凍干機(jī)的設(shè)計(jì)要求

1、凍干機(jī)的設(shè)計(jì)要求凍干機(jī)的基本功能和要求（一）設(shè)計(jì)原則凍干機(jī)的設(shè)計(jì)過程中，應(yīng)盡量滿足以下條件：1機(jī)器上與制品活性成份接觸的任何表面材料，必需具有化學(xué)惰性、不吸附、不會(huì)增加任何可能導(dǎo)致改變制品活性成份，及制品組分的外來物質(zhì)，不得降低制品質(zhì)量。2凍干機(jī)的制造和安裝必須能為質(zhì)量檢查、拆卸、清洗和維修保養(yǎng)提供方便，必須保證其可靠性，能夠避免操作過程帶來的污染，能夠保持整批產(chǎn)品的理化特性、內(nèi)在質(zhì)量、效價(jià)和純度。3凍干機(jī)的制造還必須符合國家的衛(wèi)生保健和安全操作等各種法規(guī)的要求。4為使凍干機(jī)正常運(yùn)轉(zhuǎn)，設(shè)計(jì)中需考慮機(jī)械使用的物品，如油、潤滑油和熱交換液等，均以不得改變制品的活性成份及其組分的理化特性、量、效價(jià)和

2、純度為原則。5節(jié)約能源凍干機(jī)的主要缺點(diǎn)就是能耗高，因此，能源利用的指標(biāo)應(yīng)成為衡量凍干機(jī)綜合性能的一個(gè)重要內(nèi)容。設(shè)計(jì)中凍干機(jī)的節(jié)能措施可以從冷凝器冷卻、加熱機(jī)件散熱和冷、熱管道保溫等方面考慮：1真空冷凝器當(dāng)用戶產(chǎn)品的凍干周期較長時(shí)，需要避免真空冷凝器盤管溫度太低、以防止增大制冷壓縮機(jī)的磨損、盡量延長設(shè)備的壽命。冷凝器的設(shè)計(jì)時(shí)也呆考慮采用兩級真空冷凝器，配制小型的第二級冷凝器，平行地組裝在主冷凝器旁。在二次干燥階段，氣體流量已經(jīng)很低的情況下，改用第二級冷凝器。此時(shí)可關(guān)閉主冷凝器，化霜。這樣，既可節(jié)藥能源，又可以提前化霜，縮短總的凍干周期。當(dāng)用戶產(chǎn)品中含有的有機(jī)溶劑超過占總?cè)芤毫康?%時(shí)，還應(yīng)設(shè)計(jì)配

3、置適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶媒收集裝置。以保證凍干機(jī)的正常運(yùn)行，維持真空度的數(shù)值穩(wěn)定。2加熱可在加熱過程中對加熱器應(yīng)用整數(shù)線性導(dǎo)數(shù)控制法對溫度進(jìn)行調(diào)節(jié)，減少因加熱系統(tǒng)頻繁開啟和關(guān)閉，導(dǎo)致調(diào)節(jié)過度，形成冷熱循環(huán)，增大能耗。3. 保溫選擇適當(dāng)?shù)谋夭牧虾颓‘?dāng)?shù)谋胤绞剑粌H可以降低能耗，還能提高凍干機(jī)的運(yùn)轉(zhuǎn)性能。4. 控制零部件散熱凍干機(jī)機(jī)械設(shè)計(jì)中，應(yīng)盡量減少零部件（如擱板、干燥腔室、真空冷凝器和加熱器的換熱管等）的幾何尺寸和重量，以減少設(shè)備的散熱量。（二）凍干機(jī)的基本配制凍干系統(tǒng)中必要的主體設(shè)備通常由下述部分組成：1 燥腔室及壓力控制和保護(hù)2 空排氣系統(tǒng)（包括真空冷凝器）3 液壓或螺桿升降壓塞裝置或進(jìn)出料裝置

