品溶液。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),44,示例2混合設備驗

17、證方案,項目名稱：三維運動混合機清潔驗證 驗證編號： 驗證方案審批表：（略） 驗證小組成員及分工：（略） 一、概述 1、設備名稱： 三維運動混合機 2、設備型號： SBH-600 3、生產(chǎn)廠家： 4、企業(yè)設備編號：,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),45,二、驗證目的,確認擬定的清潔操作規(guī)程的適用性。即按清潔規(guī)程對混合機清洗后、證明上批產(chǎn)品的污染量控制在允許限度內，確保產(chǎn)品質量。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),46,三、驗證條件 1、文件依據(jù) （1）三維運動混合機清潔 SOP； （2）產(chǎn)品溶解度試驗結果； （3）甲產(chǎn)品含量測定檢驗操作規(guī)程； （4）微生物限度檢驗操作規(guī)程； （5）清潔度檢查方法 2、設備、

18、計量器具 （1）混合機設備驗證結論符合要求； （2）計量器具、測試儀器、設備容器等檢定合格； （3）其它。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),47,四、驗證內容,（一）產(chǎn)品選擇,甲產(chǎn)品溶解度最小，即最難清洗，選擇在總混甲產(chǎn)品換丁產(chǎn)品（批量最?。┖筮M行清洗。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),48,（二）清洗流程,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),49,（三）清洗可接受標準,1、殘留量限度 （1）化學殘留量 10ppm （2）生物活性殘留量 1 （3）清潔度 設備內表面無可見殘留物痕跡； 白布擦拭無污跡； 最終淋洗水澄清。 2、微生物限度 100CFU/ml +（純化水空白對照）CFU/ml 3、其它,藥品生產(chǎn)驗證(工

19、藝驗證),50,（四）可接受標準的確定,1、有關參數(shù)： A =250kg B = 25000ml C = 25 cm2 E =50% D： 混合機 r =60cm h =200cm D =2r h + r 2 2 = 97968 98000 cm2 F：甲產(chǎn)品劑量 每日23次，每次12片，每片0.25g， F=250mg G：丁產(chǎn)品劑量 每日3次，每次24片，每片0.30g， G=300mg 2、生物活性殘留量： 可接受甲產(chǎn)品殘留量限度為： 0.001 250mg 250000000mg / 3600mg 252 2 / 98000 2 50%=4.42mg /棉簽,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),

20、51,（五）驗證試驗 1、清洗混合機（按混合機清潔SOP操作） 清洗記錄,操作人 復查人 日期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),52,2、效果評價,（1）殘留量限度檢測 取樣 驗證小組內質量人員用合適溶劑（產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程規(guī)定溶劑）濕潤2個棉簽，分別在混合設備上下接口部位按55cm進行擦拭取樣。取樣時應平穩(wěn)而緩慢地擦拭混合設備內表面，先縱向移動，翻轉棉簽后橫向移動，每支棉簽擦拭應覆蓋（25 cm2 ）整個表面。棉簽以適量溶劑洗脫后為檢品。 檢測 對照品：精密稱取甲產(chǎn)品 4.42mg /2(2個棉簽)= 2.21mg 按甲產(chǎn)品檢驗操作規(guī)程含量測定項下檢測，得含量值（對） 檢品：按上法操作，得含量值（檢

21、）,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),53, 判斷 可接受結果應： 檢品含量值 結果記錄,對照品含量值。,測試人 復核人 日期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),54,（2）微生物限度, 取樣 同殘留物限度檢驗，應用無菌棉簽蘸取少量生理鹽水濕潤后取樣。 檢測 以滅菌生理鹽水搖勻后，按微生物限度檢驗操作規(guī)程檢測。 判斷 微生物數(shù) 100CFU/ml +（純化水空白對照）CFU/ml 記錄,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),55,（3）清潔度, 以潔凈白布擦拭應無污跡和無殘留物痕跡 。 取最終淋洗水50ml與純化水50ml分置比色管對比，應一樣澄清。 記錄,測試人 復核人 日期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),56,注： 1驗

