抗菌藥物概論

1、38 抗菌藥物概論,教學(xué)基本要求,掌握: 抗菌藥物的常用術(shù)語：抗菌譜、化療指數(shù)。 抗菌藥物的作用機(jī)制。 細(xì)菌耐藥性的概念、分類。 抗菌藥物合理應(yīng)用原則。 熟悉： 細(xì)菌耐藥性的機(jī)制。 抗菌藥物的常用術(shù)語：抗菌素藥、抗生素、抑菌藥、殺菌藥、抗生素后效應(yīng)。 了解： 抗菌藥物，機(jī)體和細(xì)菌之間的關(guān)系。,History of Antibiotics,1940s: Penicillin becomes commercially available and Cephalosporins are synthesized,1956, Vancomycin introduced,Linezolid becomes

2、available,霍華德.弗羅里 Florey，Howard Walter,錢恩 Chain, Ernst Boris,弗萊明 Alexander Fleming,格哈德杜馬克 Gerhard Domagk,賽爾曼.瓦克斯曼 Selman Abraham Waksman,一、基本概念,化學(xué)治療（chemotherapy）：對微生物、寄生蟲、甚至腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱。含： 抗微生物藥：抗細(xì)菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥 抗寄生蟲藥 抗腫瘤藥,抗菌藥 (antibacterial drugs): 能抑制或殺滅細(xì)菌，用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。包括抗生素和合成藥物。 抗生素 (antibi

3、otics): 是微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）的代謝產(chǎn)物，即微生物在代謝過程中產(chǎn)生能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì)。,Penicillin Inhibits Staphylococcus aureus,抗菌譜 (antibacterial spectrum): 即抗菌素的抗菌范圍。,窄譜抗菌藥：抗一種細(xì)菌或一屬細(xì)菌,分枝桿菌,廣譜抗菌藥：抗多種病原微生物,Advantages: a high efficacy against an unidentified pathogen. Disadvantages: destroying the normal microbial flora. Supe

4、rinfections,抑菌藥 (bacteriostatic drugs): 抑制細(xì)菌生長繁殖，無殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥物。 殺菌藥 (bactericidal drugs): 能殺滅細(xì)菌的抗菌藥物。,抗菌活性：抑制或殺滅病原菌的能力。 最低抑菌濃度 (MIC): 抑制細(xì)菌生長的最低藥物濃度(24hr) 。 MIC90 32 mg/L 耐藥； 最低殺菌濃度 (MBC): 能殺滅99.9%細(xì)菌的最低藥物濃度。,MIC,MBC,化療指數(shù)（CI）：LD50/ED50 或 LD5/ED95。 是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)。指數(shù)越大，毒性越小，應(yīng)用價值高。 抗菌后效應(yīng)（PAE）：病原

5、菌與抗菌藥短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降低于MIC或消失后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。如氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類有較明顯的PAE。 首次接觸效應(yīng)：抗菌藥初次接觸病原菌時有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再次接觸或連續(xù)接觸則不能再次出現(xiàn)同樣明顯的效應(yīng)，需要間隔一段時間（數(shù)hr）后才能再起作用。如氨基糖苷類,二、抗菌素作用機(jī)制,細(xì)菌結(jié)構(gòu),三、細(xì)菌耐藥性,耐藥性（Resistance, 抗藥性）：病原菌對抗菌素的反應(yīng)性下降甚至消失的一種狀態(tài)。 產(chǎn)生原因： 1）細(xì)菌天然存在的保護(hù)自身的次級代謝產(chǎn)物； 2）細(xì)菌接觸到抗菌藥后改變代謝或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥的作用。,分類： 1）天然耐藥性（intrinsi

6、c resistance）： 細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變； 2）獲得耐藥性（acquired resistance）： 由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅；,獲得耐藥性可：1）消失不再接觸抗生素 2）轉(zhuǎn)變?yōu)楣逃心退幮再|(zhì)粒 將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體,產(chǎn)生滅活酶：改變藥物結(jié)構(gòu),1）-內(nèi)酰胺酶,2）氨基苷類抗生素鈍化酶: 如乙?；浮⑾佘栈负土姿峄?耐 藥 機(jī) 制,3）其他酶類: 如氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶、酯酶、核苷轉(zhuǎn)移酶等,抗菌藥作用靶位改變：抗菌藥不易與細(xì)菌的靶蛋白結(jié)合。,1）與靶蛋白親和力降低 2）靶蛋白數(shù)量增加 3）產(chǎn)生新的低親和力的替代靶蛋白: 耐甲氧西林的金葡