4、；4 導(dǎo)熱擱板；5 加熱裝置；6 導(dǎo)熱媒體換熱器；7 制冷系統(tǒng)（冷凍機(jī)、冷凝器、蒸發(fā)器等）；8 有機(jī)溶媒回收裝置（選配）；9 在線清洗裝置；10在線滅菌裝置（蒸汽滅菌sip、環(huán)氧乙烷氣體e0gas、氣化雙氧水vhp等）；11運(yùn)行參數(shù)測定控制系統(tǒng)（溫度測定控制系統(tǒng)、真空測定控制系統(tǒng)，殘留水分測定系統(tǒng)，以及計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)等）；（三）各部件的基本功能1干燥腔室干燥腔室的主要作用是形成一個(gè)密封的空間，制品在腔室中，在一定的溫度壓力等條件下完成冷凍、真空干燥、全壓塞等操作。2真空排氣系統(tǒng)在干燥腔室和真空冷凝器形成真空，一方面促使腔室內(nèi)的水分在真空狀態(tài)下蒸發(fā)（升華），另一方面該真空系統(tǒng)在真空冷凝器和干燥腔

5、室之間形成一個(gè)真空度梯度（壓力差），這個(gè)壓差將干燥腔室內(nèi)蒸發(fā)的水蒸汽推向真空冷凝器（捕水器），并被真空冷凝器（捕水器）的冰面捕集。由于冷凍干燥的過程產(chǎn)生于干燥腔室和真空冷凝器之間的水蒸汽壓力差，只有在真空冷凝器的溫度低于干燥腔室內(nèi)的溫度條件下，才能形成干燥腔室與真空冷凝器之間的壓差。因此如果真空冷凝器的性能不佳，前述干燥腔室與真空冷凝器之間對水蒸汽的的力將減小，真空系統(tǒng)將不可能有效地排除水蒸汽，影響制品質(zhì)量和真空泵的壽命。3導(dǎo)熱擱板擱板的冷卻及加熱是靠導(dǎo)熱媒體在擱板板層內(nèi)部的通道中強(qiáng)制循環(huán)得以實(shí)現(xiàn)的，冷或熱的導(dǎo)熱媒體在擱板內(nèi)流動(dòng)，均一地將冷或熱能量傳遞給放置于擱板表面的制品容器，能量的傳遞貫穿

6、于整個(gè)凍干過程。導(dǎo)熱媒體的循環(huán)可通過機(jī)械泵或磁驅(qū)動(dòng)無密封墊式循環(huán)泵來實(shí)現(xiàn)。4制冷系統(tǒng)制冷系統(tǒng)由制冷壓縮機(jī)及其輔助設(shè)施構(gòu)成，為干燥腔室和真空冷凝器（冷阱、捕水器）提供冷源。5導(dǎo)熱媒體換熱裝置間接的交換來至制冷或電加熱器的冷或熱量，給導(dǎo)熱擱板上的制品提供能量。6加熱裝置干燥過程中為制品提供熱量，一般采用電加熱器。7擱板升降及壓塞系統(tǒng)在干燥腔室內(nèi)，一個(gè)凍干周期完成之后，在控制壓力的消毒空氣或惰性氣體狀態(tài)下，對小瓶壓塞封口。壓塞裝置的壓板由設(shè)在箱體頂部或底部的液壓缸或氣缸驅(qū)動(dòng)。隨著壓板的下降或上升，擱板沿著滑桿一層接一層向下或向上移動(dòng)將膠塞壓進(jìn)瓶口，完成壓塞工作。擱板升降系統(tǒng)還可方便裝料和卸料，即裝料

7、時(shí)將所有擱板降到箱體底部，第一層擱板升到裝料高度，進(jìn)料之后上升給第二層擱板留下位置，這樣依次裝料直到完成裝料。卸料過程與上相反。擱板液壓裝置位置靠近干燥箱，主要部件還包括電磁閥、控壓閥、壓力開關(guān)、安全閥、單向閥和壓力表等。8溶媒收集裝置當(dāng)凍干制品溶液中含有部分有機(jī)溶媒時(shí)，普通的凍結(jié)溫度和正常真空狀態(tài)下，有機(jī)溶媒混合液不易以固相存在，有機(jī)溶媒混合蒸汽不能被普通冷凝盤管凝結(jié)捕獲。為了凝結(jié)捕集含有有機(jī)溶媒的冷凝溶劑，通?？稍谡婵绽淠鞯牡撞吭O(shè)計(jì)計(jì)配置一有機(jī)溶媒收集器，收集器內(nèi)配有內(nèi)置蒸發(fā)盤管，通過制冷壓縮機(jī)制冷，將收集器內(nèi)溫度降至足夠的低，足以阻止在升華干燥階段真空冷凝器中已捕獲的有機(jī)溶媒混合液凝冰