22、證試驗的每項內容要求至少重復次； 2含量應做平行樣，相對誤差符合要求后以平均值記錄； 3檢驗原始數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)分析置附件。 五、綜合分析與總體評價 （包括偏差分析與漏項說明） 六、總結論,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),57,七、再驗證計劃,1、定期2年后再驗證； 2、清潔規(guī)程修改； 3、清潔劑改變； 4、品種改變或增加新品種； 5、設備更新等。 八、確立文件（略） 注：混合機清潔SOP中含清潔效果評價方法，生產(chǎn)中設備清潔后，做清潔度檢查。 九、審批意見 審核人 批準人 日期 十、驗證證明 （ 證書、證明或其它）,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),58,當可接受標準量很小時,樣品處理方法： 對照品溶液加入法 增

23、加取樣面積或取樣量 濃縮法,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),59,（六）檢驗方法驗證：為確保檢驗方法的準確、可靠進行的驗證。,1、內容 1）人員-消除操作誤差； 2）分析儀器-性能穩(wěn)定； 3）檢驗方法-適用性試驗。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),60,2、適用性試驗 1）準確度試驗-測定值與真值的接近程度； （如對照、空白、加樣回收率試驗等。） 2）精密度試驗-一組測量值彼此的符合程度； 3）線性范圍試驗- 線性：所用分析方法在給定范圍內取得與樣品中供試物濃度成比例的試驗結果的能力； 范圍：利用給定分析方法取得精密度、線性 均符合要求的供試物濃度的變化范圍。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),61,4）選擇性試

24、驗,指檢品中共存多種成分時，對其中某種成分準確和專屬的檢測能力。 5） 檢測限試驗 指測量方法在規(guī)定條件下對樣品中供試物最低檢測限度。 6）其它 如定量限、耐用性、重現(xiàn)性等。 檢驗方法驗證也可在工藝條件無變化，且有完整的批記錄情況下，收集一定數(shù)量的數(shù)據(jù)做回顧性驗證。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),62,（七）產(chǎn)品驗證,證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預定的質量標準。 產(chǎn)品驗證（產(chǎn)品性能驗證），按每個品種進行，是在各工序工藝驗證合格的基礎上進行的系統(tǒng)的全過程工藝的驗證。 產(chǎn)品驗證是驗證工作的最后階段，也是對藥品生產(chǎn)各項驗證工作的綜合考察，實際上是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證

25、),63,產(chǎn)品驗證后應進行技術檢驗， 證明產(chǎn)品質量符合要求。 1）批準的規(guī)格標準（藥品標準）與實際合格產(chǎn)品比較； 2）確定用于檢驗方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性； 3）確定了規(guī)格標準（內控標準）改變的控制程序。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),64,（八）計算機驗證,證實計算機系統(tǒng)能按設計程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定的運行。 1、驗證內容 自動控制（工藝、質量檢驗、在線清洗、 在線滅菌等） 批次追蹤 庫房管理（物料控制、成品放行等） 基礎數(shù)據(jù)控制（生產(chǎn)處方、批生產(chǎn)文件、 信息處理等）,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),65,2、驗證程序,（1）預確認： 系統(tǒng)定義-確定整個系統(tǒng)的流程； 系統(tǒng)設計-編制功能需求

26、（含總體設計及詳細設計）； 軟件設計- 軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理。 （2）安裝確認： 確認硬件安裝符合技術要求。 （3）運行確認： 證實系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內運行的正確性和精確性。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),66,（4）性能驗證：,1）基礎數(shù)據(jù)驗證-所有數(shù)據(jù)均應檢驗并審批確認，如控制點、數(shù)字變量、計時器等； 2）系統(tǒng)驗證-測試全系統(tǒng)功能應符合設計要求； 3）工藝驗證-工藝過程控制系統(tǒng)、實驗室用系統(tǒng)、數(shù)據(jù)儲存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗證。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),67,（5）再驗證：,當系統(tǒng)中發(fā)生變更或使用一定時間后應再驗證。 （6）驗證文件： 技術文件-驗證方案、記錄、報告、審批、證書等； 管理文件

27、-安全規(guī)程、操作規(guī)程、維護及檢修規(guī)程、培訓規(guī)程等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),68,各驗證的相關性：,基礎 設備 劑型 品種 目的 性能確認 工藝驗證 產(chǎn)品驗證 廠房與設 施驗證 重現(xiàn)性 物料驗證 工藝參數(shù)（條件） 可靠性 清洗驗證 檢驗方法 產(chǎn)品性能（質量標準） 符合性 穩(wěn)定性,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),69,六、工藝驗證程序,1、確定驗證項目 根據(jù)企業(yè)驗證計劃，提出具體驗證項目 ，會審、批準后立項。 2、制定驗證方案 方案由各驗證項目小組負責起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),70,3、組織實施驗證 1）準備工作-設備、儀器、試劑、物料、標準器及SOP等； 2）修改