7、菌產(chǎn)生PBP2a (MRSA) 鏈霉素：P10蛋白改變 利福平：RNA多聚酶亞基的改變,細(xì)菌外膜的通透性降低：細(xì)菌通道蛋白改變，使抗菌藥不易進(jìn)入細(xì)菌。,（1）細(xì)菌孔道蛋白質(zhì)組成、數(shù)目、功能改變：如G-桿菌對氨基甙類耐藥。 （2）產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)堵塞孔道：如細(xì)菌對四環(huán)素耐藥。,藥物主動外排系統(tǒng)活性增強(qiáng)：排出內(nèi)流。 如四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類,細(xì)菌改變代謝途徑：代謝拮抗物，如對磺胺類耐藥的細(xì)菌產(chǎn)生大量的PABA。,指獲得性耐藥的轉(zhuǎn)移 1）突變：基因突變，功能蛋白結(jié)構(gòu)改變。 2）水平轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化、接合,耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式,多重耐藥（multi-drug resistance, MDR） 細(xì)菌對

8、多種抗菌藥物耐藥。 如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 耐萬古霉素腸球菌 耐喹諾酮類大腸埃希菌,多重耐藥的產(chǎn)生與對策,克服耐藥措施 1）合理使用: 少聯(lián)合，窄譜，嚴(yán)控預(yù)防使用、局部使用， 防院內(nèi)交叉感染，禁OTC。 2）藥物開發(fā),抗菌素應(yīng)用原則,理想的抗菌藥物,高度選擇性 對人體無毒或毒性很低 細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性 藥代動力學(xué)好 強(qiáng)效、速效和長效 使用方便 價格低廉,1、盡早確定病原菌：并進(jìn)行藥物敏感試驗,用藥原則,2、嚴(yán)格按適應(yīng)證用藥：結(jié)合藥物藥代動力學(xué)特點與病人感染部位來選擇。,3、預(yù)防應(yīng)用原則,1）預(yù)防風(fēng)濕熱：風(fēng)心兒童、常發(fā)生鏈球菌性咽炎或風(fēng)濕熱的兒童或成人。芐星青霉素、普魯卡因青霉素、紅霉素等

9、。 2）感染性疾?。航佑|到流腦、瘧疾、結(jié)核、鼠疫、霍亂且免疫力低下者，可用相應(yīng)的敏感藥預(yù)防。 3）預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生：用于風(fēng)心、先心、冠心病等患者進(jìn)行口腔、上呼吸道、尿路、心臟等手術(shù)前后。 4）預(yù)防氣性壞疽：戰(zhàn)傷、復(fù)合外傷或閉塞性脈管炎截肢手術(shù)后。 5）預(yù)防胃腸道、膽道手術(shù)后感染。,4、聯(lián)合應(yīng)用原則,1）目的： 提高療效； 擴(kuò)大抗菌范圍； 減少耐藥性發(fā)生； 減少藥物劑量，以減少毒副反應(yīng) 2）適應(yīng)癥：嚴(yán)重感染且病因不明者； 單一抗菌素不能有效控制的嚴(yán)重或混合感染者 長期用藥可能產(chǎn)生耐藥者 減少劑量或毒副反應(yīng),3）效果：體外抗菌實驗或整體動物實驗中，聯(lián)合應(yīng)用下述藥物，可產(chǎn)生四種效果： 協(xié)同（

10、1+12) 如：I+II，II+III 相加（1+1=2） 如：II+III，III+IV 無關(guān)/相加（1+11) 如：I+IV， 拮抗（1+11) 如 I+III I類：繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、萬古霉素類 II 類：靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、多粘菌素 III類：快速抑菌藥：四環(huán)素、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類 IV類：慢速抑菌藥：磺胺類、TMP,5、防止抗菌藥物的不合理應(yīng)用 1) 病毒性感染 2) 發(fā)熱原因未明 3) 局部用藥 4) 劑量和療程不當(dāng) 5）常規(guī)性使用廣譜抗菌藥或新上市抗菌藥,6、肝、腎功能減退及其他原因與應(yīng)用抗菌素 1）避免使用在肝內(nèi)代謝、經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄或?qū)Ω闻K