8、再次蒸發(fā)。在進(jìn)行二次干燥（蒸發(fā)解吸附）時(shí)，通過關(guān)閉閥門，使有機(jī)溶媒收集器與主冷凝器完全隔離，二次干燥如常進(jìn)行。除此之以，溶媒收集器應(yīng)配有相應(yīng)的閥門，具有排放和進(jìn)氣的功能。9在線自動(dòng)清洗裝置（cip）配置于干燥腔室和真空冷凝器（冷阱、捕水器）內(nèi)的機(jī)械清洗裝置，用于洗滌干燥腔室和真空冷凝器內(nèi)表面殘留物。整個(gè)在線自動(dòng)清洗系統(tǒng)一般分為機(jī)內(nèi)、機(jī)外兩個(gè)部分，機(jī)外部分由清洗用水貯罐，多級泵，及一套自動(dòng)控制閥組成。機(jī)體內(nèi)部分主要由分布在真空冷凝器及干燥箱內(nèi)的噴嘴及噴球組成。清洗過程：清洗系統(tǒng)應(yīng)全自動(dòng)控制，整個(gè)控制可用可編程邏輯控制器plc來實(shí)現(xiàn)。主要步驟分為： 每個(gè)容器注入所要求種類和數(shù)量的水，直至最高液位；

9、 如需要，可用多級泵將所需洗滌劑定量加入清洗容器。 容器閥門打開后，多級泵啟動(dòng)，同時(shí)進(jìn)出凍干機(jī)干燥腔室外的在線清洗用閥全部打開，對腔室內(nèi)部形成循環(huán)壓力沖洗。 針對不同型號的凍干機(jī)，可能需要配置兩個(gè)以上的在線清洗注入閥，以供凍干機(jī)內(nèi)部不同的管線及噴嘴，這些注入閥可由軟件控制依次開啟和關(guān)閉。 真空冷凝器的清洗遵循與干燥箱體相同處理過程。 清洗結(jié)束后，清洗水由泵排出。 噴淋水量可按用戶的需要，第一次噴淋與沖洗用水量相同，以便洗去殘留的洗滌劑。在這種情況下，沖洗水貯罐需再次灌滿水（若有兩個(gè)水貯罐則無需此步驟）。 第一次噴淋完之后，再噴淋注射用水（wfi），以洗去開始清洗時(shí)的殘留，同時(shí)可通過噴淋注射用水

10、（wfi）除去熱源。10在線來菌裝置（蒸汽滅菌sip、環(huán)氧乙烷氣體eo gas、氣化雙氧水vhp等）：無論是在線蒸汽滅菌（sip）裝置、或是環(huán)氧乙烷氣體eo gas和氣化雙氧水（vhp）滅菌裝置，其作用均為對干燥腔室和真空冷凝器內(nèi)表面滅菌，創(chuàng)造一個(gè)適于藥品生產(chǎn)的無菌環(huán)境，不至由于真空冷凝器和干燥腔室可能與藥品接觸的原因?qū)λ幤吩斐晌⑸镂廴緝龈苫A(chǔ) 制品的干燥第一節(jié) 干燥過程凍干加工中制品的干燥分兩個(gè)階段：第一階段干燥亦稱升華干燥，其主要任務(wù)是將凍結(jié)制品中的冰晶以升華的方式除去，當(dāng)然也會(huì)除去一些結(jié)合水。第二階段干燥亦稱解吸干燥，其任務(wù)是將制品中殘留的水除去一部分，使制品的殘留水分量符合貯存的要求

11、。一、升華干燥升華干燥是將凍結(jié)后面的產(chǎn)品置于密閉的真空容器中加熱，其冰晶就會(huì)升華成水蒸氣逸出而使產(chǎn)品脫水干燥。干燥是從外表開始逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成，爾后升華水蒸氣的逸出通道。己干燥層和凍結(jié)部份的分界面（實(shí)際上是一薄層）稱為升華界面。在生物制品干燥中，升華界面約以每小時(shí)1mm的速度向內(nèi)推進(jìn)。當(dāng)全部冰晶除去時(shí)，升華干燥就完成了，此時(shí)約除去全部水分的90%左右。1 制品中的溫度分布制品中冰的升華是在升華界面處進(jìn)行的。升華時(shí)所需的熱量由加熱設(shè)備（通過擱板）提供。如圖21所示。從擱板傳來的熱量由下列途徑傳至產(chǎn)品的升華界面：（1） 固體的傳導(dǎo)。由玻璃瓶底與擱板接觸部位傳到玻璃瓶底，穿