28、或補充方案-實施中需修改或補充方案的，應有正式報告，批準后執(zhí)行； 3）填寫記錄-實施情況認真記錄在事先設計好的表格中，仔細分析； 4）小結與評價-分階段做好小結與評價工作。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),71,4、驗證報告及審批,1）核對審查-按照驗證方案核對各階段的驗證工作； 2）整理匯總-數(shù)據(jù)整理分析后，以技術報告形式總結驗證結果； 3）驗證報告-小組編制驗證報告，并提出最終評價和結論； 4）審核批準-驗證總負責人審核、批準并簽署意見。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),72,5、發(fā)放驗證證書,驗證總負責人簽發(fā)驗證證書。 6、驗證文件管理 驗證立項、方案、記錄、報告、 證書等應歸檔保管； 確立的文件按

29、企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準后下達。 7、再驗證 按驗證報告中再驗證計劃定期實施,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),73,七、工藝驗證內容,1、工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性； 2、收率與物料消耗的穩(wěn)定性； 3、中間產(chǎn)品與成品質量的符合性。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),74,注意：,1 、有各種操作SOP，包括檢驗SOP（草案）； 2、各工序確認內容的測試項目應有較強的針對性； 3、收集數(shù)據(jù)應仔細、清楚，能反映事實； 4、慎重選用“最差條件試驗”或“極限試驗”； 5、試驗有足夠的重復次數(shù)，證明其重現(xiàn)性； 6、分清“時間”是工藝參數(shù)還是穩(wěn)定性考察 條件； 7、內容中不應有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗； 8、產(chǎn)品質量應符

30、合內控標準要求 。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),75,內控標準的制定：,原則 指標值高于（等于）法定標準 指標值經(jīng)過驗證或穩(wěn)定性試驗制定 內容增加檢測項目提高控制指標值 要求 全面性 適用性,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),76,注意：,內控標準是企業(yè)執(zhí)行的唯一標準； 內控標準是質量管理部門的主要職責； 內控標準針對檢品的整體而言。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),77,八、工藝驗證文件,（一）驗證管理文件 1、驗證管理規(guī)程； 2、驗證組織機構； 3、驗證機構及人員職責； 4、驗證項目計劃、立項、審批程序； 5、驗證方案的編制與審批程序； 6、驗證組織實施SMP； 7、驗證文件歸檔保管SMP； 8、其它。,

31、藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),78,1、驗證管理規(guī)程 （示例）,1）驗證含義、條件、注意等；（含前、同步、回顧性及再驗證） 2）驗證機構與職責； 3）驗證范圍；（結合企業(yè)生產(chǎn)劑型、品種提出） 4）驗證程序；（計劃、方案、審批、記錄、總結、分析、報告、結論、審核、批準、證書、文件、歸檔、保管等）,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),79,2、驗證組織機構 ( 示例圖 ),企業(yè)主管負責人 驗證領導小組或 驗證管理委員會 工藝驗 工程驗 檢驗驗 物料驗 其它驗 證小組 證小組 證小組 證小組 證小組 工藝 設備 檢驗 供應商 產(chǎn)品 設施 計量 儲存期 其它,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),80,3、驗證機構的主要職責

32、(示例 ) 1）制定和修訂驗證管理規(guī)程；2）制定驗證計劃，并監(jiān)督實施；3）組織驗證方案的會簽和審核工作；4）日常驗證活動的組織和協(xié)調；5）參加有關項目的驗證活動；6）驗證文件管理工作。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),81,4、驗證組織實施（示例）,1）必須是批準的驗證方案； 2）參加驗證人員的培訓、考核，能嚴格執(zhí)行方案、認真記錄； 3）做好驗證前的準備工作；（物料、場地、設備、標準器、測試儀器、取樣器具及驗證標準文件和記錄等） 4）需調整或補充方案應經(jīng)批準； 5）數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析、認真總結、報告內容完整、結論明確； 6）文件歸檔，正式確立的文件執(zhí)行企業(yè)“文件全過程 SMP”,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),

