抗組胺藥在皮膚科的應用

1、抗組織胺藥物在皮膚科的臨床應用,幾個有關的概念,一、介質(zhì) 貯存于細胞內(nèi)或體液內(nèi)的非活性物質(zhì)或?qū)儆诿傅那膀?qū)物。免疫反應介質(zhì)激活（釋放）效應細胞受體生理反應或組織損傷。,幾個有關的概念,類癥反應介質(zhì)分為六類 （一）生物胺：組胺、五羥色胺等。 （二）蛋白酶類、多肽：激肽。 （三）補體系統(tǒng)：包括多種血漿蛋白成分。 （四）類脂質(zhì)介質(zhì)：前列腺素、白三烯等。 （五）溶酶體酶 （六）淋巴因子,二、組織胺及其作用,1910年dalie等首先證實了組織胺的存在，由組氨酸脫羧基而成。貯存于肥大細胞、嗜堿性細胞的分泌顆粒內(nèi)，i型變態(tài)反應或非免疫因素可引起釋放。阿托品、嗎啡、阿司匹林、可待因、蚊毒、細菌毒素、龍蝦、磨菇

2、、熱、壓力、磨擦及神經(jīng)精神因素）。 20年代組胺被認識為某些過敏性疾病（鼻炎、蕁麻疹）的主要致病介質(zhì)。組胺與效應細胞h1、h2受體結(jié)合，產(chǎn)生以下作用,二、組織胺及其作用,（一）皮膚、粘膜毛細血管擴張，通透性增高，血漿滲出（紅斑、風團、水腫、休克） （二）支氣管平滑肌痙攣（哮喘、呼吸困難） （三）胃腸道平滑肌痙攣（腹痛、腹瀉） （四）胃酸分泌增多（h2受體） （五）刺激神經(jīng)末梢（搔癢、疼痛） （六）心率加快（h2受體）,三、組織胺受體,h1受體：1966年ash等首先命名。 h2受體：1972年black等實驗證實。 h3受體：調(diào)節(jié)組胺生物合成與釋放。組織胺受體存在于機體多種細胞表面，如血管、平

3、滑肌等。其中h1與h2分布比例不同。,四、組織胺受體拮抗劑（抗組胺藥）,1937年stanb和bovet發(fā)現(xiàn)了組胺拮抗劑：1942年第一個抗組胺藥（antergan）進入市場，1945年化學合成苯海拉明，從1942-1981年間共有超過40種第一代抗組胺藥問世，治療過敏性疾病具有“安全、靈驗、方便、價廉”特點，同時又存在“困倦、耐受、短效、干渴”的缺點，為了克服第一代的缺點，80年代開始，第二代無嗜睡作用的抗組胺藥先后問世，以后又有h2受體拮抗劑應用于臨床。,組織胺h1受體拮抗劑,按有無鎮(zhèn)靜作用分為兩類 一、傳統(tǒng)抗組胺藥 二、非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（第二代）,一、傳統(tǒng)抗組胺藥,（一）藥理作用及體內(nèi)代謝

4、 均具有乙胺基結(jié)構(gòu)（r1 x-ch2-ch2-n r） r2 r 與組織胺側(cè)鏈相似，兩者可競爭組胺h1受體，使組胺無法與h1受體結(jié)合，從而對抗組胺多種反應，但不能阻斷組織胺全部生物學效應，不能阻止或減少組胺釋放；不能破壞及對抗中和組胺；尚有抗五羥色胺及抗乙酰膽堿作用。對組胺h2受體無作用。 口服吸收良好，30分鐘（注射15分鐘）發(fā)揮作用，1-2小時達峰值，維持3-6小時。分布全身（含血腦屏障、胎盤、乳汁）、70-90%在肝內(nèi)代謝、滅活，24小時內(nèi)從尿排出，不影響腎功能。作用與受體部位藥濃度成正比。,（二）特點 分子量?。挥H脂性，易透過血腦屏障；中樞 抑制作用與藥物品種、劑量、機體敏感性有關；