12、過瓶底和制品的凍結(jié)部份到達(dá)升華界面；（2） 輻射。上擱板的下表面和下擱板的上表面，向玻璃瓶及產(chǎn)品干燥層上表面輻射，再通過玻璃壁及凍結(jié)層或己干燥的導(dǎo)熱到達(dá)升華界面；（3） 通過擱板與玻璃瓶外表面間殘存的氣體的對流。由于傳熱中必需有傳熱溫差，且各段傳熱溫差與其相應(yīng)熱阻成正比，所以產(chǎn)品中形成了圖12所示的溫度分布。例如：（4） 擱板表面溫度為50，到升華界面的溫度可能約為-25冰層最高溫度約為-20，干燥層上表面溫度可能為+25。圖1-2制品中的溫度分布圖2-1升華界面和升華時(shí)的傳熱溫度2升華時(shí)的溫度限制崩解溫度產(chǎn)品升華時(shí)受下列幾種溫度限制：（1） 產(chǎn)品凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共溶點(diǎn)溫度；（2） 產(chǎn)

13、品干燥部分的溫度必須低于其干燥層表面容許的最高溫度（不燒焦或性變）；（3） 升華界面的溫度應(yīng)低于制品的崩解溫度。所謂崩解溫度是液態(tài)制品凍結(jié)時(shí)形成的濃縮溶質(zhì)“骨架”結(jié)構(gòu)，因升華界面溫度上升到臨界值時(shí)，其剛度降低而塌陷，形成阻止升華水蒸氣逸出的阻擋層，升華速率減慢，升華面所需熱量減少，此時(shí)如不迅速減少加熱，降低升華界面的溫度，產(chǎn)品就會(huì)發(fā)生供熱過剩而熔化報(bào)廢。所以掌握產(chǎn)品的崩解溫度是很重要的，一些制品的崩解溫度列于表2-1和表2-2。 崩解溫度主要由溶液的成分所決定。過低的崩解溫度會(huì)延長干燥時(shí)間，甚至是設(shè)備能力所不能達(dá)到的。這可通過選擇合適的添加劑來提高崩解溫度。在固體食品凍干時(shí)，為了避免干燥層表面

14、因溫度過高而產(chǎn)生變性或干燥層表面燒壞，其溫度應(yīng)限制在某一安全值以下。一些食品的干燥層表面最高溫度列于表2-3。表2-1 主要藥品的冷凍干燥溫度（崩解臨界溫度）物 質(zhì) 濃 度 濕 度（）司庫樂 550% 25葡萄糖 10% -38-40乳 糖 10% -18-19馬尼妥 10% -2-4山梨糖醇 10% -41-42桔西樂 10% -4344多縮葡萄糖 低m.wt. 10% -2高 m.wt. 10% -3peg6000 10% -9-10古力辛 10% -3a-氨基丙酸 10% -2-3-a 10% -13精氨酸 10% -33-35eaca1 10% -15變壓器用amcha2 5% -2-

15、4gaba1 10% -18-20nacl 10% -21-22kcl 10% -10-11醋 酸 10% -26-27拘椽酸 10% -50硫胺素硝酸鹽 10% -5吡哆醇 10% -4抗壞血酸 5% -36-37抗壞血酸 10% -36-37鈉阿斯考派脫 10% -30-33煙酰胺 10% -3-4鈣、潘妥顛 10% -18-19乙酰胺 10% -25鈉、巴比妥 10% -4表2-2 果汁和咖啡提取液的崩解溫度產(chǎn) 品 固形物含量% 溶質(zhì)平均相對分子量 觀察到的崩解溫度0c橘子汁 23 277 -24葡萄汁 16 261 -33.5葡萄柚汁 16 228 -30.5檸檬汁 9 194 -36

16、.5李子汁 20 180 -35蘋果汁 22 194 -41.5菠蘿汁 10 180 -41.5咖啡提取液 25 -20表2-3 熱量經(jīng)干燥層傳遞的典型凍干操作中凍結(jié)層溫度及干燥層表面的最高溫度食品物料 干燥室壓力 干燥層最高溫度 凍結(jié)層(升學(xué)華界面)溫度雞肉丁 126.7 60 -20草梅片 60.0 70 -15橘子汁 6.713.3 49 -43石榴汁 6713.3 43 -37蝦 13.3 52 -29蝦 13.3 79 -18鮭魚塊 13.3 79 -29牛肉（速凍） 66.7 60 -14牛肉（慢凍） 66.7 60 -17三、解吸干燥分吸干燥也稱第二階段干燥。在第一階段干燥后，在