33、82,（二）驗證項目文件,1、驗證方案 （1）封面 - 項目名稱、編號、驗證方式、起草人、起草日期、審核人、審核日期、批準人、批準日期等。 （2）概述 - 方案的文件依據(jù)、驗證條件、驗證范圍、驗證時間及進度、參加驗證人員及分工等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),83,（3）內容- 驗證對象、目的，試驗內容、方法及次數(shù)，檢驗方法及認可標準，試驗用儀器及設備，試驗場地、記錄及審批表格等。 2、試驗結果及記錄 （1）測試數(shù)據(jù)的原始記錄； （2）試驗數(shù)據(jù)的匯總、整理與分析； （ 3）偏差分析與漏項說明等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),84,3、驗證報告 （1）封面 （2）概述 驗證實施情況概要及說明 （3）

34、驗證結果與小結 對應的驗證方 案，完整的驗證記錄，檢查分析，可 接受標準，結果評價等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),85,（4）驗證結論及總體評價 （5）再驗證計劃 （6）確立的正式文件 （7）審批者簽名、日期 4、驗證證明 驗證合格證明或驗證證書。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),86,九、驗證示例,示例一包衣工藝驗證示例 項目名稱： 產(chǎn)品包衣工藝 項目編號： 驗證方式： 前驗證 驗證目的：確認 產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性、重現(xiàn)性；包衣輔料消耗可控，物料平衡、穩(wěn)定；中間產(chǎn)品質量符合要求。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),87,方案審批：,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),88,參加驗證人員,藥品生產(chǎn)驗證(工藝

35、驗證),89,、概述：,產(chǎn)品由糖衣改為薄膜包衣，已小試成功，并獲批準，在 正式投入大生產(chǎn)前，為考察工藝的穩(wěn)定、可控，進行工藝驗證。 （一）驗證條件 1、廠房、設施、設備等驗證工作已完成； 2、計量器具已經(jīng)檢定合格； 3、中間產(chǎn)品質量檢驗合格； 4、檢驗方法適應性已經(jīng)驗證，符合要求,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),90,（二）文件依據(jù),1、 片工藝規(guī)程及包衣崗位SOP和記錄； 2、設備及其清洗SOP及記錄； 3、薄膜衣片內控質量標準及檢驗操作規(guī)程和記錄； 4、有關驗證證書及產(chǎn)品合格證 5、其它有關文件和記錄。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),91,、驗證內容,（含攪拌、噴霧、包衣三項內容） （一）預驗證 1

36、、攪拌效果確認 （1）目的： 包衣液攪拌均勻一致； （2）標準： 包衣液均勻、無沉淀、無氣泡； （3）方法： 目測 （4）記錄：,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),92,試驗人 復核人 日期 （5）評價與小結： 評價人 審核人 日期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),93,2、噴射霧化效果確認,（1）目的：噴液分布均勻； （2）標準：白紙上所留痕跡分布均勻，噴射量符合規(guī)定要求； （3）方法：目測 噴射量以量筒接收測量； 均勻度用白紙在噴霧下迅速掃過，觀察留下痕跡。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),94,（4）記錄：,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),95,3、包衣效果確認,（1）目的：包衣工藝條件的適用性； 包衣輔料、物料

37、平衡的穩(wěn)定性； 包衣質量的符合性。 （2）標準：操作條件符合工藝參數(shù)要求； 輔料用量、物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內； 包衣片質量符合內控標準要求。 （3）方法：按規(guī)定測量、結算、檢測。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),96,（4）記錄,1）工藝條件 a、溫度,試驗人 復核人 日期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),97,b、攪拌： 不同時間、不同位置取樣觀察應均一。,試驗人 復核人 日期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),98,試驗人 復核人 日期 2）物料消耗,包衣片量 基片量+包衣輔料量 結算人 復核人 日期,收 率 =,100%,C、生產(chǎn)能力,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),99,3）包衣片質量,檢測人 復核人 日

38、期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),100,（5）評價與小結,a、工藝條件 b、 物料消耗 C、包衣片質量 評價人 審核人 日期 4、穩(wěn)定性試驗： （1）條件 包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗（t：402，RH：75% 5%）觀察產(chǎn)品質量情況。 （2）記錄,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),101,試驗人 復核人 日期 （3）評價與小結 評價人 審核人 日期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),102,5、預驗證小結與評價： （1）工藝條件：可控 / 修改 SOP （2）物料消耗：穩(wěn)定 / 調整 輔料用量、收率指標 （3）產(chǎn)品質量：合格 / 修訂 內控標準、檢測項目或控制指標 評價人 審核人 日期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),1