5、副作用、嗜睡、口干、厭食、頭暈、尿潴留，可 降低兒童學習能力。 （三）適應癥 1、變態(tài)反應性皮膚?。ㄖ饕堑谝恍停?2、過敏，非過敏性搔癢性皮膚病 （四）臨床常用種類 依取代基化學結(jié)構(gòu)不同大體上分為六類：,傳統(tǒng)抗組胺藥作用比較,（五） 副作用與應用注意事項 1、中樞鎮(zhèn)靜作用： 幾乎均有不同程度中樞抑制作用，程度與個體敏感性 及藥物品種有關。思睡、乏力、暈眩?？赡苁峭ㄟ^拮抗腦 的內(nèi)源性組胺所致覺醒反應。 2、抗膽堿作用： 部分有不同程度抗乙酰膽堿作用：口干、面紅、視物 模糊、眼壓升高、心跳、便秘、尿潴留。 3、體重增加 賽更啶、酮替芬等抗5-羥色胺，抑制下丘腦飽覺中樞，能促進食欲，使體重增加?？?/p>

6、腹服藥可減輕。 4、心律率亂 部分可致qt間期延長，導致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。安它樂、苯海拉明偶見。,5、致畸作用 哌嗪類可致動物畸胎，禁用于妊娠早期患者。 6、 興奮作用： 苯茚胺，非那根對兒童常有興奮作用一驚厥，為兒童過量用藥中毒信號。 7、胃腸作用： 厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘。上腹痛等。 8、光敏作用： 非那根、去敏靈、苯海拉明等可致光敏。 9、血液系統(tǒng)影響 罕見，粒細胞減少癥、溶血性貧血、血小板減少癥。,使用注意事項,禁用于昏睡狀態(tài)及已服大量中樞抑制劑者，青光眼、尿閉、狹窄性胃潰瘍、幽門梗阻、飲酒、及對本品過敏者。 慎用于司機、高空作業(yè)等人員及妊娠、甲亢、前列腺肥大、癲癇及肝腎功

7、能不全者。 注意同類藥可交叉過敏。 注意派嗪類致畸性。 與皮質(zhì)類固醇同用，可減低后者療效。 變應原試驗期間，在試驗前2448小時停用。,二、非鎮(zhèn)靜抗組胺藥（第二代h1受體拮抗劑）,(一)藥理作用及體內(nèi)代謝 80年代問世。結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)類不同，在靶細胞h1受體部位與受體結(jié)合，是組胺可逆性競爭性拮抗劑。部分制劑能干擾介質(zhì)從肥大細胞釋放，減少炎癥細胞聚集；作用于白三烯、前列腺素或產(chǎn)生抗血小板活化因子等而抑制后期的過敏反應。不通過血腦屏障，故無中樞抑制。但超劑量時鎮(zhèn)靜發(fā)生率增加。抗5-羥色胺、抗膽堿作用較弱。,(一)藥理作用及體內(nèi)代謝 一般來說，第二代抗組胺藥結(jié)構(gòu)中其核心部位相似，而其毗連的側(cè)鏈不同決定了

8、它的吸收、分布和清除。口服吸收好，大多數(shù)有高血漿蛋白結(jié)合率（90%）。其中息斯敏、酮替芬、氯雷它定親脂。除了西替利嗪、非索那丁、皿治林外，幾乎所有制劑均在肝代謝為活性產(chǎn)物。在肝經(jīng)細胞色素p450酶代謝，如因肝疾患或肝細胞色素p4503a4系統(tǒng)受抑制，則母藥積蓄可產(chǎn)生心臟毒性。藥理作用為降低血管通透性、緩解搔癢，松弛平滑肌。 第二代抗組胺藥療效與其血清濃度關系不大，其作用持續(xù)時間不能單獨從其代謝半衰期來預測，其抑制活性可持續(xù)至給藥后18天（息斯敏），一般不會隨時間而失效。,（二）特點 不易透過血腦屏障，無中樞抑制；抗膽堿作用輕?？诜S持時間長達12-24小時；某些藥物可產(chǎn)生心臟毒副作用。 （三）