17、干燥物質(zhì)的毛細(xì)管壁和極性基團(tuán)上還吸附有一部分水分，這些水分是未被凍結(jié)的。當(dāng)它們達(dá)到一定含量，就為微生物的生長繁殖和某些化學(xué)反應(yīng)提供了條件。實(shí)驗(yàn)證明：即使是單分子層吸附以下的低含水量，也可以成為某些化合物的溶液，產(chǎn)生與水溶液相同的移動(dòng)性和反應(yīng)性。因此為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性，延長其保存期，需要除去這些水分。這就是解吸干燥的目的。第一階段干燥是將水以冰晶形式除去，因此凍干層的溫度和升華界面的壓力都必須控制在產(chǎn)品共溶點(diǎn)以下，才不致使冰晶溶化。但對于吸附水，由于其吸附能量高，如果不給它們提供足夠的能量，它們就不可能從吸附中解吸出來。因此，這一階段產(chǎn)品的溫度應(yīng)足夠地高，只要不超過崩解溫度，不燒毀產(chǎn)品和不

18、造成產(chǎn)品過熱而變性就可。同時(shí)，為了使解析出來的水蒸汽有足夠的推動(dòng)力逸出產(chǎn)品，必須使產(chǎn)品內(nèi)外形成較大的蒸汽壓差，因此此階段中箱內(nèi)必須是高真空。第二階段干燥后，產(chǎn)品內(nèi)殘余水分的含量視產(chǎn)品種類和要求而定。一般在0.54%之間。冷凍干燥中的傳熱傳質(zhì)凍干是一種優(yōu)質(zhì)的干燥方法，但卻較為昂貴，因?yàn)楦稍镏芷谳^長，能耗較大，因此如何提高升華速率，縮短干燥周期，一直是凍干研究的重點(diǎn)。影響干燥速率的因素很多，如制品原料的種類、成分、濃度、裝量、固體原料切分的大小形狀、釬維方向，凍結(jié)的速率、晶粒的大小、形狀、供熱的溫度、傳熱的方式、升華水蒸汽排除的方式條件等等。關(guān)于原料和凍結(jié)方面的因素，在凍結(jié)和前處理等有關(guān)章節(jié)中已經(jīng)

19、或?qū)⒁獢⑹?，而干燥過程本身就是向制品的傳熱和將制品中的冰升華水蒸汽并排除的傳熱傳質(zhì)過程，所以關(guān)于冷凍干燥過程的物理本質(zhì)的研究，實(shí)際上就是凍干過程中的傳熱傳質(zhì)研究。關(guān)于凍干中的傳熱傳質(zhì)研究，目前己有大量的論文和成果，研究者們根據(jù)不同的干燥模型（平板的、球形的、柱形的、單面供熱的、雙面供熱的、單面升華的、雙面升華的等等）不同的假設(shè)條件（穩(wěn)態(tài)、非穩(wěn)態(tài)或忽略某些影響因素），不同的干燥階段（升華干燥階段、解吸干燥階段或整個(gè)過程）建立了相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型并求解。有的研究者還企圖研究出一種能高度概括所有凍干過程的傳熱傳質(zhì)現(xiàn)象的傳遞方程。使之能適用于各種凍干過程。但由于凍干過程的復(fù)雜性，多樣性，和某些參數(shù)的難以準(zhǔn)

20、確確定，這種努力目前尚未達(dá)到實(shí)用程度。盡管如此，正由于凍干過程傳熱傳質(zhì)研究的深入，縱理論揭示了凍干過程的本質(zhì)，指明了提高凍干速率的途徑。為設(shè)計(jì)和制造出高效率的凍干設(shè)備和最有效的控制凍干過程參數(shù)，提供了理論根據(jù)。因此這種研究至今仍被人們重視。當(dāng)然，由于理論研究的局限性，在生產(chǎn)實(shí)踐中還必須將之與實(shí)驗(yàn)研究相結(jié)合，才能可靠地應(yīng)用于生產(chǎn)實(shí)踐。下面我們從為數(shù)眾多的數(shù)學(xué)模型中介紹幾例。一、穩(wěn)態(tài)傳熱與傳質(zhì)在制品冷凍干燥時(shí)，若傳給升華界面的熱量等于升華界面升華水蒸汽所需要的熱量，且所升華的水蒸汽全部擴(kuò)散逸出時(shí)，升華界面的溫度和壓力達(dá)到平衡，升華正常運(yùn)行。若從升華界面逸出水蒸汽的能力足夠，但升華界面的溫度會(huì)下降，