39、03,（二）運行驗證 1、目的：以商業(yè)批次試生產(chǎn)，確認各考察項目符合要求。 2、內容：預驗證各項指標無修改或修改內容影響不大，可確定商業(yè)批次試生產(chǎn)，否則應重新進行預驗證。 3、程序：試驗方法與記錄參考預驗證內容。（含穩(wěn)定性試驗） 4、技術文件：運行驗證符合要求后，制訂現(xiàn)行的各項技術文件（崗位SOP，BPR，內控標準，檢驗操作規(guī)程等） 5、小結與評價：,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),104,（ 三）性能驗證與產(chǎn)品驗證 1、目的：進一步考察各項目的穩(wěn)定性，并試生產(chǎn)三批，驗證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性。 2、內容：（同上） 3、程序： （同上） 4、文件：正式確立的各項文件，按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”，

40、批準后執(zhí)行。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),105,、綜合分析與總體評價（包括偏差分析與漏項說明） 、總結論 符合驗證標準，達到預定目的，工藝可行、重現(xiàn)性好，物耗穩(wěn)定、收率控制在限度范圍內，中間產(chǎn)品質量符合內控標準要求等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),106,、再驗證計劃,1、計量儀表每年檢定校對一次； 2、公用工程、設備按檢修計劃檢修后進行運行確認； 3、包衣工藝半年安排一次同步驗證，一年收集水分、含量等數(shù)據(jù)作回顧性驗證，觀察工序受控情況； 4、包衣條件有變化時，（如廠房、設備、設施、物料等）及時安排再驗證； 5、其它需要時安排。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),107,、確立文件,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗

41、證),108,、審批意見：,審核人 批準人 日期 、驗證證書,企業(yè)名稱,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),109,工藝驗證與產(chǎn)品驗證關系,工序,品種,產(chǎn)品驗證,產(chǎn)品驗證,產(chǎn)品驗證,產(chǎn)品驗證,產(chǎn)品驗證,粉碎 提取 配料 整粒 壓 包 內 濃縮 制粒 總混 片 衣 包 工 藝 驗 證 工藝驗證,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),110,示例二片劑工藝驗證示例（再驗證）,項目名稱：_片工藝驗證與產(chǎn)品驗證 項目編號： 驗證形式：同步驗證 驗證目的：確認_片生產(chǎn)過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的SOP范圍內，能穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質量標準的產(chǎn)品。 （方案審批及參加驗證人員表見示例一）,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),

42、111,一、概述,_片系公司_產(chǎn)品，已有_年生產(chǎn)歷史，為進一步證實該片工藝的穩(wěn)定性和重觀性，在特殊監(jiān)控條件下，隨生產(chǎn)進行三批同步驗證。 1、文件依據(jù) 1）_片工藝規(guī)程及該片各崗位的SOP和記錄； 2）主要生產(chǎn)設備使用SOP，清潔SOP和記錄； 3）物料、中間產(chǎn)品、成品的內控質量標準及檢驗操作規(guī)程和記錄； 4）其它有關文件和記錄。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),112,2、驗證條件,1）生產(chǎn)該片涉及到的廠房，設備、設施等驗證工作已完成； 2）計量檢定，檢驗方法驗證已完成； 3）生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗 3、驗證范圍 工藝流程圖中各工序的工藝條件，物料消耗及產(chǎn)品性能的確認 4、工藝流程簡圖 提取

43、-濃縮 凈藥材-粉碎滅菌-過篩-配料-混合-制粒-總混-壓片-包衣-內包-外包,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),113,規(guī)范的工藝流程圖： 物料_工藝流程的主體,圓形圖示； 工序_物料必經(jīng)的加工步驟,長方形圖示； 物流_工藝流程中物料的流向,箭線圖示； 檢測工序管理點，菱形圖示。 (箭線邊),藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),114,工藝流程圖示例：,凈料,粉碎,提取,滅菌,濃縮,配混,制粒,輔料,總混,整粒,輔料,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),115,檢 測,壓 片,檢 測,包 衣,內 包,內包材,外 包,外包材,檢 測,待驗庫,成品庫,300000級,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),116,二、驗證內容,（一）提