9、適應癥 1、蕁麻疹：對急性療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)者。但止癢效果欠理想。 2、過敏性鼻炎、結(jié)膜炎等。,（四）副作用 對老人、妊娠、哺乳期婦女副作用較傳統(tǒng)者為少。 1、嗜睡 “無嗜睡作用”是相對的，存在個體差異及藥物之間差異，如加大劑量亦可出現(xiàn)嗜睡，在大樣本觀察中，西替利嗪、酮替芬、阿伐斯汀嗜睡率均10%。 2、抗膽堿作用 極輕（西替利嗪除外） 3、體重增加 均有。程度不等。可加速胃排空-饑餓感，以息斯敏、酮替芬較明顯。,4、心律失常 部分可見1986年起有報導特非那丁、息斯敏引起心律失常的報告。多見于1）加大劑量（為正常量3-4倍）；2）原有肝、心臟疾患、低鉀；3）并用大環(huán)內(nèi)酯、唑類抗真菌藥等細胞色素

10、p4503a4抑制劑時，使血藥濃度 阻滯心肌細胞k+通道 影響心肌細胞復極化延遲 q-t間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速 心室纖顫死亡，但發(fā)生率很低，需57000張?zhí)幏交?300名患者應用一年，才發(fā)生一次。,5、致畸作用與哺乳期應用 阿伐斯汀，西替利嗪，氯雷他定-fda（b級） 息斯敏，非索那丁，特非那丁-fda（c級） 藥廠一般不推薦第二代抗組胺藥用于哺乳期婦女。,（五）常用臨床種類 1、特非那丁、terfenadine、seldane（敏敵） 特點：1）無嗜睡；2）無口干（無抗膽堿作用）；3）無食欲及體重增加（無抗5-羥色胺作用）；4）維持時間短。5）偶見心臟毒性。 適應癥： 急、慢性蕁麻

11、疹、血管性水腫、寒冷性蕁麻疹、肝病 阻塞性搔癢 用法：成人：60mg bid 兒童： 30mg bid（612歲） 副作用：偶見嗜睡（6.77）、頭暈頭痛（為撲爾敏之1/2） 輕微胃腸不適、皮疹。超量有心臟毒性,2、息斯敏、hismanal、astemizole 比利時楊森公司研制，83年問世。 特點：起效時間慢，3-5天。維持作用持久（與受體結(jié)合后牢固、離解極慢），與受體結(jié)合高度選擇性，付作用少，無嗜睡，長期服用，食欲、體重增加，偶見心臟毒性。,體內(nèi)過程 空腹服用生物利用度明顯增高。不易透過血腦屏障，但可通過胎盤、乳汁，服用三天后起效，最大療效出現(xiàn)在療后3-5周，半衰期達13天，停藥后療效尚

12、可持續(xù)數(shù)周。主要從大便排泄。排泄極慢。,適應癥： 急、慢性蕁麻疹（尤其后者）、過敏性鼻炎、哮喘等。用法：成人： 10mg qd 6-12歲： 6mg qd 6歲： 0.2mg/kg/天副作用：頭痛、嘔吐、腹瀉、腹痛、皮疹等；肥胖（長期服用后引起。要適當限制碳水化合物攝入，平衡飲食，空腹服藥。）,心律紊亂-尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。其毒性作用與血藥濃度密切相關。 原因：超劑量服用；與某些藥物并用（大環(huán)內(nèi)酯、唑類藥、甲氰米胍等）；原有心律失常；原有肝功異常。,心臟毒性示意圖,過量服用 肝功能不良 藥物相互作用,血藥濃度升高,阻滯心臟鉀離子通道 （氯雷他定不阻滯k+通道）,尖端扭轉(zhuǎn)性室速 （tdp）,

13、qt時間延長,心室復極延緩,致死性室性心律失常,死亡,3、開瑞坦loratadine（氯雷他定）信敏汀(地-氯雷他定) 美國先靈葆雅公司研制。 特點：無嗜睡；無口干；無體重增加；對紅暈、搔癢抑制作用好;半衰期1824小時 作用機理： 組胺h1受體拮抗；抑制肥大細胞脫顆粒； 抑制粘附分子表達。 用法：成人 10m g qd 30kg 10mg qd 30 kg 5mg qd,4、仙特明zyrtec cetirizine（西替利嗪、比特力、賽特贊、仙特敏、西可韋） 比利時研制。羥嗪（安它樂）代謝物 特點： 鎮(zhèn)靜作用較輕（ 23）。與茶鹼合用，可降低消除率，升高血藥濃度，使鎮(zhèn)靜作用加強；半衰期長，肝