21、升華速率會(huì)減慢。此時(shí)，提高升華速率的“瓶頸”在于傳執(zhí)，這類問題稱之為“傳熱控制”。此類問題的數(shù)學(xué)模型是不考慮水蒸汽的逸出，只考慮向升華界面的傳熱。反之若傳給升華界面的熱量足夠，但從升華界面逸出水蒸汽的阻力過大，水蒸汽將不能全部逸出，升華界面的水蒸汽分壓力上升，限制了水蒸汽的繼續(xù)升華。多余的熱量使升華界面溫度上升，最終將超過制品的共溶點(diǎn)而使凍結(jié)制品溶化，凍干失敗。這類問題的“瓶頸”在于己干燥層的傳質(zhì)能力所限，稱之為“傳質(zhì)控制”。此類問題的數(shù)學(xué)模型是不考慮傳入升華界面的熱量，只考慮從升華界面逸出的水蒸汽質(zhì)量。一個(gè)凍干過程到底是受“傳熱控制”還是受“傳質(zhì)控制”，必須視具體情況而定。1傳質(zhì)控制下的凍干

22、速率如圖2-3所示，制品為平板型，由凍結(jié)層傳入熱量，從干燥層逸出水蒸汽單面升華，升華界面均勻下退。假設(shè)水分（冰晶）在制品中是均布的；升華界面后移所形成的多孔層是絕干物質(zhì)。在干燥層內(nèi)的傳質(zhì)方程為 (2-1)干燥層外至冷阱的傳質(zhì)方程為 (2-2)式中g(shù)1、g2 分別為華界面至干層外表面和干層外表面至冷阱的摩爾質(zhì)量流率，單位為kmol / m2。s。pi、ps、pe分別為升華界面干層表面和冷阱處的水蒸汽壓力，單位為pad水蒸汽在干層內(nèi)的擴(kuò)散系數(shù) ，單位m2/skg干層外的傳質(zhì)系數(shù) 單位kml/nsr摩爾氣體數(shù) 為8314j/kml/kt干燥層的平均溫度 單位為kxa干層厚度 單位為m由冰晶在制品中均

23、布的假設(shè)有 (2-3) (2-4)式中l(wèi)制品厚度mmr制品水分比凍干過程中任意時(shí)刻制品的水分含量 kg水/kg干物質(zhì) 0、分別為凍干開始和凍結(jié)結(jié)束時(shí)制品的水分含量。kg水/kg干物質(zhì) 又按干燥層為純干物質(zhì)的假設(shè)有 (2-5)式中g(shù)升華界面的水蒸汽量，應(yīng)與逸出的水蒸汽量g1相等，單位 km 1 /m2sm水和分子量fd干燥層的密度kg水kg干物質(zhì)/m3 t時(shí)間 單位 s由（2-1）式（2-2）聯(lián)立消去ps得 (2-6)代入式(2-5)得 (2-7)由式（2-3）解出xa=（1-mr）l代入上式整理后得 (2-8)設(shè)（pi-pe）為常數(shù)將式（2-8）在時(shí)間0t，mr在1mr進(jìn)行積分，可得 (2-9

24、)該式可計(jì)算干燥到任意的mr時(shí)所需時(shí)間，若mr=0則為全部升華干燥的時(shí)間2傳熱控制下的凍干速率仍以圖2-3的型式為例：加熱擱板溫度tn，擱板抽瓶底的對流放熱輻射放熱及瓶底至制品底部導(dǎo)熱的總熱阻為 制品凍層原xr m，凍層導(dǎo)熱系數(shù)入r w/（mk），則經(jīng)擱板到升華界面的總傳熱系數(shù)為 (2-10)k擱板到升華界面的總傳熱系數(shù) 單位w/m2k將（2-11）代入xr=mrl，且設(shè)全部熱量都由凍層傳入則單位面積熱量 (2-12)而 2-13） (2-14)式中：h冰的汽化潛熱單位j/kg所以 (2-15)將上式時(shí)間t由0t，水分比mr由1mr積分得 (2-16)上式中設(shè)定mr就要求出相應(yīng)的時(shí)間t若mr=