44、取、濃縮 1、確認內容 工藝條件：提取、濃縮工藝條件的可控性； 物料消耗：浸膏收率的穩(wěn)定性； 產(chǎn)品性能：浸膏質量的符合性。 2、物料 A-kg，B-kg，C-kg，-合計-kg. 3、主要設備與操作 -型多能提取罐濃縮機組及其使用、清洗SOP. 4、檢測 -片浸膏質量標準及檢驗操作規(guī)程。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),117,5、記錄,（1）工藝條件,操作人 復核人 日期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),118,（2）浸膏收率與質量,操作人 復核人 日期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),119,收率=（干膏量/藥材總量）100% 6、評價與小結,評價人 復核人日期 注：以下工序的編寫格式同（一），只需將各工序

45、實際內容編入，本例只將各工序記錄表格中項目列出，供參改。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),120,（二）粉碎、過篩 1、確認內容 工藝條件：粉碎、過篩工藝條件的可控性； 物料消耗：藥粉收率穩(wěn)定在規(guī)定限度范圍內； 產(chǎn)品性能：藥粉性狀、細度、水分等符合質量標準。 2、物料 A_kg，B_kg，C_kg, 合計_kg。 3、主要設備與操作 _型粉碎機 ， 型篩粉機及其使用、清洗SOP。 4、檢測 _藥粉細度質量標準及檢驗操作規(guī)程。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),121,5、記錄,（1）工藝條件,操作人 復核人 日期,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),122,（2）藥粉收率與質量,測試人 復核人 日期 收率 = （粉、

46、篩后量/粉、篩前量）100%,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),123,（三）制粒（一步造粒） （1）工藝條件 項目：藥粉量，輔料量，浸膏量，藥粉混合時間，進風溫度，排風溫度，物料溫度，噴霧壓力，噴霧速度，干燥時間等。 （當一批料分數(shù)次制粒時應有每次工藝條件的記錄，取平均值為批記錄數(shù)據(jù)）。 （2）顆粒收率與質量 項目：性 狀，粒度，水分，顆粒量，收率等。 收率=顆粒量/（藥粉量+輔料量）100%,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),124,（四）整粒、總混,（1）工藝條件 項目：整粒-篩網(wǎng)目數(shù)，加潤滑劑量，裝量/次（加顆粒量），篩粒時間等。 總混-裝量，轉速，時間等。 （2）顆粒收率與質量 項目：性狀，均勻性，

47、粒度，水分，含量，顆粒量，收率等。 注：含量以平均值計入，且數(shù)值應經(jīng)t檢驗當P0.05時，數(shù)據(jù)有效。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),125,方法：混合出料時，分5次間隙，以代表不同層次，每次在盛料容器的5個部位取樣混合為一個樣品，25次取樣共獲5個樣品，為a、b、c、d、e其記錄與計算如下：,a+b+c+d+e （xi-x） 5 n-1 x-0 0 ：含量指標要求 s n：樣品數(shù)，本例n=5,X =,S =,t =,n,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),126,例：含量要求 5 % , 樣品含量,t = = 2.68,5.18 5.0,0.15,5,0 = 5.0,也可計算 RSD值檢驗 本例 RSD =

48、 100% = 2.89%,0.15 5.18,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),127,t應 0.05 為0.05時，t0.05表值，查t分布系數(shù)N=n-1欄數(shù)值，如本例N=n-1=5-1=4，t0.05為2.78，計算t的絕對值=2.680.05，數(shù)據(jù)有效。 收率=混合后顆粒量/（混合前顆粒量+潤滑劑量）100%,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),128,（五）壓片,（1）工藝條件 項目：沖模，壓力，轉速，片重g/10片*等。 *在操作過程中，操作工按常規(guī)的片重，可以圖表記錄，下例為統(tǒng)計圖，也可以控制圖記，然后以平均值或整批平均取樣稱重后記錄。 片重 g/10片,TU,M,TL,15分鐘一次,藥品生產(chǎn)驗證

49、(工藝驗證),129,（2）片收率與質量 項目：性狀，外觀，平均片重g/20片%，片重差異g/片%，水分，硬度，崩解時限，含量，收率等。 收率=（片重量/粒重量）100% （六）包衣（薄膜包衣） （1）工藝條件 項目：進風溫度，排風溫度，裝量kg / 罐，轉速，霧化狀況，霧化時間等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),130,（2）物料消耗 項目：包衣粉，包衣溶劑，其它，收率等。 計算收率=（糖衣片量/平均片重）/（素片量/平均片重）100% （3）包衣片質量 項目：性狀，外觀，片重g/10片，水分，崩解時限其它等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),131,（七）內包裝（鋁塑泡罩包裝）,（1）工藝條件 項目