14、腎功能不全等，使半衰期明顯延長；無心臟毒性；對紅暈、搔癢效果較好。 作用機理：組胺h1受體拮抗；降低變態(tài)反應發(fā)生位置組胺濃度；防止嗜酸性白細胞移行（后期過敏反應原因） 適應癥：慢性蕁麻疹、寒冷性蕁麻疹、特應性皮炎，嗜酸性膿皰性毛囊炎。 用法：成人 10mg qd 副作用：鎮(zhèn)靜、困倦、乏力,5、欣民立（新敏樂、阿伐斯?。﹕emprex，acrivastine 葛蘭素一威康藥廠研制。 體內(nèi)過程： 口服后15分鐘起效，約1.5小時達血藥高峰，半衰期約1.5小時，大部分以原型從尿排出（約87），對中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透能力低，嗜睡及抗膽堿作用不明顯。 適應癥：急慢性蕁麻疹、濕疹、過敏性鼻炎。 用法： 12歲

15、 8mg bid 副作用：嗜睡、皮疹 明顯腎功能不全者慎用。,6、刻免 鹽酸吡咯吡胺 triprolidine 香港聯(lián)邦制藥廠研制。 體內(nèi)過程： 口服吸收完全，1-3小時達血藥濃度峰值。維持作用 8 12小時，半衰期約624小時，體內(nèi)分布廣泛，部分經(jīng)肝代 謝，由腎排泄。 適應癥：蕁麻疹、過敏性皮炎、皮膚搔癢癥 用法：成人： 2.5mg bid 612歲： 1.25mg bid 26歲： l/3膠囊 b id 2歲： 0.05mg/kg/次 bid 副作用：偶有惡心。,7、波麗瑪朗primalan 甲喹吩嗪mequitazine 法國羅納普朗克公司產(chǎn)品 作用機理： 阻斷肥大細胞脫顆粒。 對外周組

16、胺hi受體競爭性抑制。 具輕度抗膽堿能作用。 調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)緊張性，從而阻止慢性癥狀的發(fā)展，減輕過敏癥狀。 體內(nèi)過程： 服藥后6小時達峰值，半衰期18小時，38小時從體內(nèi) 清除，不易通過血腦屏障，無嗜睡作用。體內(nèi)分布廣，經(jīng) 肝代謝，從膽汁排出。 適應癥:蕁麻疹、皮膚搔癢癥、過敏性鼻炎、結(jié)膜炎等 用法：成人 5mg bid 或 10mg qn 兒童 2.5mg/10kg/天 副作用：可有輕微困倦及口干 青光眼、前列腺肥大禁用。,8、開恩亭（依巴斯?。?特點：1）與組織胺h1受體親和力高； 2）對其它過敏反應炎癥介質(zhì)具有抑制作用（前列腺素、白三烯、白介素等） 3）不能透過血腦屏障，無嗜睡作用 4）療

17、效不受食物影響，不與酒精及鎮(zhèn)靜劑發(fā)生相互作用，無心臟毒副作用 5）劑量靈活，10-20mg/d 適應癥：1）過敏性鼻炎，過敏性結(jié)膜炎 2）蕁麻疹，皮膚搔癢癥 禁忌癥：1）已知對本品或其中任何成份有過敏者 2）嚴重肝損者 注意事項：慎用于合并應用大環(huán)內(nèi)酯類或唑類抗真菌藥者,9、皿治林（咪唑斯汀 mizolastine 緩釋片） mizollen 苯丙咪唑類藥物，于我國2001年正式上市。 第二代組織胺h1受體拮抗劑。對h1受體具有長效、強效。高選擇性。并具有抗其它炎癥介質(zhì)活性的雙重作用，在人體內(nèi)無積蓄作用。沒有抗膽堿能作用。,藥理作用： 具有獨特化學結(jié)構(gòu)的苯并咪唑類衍生物，親脂性低，故在靶組織中