25、0則干燥終點(diǎn)的時(shí)間為 (2-17)二、非穩(wěn)態(tài)凍干革命模型如圖2-5所示制品為平板型，從上部和下部向升華界面?zhèn)鳠?，水蒸汽從上部通過干燥層逸出。干層和凍層的溫度為t1和t2，干層厚度x，制品總厚為l。則干層和凍層的能量方程分別為 0xxa (2-18) xaxl (2-19)式中：、c分別為導(dǎo)熱系數(shù)n /（m.k） 、密度 kg/m3和比熱j/kg.kd、 r 、g分別為干層、凍層、水蒸汽參數(shù)的下標(biāo)初始條件：t=0，0xl時(shí)，t1=t2 ( 2-20)邊界條件：1 干層上面 t=0 ， x=0， (2-21)若q 1是上部輻射加熱器輻射而來則q 1=f1-2（t 4n1 t 40） ( 2-22)

26、玻耳茲曼常數(shù) 取5.6610-8 n/（m2.k4）f1 - 2形狀系數(shù)tn 1上部輻射器溫度kt0制品干層上表面溫度k2 層下表面 t0 x=l (2-23)若q 2由擱板與制品瓶接觸再經(jīng)瓶導(dǎo)熱傳入則q 2= k2（tp- tl） (2-24) 完成后可按 ctrl+enter式中：k2為擱板向制品瓶的接觸輻射傳熱和制品瓶底至制品底面導(dǎo)熱的總傳熱系數(shù)w/(m?2.k) tp、tl分別為擱板溫度和制品底面溫度 。k3 在移動(dòng)的升華界面上t0 x= x t1=t2=tx (2-25) (2-26)式中： 升華速率kg/m3。sh冰有汽化潛熱j/kg式（2-18） 式（2-26）是一組非線性、非穩(wěn)

27、定邊界條件的問題，可用數(shù)值解法求解。三、亞穩(wěn)態(tài)凍干模型假設(shè)：在微元時(shí)間內(nèi)，制品內(nèi)各處的溫度壓力及升華界面位置均為常量 則干層和凍層的能量方程為 0xx (2-27) xxl (2-28)邊界條件t（0）=t0 (2-29)t（x）= tx (2-30)t（l）=tl (2-31)式中：（2-27）、（2-28）的解分別為 (2-32) (2-33)式中： 將式（2-32）、（2-33）中的溫度t1，t2對分別求一階導(dǎo)數(shù)，并代入式（2-26）整后得： (2-34)式中： 無量綱凍干時(shí)間 為 (2-35) (2-36)式中各常數(shù)的取值范圍為0a10，0b1000，0.033k0.1 第三節(jié) 干燥箱

28、壓力（真空度）對凍干速率的影響影響凍干速率的因素很多，如擱板溫度均勻與否，瓶底與擱板間是否接觸良好均勻，制品 的保護(hù)劑配方是否利于水蒸汽的逸出，冰晶的形態(tài)大小是否形成良好的水蒸汽逸出通道，產(chǎn)品層的厚度是否恰當(dāng),升華界面的溫度是否足夠地高，向升華界面的供熱途徑和壓內(nèi)壓力（真空度）的高低等均對升華速率產(chǎn)生影響，下面僅就與箱內(nèi)壓力（真空度）有關(guān)的幾點(diǎn)作一介紹一、升華界面的溫度溫度越高提供給水分的能量越多，其升華越快。因此凍干時(shí)應(yīng)使升華界面的溫度盡量地高。但是升華界面的溫度f1。受制品凍層中允許的最高溫度不能越過制品共溶點(diǎn)溫度和允許的干層表面最高溫度的限制。以 凍層傳熱為例 式中： ti凍層中的最高溫

29、度（必須低于制品共溶點(diǎn)溫度）kq通過凍層的傳熱量kj/m2凍層的厚度m冰層導(dǎo)熱系數(shù)若要提高升華界面的溫度，必須減小通過凍層傳熱的傳熱溫差（ta-ti）也即減小 或者減小q（當(dāng)定時(shí)）。換句話說要減小通過凍層的傳熱量。升華所需熱量不變時(shí)，減小通過凍層傳熱量q的方法是增加通過干層或瓶壁向升華界面?zhèn)鳠?。二、干燥箱壓力與干層導(dǎo)熱對流傳熱的影響在常壓情況下，氣體分子的導(dǎo)熱與其壓力無關(guān)可用下式表示n式中： q導(dǎo)熱管n k導(dǎo)熱系數(shù)n/m.ka導(dǎo)熱面積m2 溫度梯度k/m常壓時(shí)氣體分子自由程入小于導(dǎo)熱通道尺寸d (d ,k與壓力p無關(guān)，可用分子運(yùn)動(dòng)觀點(diǎn)來說明。因?yàn)閜增大了,分子數(shù)量增多了,分子間的距離縮短了,每