50、：成型溫度，熱封溫度，壓力，運行速度，規(guī)格（片/板）等。 （2）物料消耗 項目：PVC，PTP，鋁塑板數(shù)量，收率等。 計算收率=實際產(chǎn)量（板）/（糖衣片量/每板規(guī)格片數(shù)）100% （3）內包質量 項目：裝量（片/板），密封性，濕熱試驗，批號，邊距規(guī)格，異物碎片，其它等,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),132,（八）外包裝（包括裝小合，熱封收縮膜，裝箱）,（1）工藝條件 項目：規(guī)格-小合（板/合），縮封（合/包），大箱（包/箱） _g_片_板_合_包_箱/批 （2）物料消耗 項目：小合，說明書，收縮膜，封口簽，裝箱單，大箱，封箱膠帶，產(chǎn)量等。 成品率=（實際產(chǎn)量/理論產(chǎn)量）100% （3）外包質量 項

51、目：包裝規(guī)格，縮封質量，批號，說明書，封口，裝箱單，封箱等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),133,（九）成品綜合質量（按法定標準全項檢測） 項目：性狀，鑒別，片重差異，崩解時限，水分，含量，細菌總數(shù)，霉菌數(shù)，大腸桿菌等。 三、綜合分析與總體評價（包括偏差分析與漏項說明） 四、結論 五、再驗證計劃 六、確立文件（有無修改內容） 七、審批意見 八、驗證證書,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),134,數(shù)理統(tǒng)計在工藝驗證中的應用,一、常用數(shù)理統(tǒng)計方法 工藝試驗：優(yōu)選法、正交試驗等 工藝驗證： 統(tǒng)計檢驗-t、F、CV、符號等； 統(tǒng)計工具-控制圖、直方圖、相關與回歸、方差分析等。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),135,

52、二、基本概念,（一）基本點 1、數(shù)理統(tǒng)計是以概率論為基礎建立的應用數(shù)學； 2、 產(chǎn)品質量的波動遵循一定的統(tǒng)計規(guī)律； 3、質量控制的重點是控制系統(tǒng)原因所造成的波動。 （二）特點 1、由局部推斷總體； 2、以概率的大小作出推斷。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),136,（三）基本內容,1、統(tǒng)計觀察方法的設計； 2、統(tǒng)計資料的分析； 3、統(tǒng)計規(guī)律的實際應用。 （四）含義 數(shù)理統(tǒng)計就是通過對樣本的分析來估計和推斷總體。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),137,（五）名詞解釋,1、名詞： （1）總體-指所要研究對象的全體； （2）個體-指組成總體的每一個基本單位； （3）樣本-從總體中隨機抽出的一部分樣品。 樣本中

53、所含個體的個數(shù)為樣本的大小。 2、抽樣要求：隨機性、獨立性、代表性。 3、抽樣方法：單純、系統(tǒng)、分層、整群等隨機抽樣方法。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),138,4、分布：,常見的概率分布有-正態(tài)分布、t分布、x分布、F分布、二項分布、泊松分布等。 （1）正態(tài)分布的性質： 1）正態(tài)分布的平均值 、曲線達最大值； 2）曲線與橫坐標圍成的區(qū)域總面積為1； 3）對的正、負偏差絕對值相等時的概率相等； 4）近的X概率越大，遠離的X概率越??；,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),139,（2）正態(tài)分布（三要領）,1） 正態(tài)分布的位置由平均值 決定； 2） 標準偏差 決定正態(tài)分布形狀； 3）特性值落在3 的概率為99.

54、7%。 三、統(tǒng)計量 1、表示中心趨向的統(tǒng)計量； （1）平均值（X）- 各個測量值之和除以測量次數(shù)的商； 1 n,X =, Xi （樣本的平均值）,=1 =2,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),140,（2）中位數(shù)（X）,數(shù)據(jù)大小順序排列的中間數(shù)。 2、表示離散程度的統(tǒng)計量； （1）極差 （R） 一組數(shù)值中最大測量值與最小測量值之差。 R = XmaxXmin （2）標準偏差（s） 所有數(shù)據(jù)對平均值的平均偏離程度。 （Xi - X ） n-1 （樣本的標準偏差）,S =,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),141,標準偏差來源 1) 偏差 （Xi-X） 2)偏差和 正負偏差相加和為0 3)偏差平方和 S= (Xi