18、分布并不廣泛。 與組織胺h1受體有高親和力結(jié)合。 抑制活化的肥大細胞釋放組胺及抑制炎性細胞的趨化作用（嗜酸性c及中性粒c） 抑制變態(tài)反應時受損皮膚部位細胞間粘附分子1的表達及活性 具有抗炎活性，可能與其具有抑制5脂肪氧合酶的作用有關（從而抑制白三烯炎癥介質(zhì)形成） 沒有抗膽堿能作用和鎮(zhèn)靜作用(不易通過血腦屏障） 對過敏反應即刻期（與組胺有關）和晚期（其它炎性介質(zhì)）均有作用,藥代動力學： 口服后，迅速吸收起效，達峰時間為15小時，平均消除半衰期為13小時。生物利用度為65，吸收個體差異小,不受進食食物影響。為低親脂性,與血漿蛋白結(jié)合率高，約為984，游離血藥濃度為16。分布值高，皮膚皰液等于血漿的

19、血藥濃度。 本品主要在肝內(nèi)代謝：主要方式為葡萄糖醛酸化作用，約占65%，另一方式為氧化作用，(由細胞色素p4503a4和2a6參與)占35%。因而在細胞色素 p450 水平，本品與其它一些藥物（如唑類抗真菌藥、紅霉素等）發(fā)生相互作用減少到最低限度。代謝產(chǎn)物無活性，從大便排泄的8495%，只有約05%以原形從尿中排出。實驗證明,肝腎功能障礙及老年人無需調(diào)整劑量。,臨床應用： 口服皿治林后一小時，對風團及紅斑反應明顯抑制，連續(xù)口服5天后，藥理作用長期持續(xù)存在，24小時后對風團抑制作用不低于3035，其抗組胺活性可持續(xù)達8周，不引起機體的耐受。 適應癥 季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥） 常年性過敏性鼻炎

20、蕁麻疹,副作用 約4-7%，為輕度嗜睡及胃腸道反應。頭痛、乏力、口干等。 對中樞n系：通過駕車試驗，標準智力測驗，記憶試驗等證實對年青人及老年人絕大多數(shù)在常規(guī)劑量下不引起嗜睡 抗膽堿能作用：實驗證明，無抗膽堿能作用，對5-羥色胺、腎上腺素能和多巴胺能的親和力也非常低 對心臟影響：實驗證明，服用10mg，20mg或40mg不影響心室復極化，至今尚未見引起心臟毒性反應的報道。,劑量 12歲以上兒童，每天10mg，口服。 對老年或腎功能不全者，不必調(diào)整用量。 禁忌癥： 對本品中任一種成份過敏者。 嚴重肝病。 明顯心臟疾患或癥狀性心律失常者，心電圖異常（明顯或可疑qt間期延長）或低血鉀。 與咪唑類抗真

21、菌藥或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素同用。 暈厥病史。 孕期、哺乳期不建議使用。,皿治林主要特點： 起效快（lh內(nèi)），達峰時間短。 長效（24h）。 持續(xù)用藥8周，未發(fā)現(xiàn)藥效遞減效應。 親脂性最小。 無鎮(zhèn)靜和抗膽堿能樣作用。 沒有明顯的藥物相互作用。（經(jīng)肝氧化途徑代謝僅占35%，與唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類極少相互作用，心臟毒性不顯） h1受體阻滯抗炎抗過敏反應雙重作用。,組織胺h2受體拮抗劑 第一代：西米替?。?975） 泰胃美 第二代：雷尼替?。?980） 善胃得 第三代：法莫替丁（1983） 高舒達、信法丁 一、藥理作用及體內(nèi)過程 與組織胺競爭性抑制效應細胞h2受體，從而抑制組 胺所引起的胃酸分泌及心率

22、加快作用。 口服后約7080%迅速吸收，115小時達血濃度 高峰，分布全身組織（中樞分布不明確），可通過胎盤 屏障、乳汁，在肝滅活，半衰期甲氰咪胍2小時，雷尼 替丁68小時，法莫替丁更長。24小時內(nèi)約60以原形 從尿排出。,二、適應癥 (一)慢性蕁麻疹、皮膚劃痕癥、血管性水腫等、多聯(lián)合應用而不作為首選。 (二)胃十二指腸潰瘍、上消化道出血。 (三)某些系統(tǒng)性疾患伴發(fā)的皮膚搔癢（何杰金氏病、真性紅細胞增多癥等）。 (四)頑固性真菌感染?？稍鰪姍C體的細胞及體液免疫反應，具免疫修復作用，與抗真菌藥聯(lián)合應用治療慢性皮膚粘膜念珠菌病等。 (五)皰疹病毒感染：甲氰咪胍使帶狀皰疹病情縮短，減輕神經(jīng)痛，有賴于

23、其免疫修復作用及可能的抗病毒作用。 (六)婦女嚴重多毛癥及痤瘡：利用甲氰咪胍抗雄激素作用可減慢女性因雄激素增多所致多毛癥患者毳毛生長速度，減少痤瘡患者皮脂排出。 (七）嗜酸性筋膜炎及硬皮病。,三、臨床常用種類 （一）甲氰咪呱（西米替丁）cimetidine 0.2 tid-qid（泰胃美） tagamet 0.4 bid （二）雷尼替丁 ranitidine 0.15 bid（善胃得）0.15 bid （三）法莫替丁 famotidine，gaster（高舒達） 20mg bid,四、副作用與應用注意事項 一般輕微。主要為口苦、口干、頭痛、眩暈、乏力、腹脹、腹瀉、便秘、肝酶升高、皮疹等。 甲氰

24、咪胍與組胺h2受體結(jié)合選擇性不高，可與體內(nèi)其它部位非h2受體結(jié)合，如雄性素受體、細胞色素p450受體等、產(chǎn)生多系統(tǒng)副作用。 （一）抗雄激素作用 大劑量（1.6克天），長期應用可致男性乳房發(fā)育，性欲減退、陽萎、女性溢孔、皮膚干燥等，停藥后可逆。,（二）肝毒性作用 偶見嚴重肝炎、肝損害、肝壞死、肝脂變。對肝功能不全者應慎用或減量。 本品可抑制肝內(nèi)色素細胞p450酶活性，從而影響由肝酶代謝的某些藥物（為大侖丁、氨茶鹼、抗凝劑、唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類等）從肝臟清除，使藥效延長，易于積蓄中毒。故同時使用時應減量。 （三）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用 出現(xiàn)精神不安、錯亂、幻覺、局灶性抽動等，可見于幼兒，老人及肝腎

25、功能障礙者。 （四）骨髓抑制 個別引起粒細胞減少，血小板減少及自身免疫性溶血性貧血。 （五）皮疹 約1.9出現(xiàn)風團、紅斑、剝脫性皮炎等。 （六）其它 如陰道出血、b12缺乏、吸收不良、嚴重腹瀉、脫發(fā)、體重下降等,使用注意事項,（一）用藥過程嚴密監(jiān)測副作用出現(xiàn)。 （二）老人、小孩及肝腎功能不全者酌情減量或慎用。 （三）妊娠、哺乳期婦女禁用。 （四）每周查血象、定期測肝功能。,五、新一代組胺h2受體拮抗劑,雷尼替丁 比甲氰咪胍選擇性提高，減少對內(nèi)分泌、肝臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等副作用，療效提高，作用時間延長。 副反應約2。頭痛、困倦、暈眩、腹瀉、便秘、個別有肝功變化，偶見白細胞下降，皮疹。 法莫替丁 作用強度是甲氰咪胍的38倍。 對胃酸分泌具強力抑制作用，對上消化道出血有高效止血效果。 對心血管系統(tǒng)，細胞色素p450酶系統(tǒng)無不良反應，未見產(chǎn)生抗雄激素活性。 副反應約1.65%，頭痛、頭暈、腹瀉、便秘等。,組織胺h1、h2受體拮抗劑一多慮平,doxepine（凱舒）三環(huán)類抗憂郁藥?；窘Y(jié)構(gòu)與吩噻嗪（異丙嗪）相似。 一、作用機理與體內(nèi)代謝 機理