55、-X)2 4)方差 S2 =S/n 5)標準偏差 S= S2,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),142,標準偏差的性質,1標準偏差的大小，與坐標 原點的位置無關； 2標準偏差不取負值，數(shù)值 大小，可衡量數(shù)據(jù)的離散程度； 3標準偏差的單位與數(shù)據(jù)測量單位一致； 4曲線在 1 處的幾何意義，上部曲線向下凹， 下部曲線向上凹； 5 越大，數(shù)據(jù)越分散， 越小，數(shù)據(jù)越集中; 6標準偏差比極差反映離散程度更精確，它利用了全部數(shù)據(jù)提供的信息。, =1 =1.5,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),143,四、常用統(tǒng)計方法,（一）統(tǒng)計檢驗 1、基本概念： （1）誤差 隨機誤差-受偶然因素影響或測試不準造成； 條件誤差-工藝條件改

56、變造成。 統(tǒng)計檢驗是區(qū)分這兩類誤差的一種科學方法。,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),144,（2）自由度（f or n）,指對平均值獨立的數(shù)據(jù)個數(shù)。 f = n-1 （3）置信度（） 概率判斷的可靠性程度，也稱顯著性水平，一般取值0.050.01 。 2、變異系數(shù)（CV） 或稱相對標準偏差（RSD） 反映數(shù)據(jù)的相對波動大小。 S X,CV =,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),145,示例1,對氣相層析的實驗人員進行技術考核，進樣10次，每次0.5l，得色譜峰高為： 142.1 147.0 146.2 145.2 143.8 146.2 147.3 150.3 149.9 151.8（mm） X=146.9

57、8 S=3.00 CV=2.04% 有經(jīng)驗的色譜工作人員很容易將CV控制在1%以內,可認為該實驗人員的技術還不夠穩(wěn)定,操作不夠熟練.,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),146,3、假設檢驗,（1）基本概念： 假設總體具有某種特性，抽取樣本，統(tǒng)計分析，依據(jù)“小概率事件”原理進行檢驗判斷。 小概率事件-在一次觀察中可以認為基本上不會發(fā)生，通常指概率不超過0.050.01的事件。 （2）步驟 1）設H0， 2）選統(tǒng)計量， 3）確定統(tǒng)計量的分布， 4）由樣本值計算出統(tǒng)計量值， 5）給定顯著性水平， 6）作出統(tǒng)計推斷（接受或拒絕）,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),147,（3）t 檢驗：,常用于平均值的檢驗 | t

58、|值、P值與差別的意義,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),148,示例2樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較,某藥片標準重為100毫克，抽25片分別稱重，檢查壓片機工作是否正常？ 計算得樣本均數(shù)為98.4毫克，標準偏差為4.5毫克。 X = 98.4 S= 4.5 0=100 n=25 1）檢驗假設： = 0 2）計算統(tǒng)計量： | X - 0| S 3） 確定概率：P n=25-1=24 查t值表, t0.05(24)=2.046, 1.778 0.05 4）判斷結果：樣本均數(shù)98.4毫克與總體均數(shù)100毫克沒有顯著性差別，壓片機工作正常。,t =,n = 1.778,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),149,示例3兩個樣

59、本均數(shù)的比較,同一品種，不同產(chǎn)地的藥材提取出膏率的比較。 在規(guī)定的相對密度條件下測得兩組數(shù)據(jù)： A 46 40 38 48 48 60 46 36 58 46 48 44（kg）- (1組) B 54 46 50 52 52 58 64 56 54 54 58 36（kg）- (2組) 1）檢驗假設：1 = 2 2）計算： | X1 X2 | S1 S2 t = 2. 20 n2 n1 ( X1=46.5 X2=52.8 S1=7.09 S2=6.95 n1=12 n2=12) 3) 確定概率：P n= n1 + n2 2=22 t0.05(22)=2.07 t =2.20 t0.05(22)=2.07, P 0.05 4) 判斷結果：兩地藥材出膏率有顯著性差別，應指定產(chǎn)地。,+,t =,藥品生產(chǎn)驗證(工藝驗證),150,（二）相關與回歸,1、相關分析 （1）變量關系： 1）完全確定性關系-一個變量的取值完全由另一個變量的取值確定； （函數(shù)關系） 2）非確定性關系-兩變量間有密切關系（相關關系） （2）相關分析的目的 1）確定兩變量間是否存在相關關系； 2）確定相關關系的性質，即相關的正負； 3）確定兩變量間的