30、個(gè)分子只能運(yùn)動(dòng)很短的距離就碰到了鄰近的分子,則每個(gè)分子所傳遞的能量也隨著減少,所以總的傳熱效果不變。但在真空下，當(dāng)d時(shí)，分子主要在冷熱表面上來回碰撞，每個(gè)分子都能單獨(dú)地傳遞能量，分子數(shù)增多（即p壓力大），總的傳熱效果也增大了，這時(shí)k將正比于氣體的壓強(qiáng)p。凍干制品的干層中有無數(shù)海綿狀的氣體通過，其壓力越大，導(dǎo)熱系數(shù)亦越大，圖示出由試驗(yàn)所獲凍干牛肉、蘋果的導(dǎo)熱系數(shù)與箱內(nèi)壓力的關(guān)系，可以看出提高干燥箱壓力，在相同傳熱溫差下，可增加傳熱量，或在相同傳熱量下，可減小傳熱溫差。另外，在高真空下，氣體分子級少，其對流傳熱可以忽略不計(jì)，但若增加箱內(nèi)壓力，其擱板通過氣體向瓶壁的對流換熱加強(qiáng)，熱量可通過瓶壁傳至升

31、華界面。這不僅可使升華界面獲得足夠的熱量，還因通過凍層（或干層）的熱量減少，其所需傳熱溫差減小，提高了升華界面允許的最高溫度。圖2-4凍干的牛肉和蘋果，其導(dǎo)熱系效與箱內(nèi)壓力的關(guān)系表2-4 凍干食品物料的導(dǎo)熱系數(shù)食品物料 周圍氣體 壓力范圍/pa 導(dǎo)熱系數(shù)范圍/w .(m.k)-1牛肉 水蒸汽 667320.0 0.03460.0554磨菇 空氣 40.0101103 0.01040.0363玉米淀粉溶液 水蒸汽和空氣 13.3266.6 0.01380.0329牛肉 空氣 0.1101103 0.03810.0657蘋果 空氣 0.1101103 0.01560.0415桃 空氣 0.1101

32、103 0.01560.0423桃 氟利昂-12 2.7101103 0.02250.1868梨 二氧化碳、氮?dú)?、氖氣、氫?蘋果 同上 2.7101103 0.02250.2000牛肉 同上 2.7101103 0.03810.2007蘋果 水蒸汽 1.340.0 0.03460.1159牛奶 水蒸汽 1.340.0 0.02250.0813鮭魚 水蒸汽 20.0 0.04150.1332黑線鱈 水蒸汽 10.7 0.01900.0260鱸魚 水蒸汽和空氣 0.910.7103 0.02250.0346牛肉 水蒸汽 26.7400.0 0.03460.0640牛肉 水蒸汽和空氣 4.0101

33、103 0.05190.0727馬鈴薯淀粉 同上 4.0101103 0.00870.0415明膠 同上 4.0101103 0.01560.0415纖維素膠 同上 4.0101103 0.01900.0554卵清蛋白 同上 4.0101103 0.01380.0415果膠 同上 4.0101103 0.01210.0502番茄汁 水蒸汽 53.3200.0 0.03460.1730火雞肉 空氣、水蒸汽、二氧化碳、 1.3101103 0.01380.1938 碳、氟利昂-12氦氣 三、干燥箱壓力對凍干速率的影響1 地受傳熱限制的制品或凍干階段提高壓力可以提高凍干速率受傳熱限制的制品或凍干階段

34、（例如：升華初始階段）是指所升華出來的水蒸汽可以全部順暢地排除而供給升華界面的傳熱量不足的情況。此時(shí)若提高箱內(nèi)壓力，既可增加傳執(zhí)量，又可減小傳熱溫差，從而提高升華界面允許的溫度，所以可以提高升華速率。2 對受傳質(zhì)限制的制品或凍干階段，（例如干燥后期）則應(yīng)減小箱內(nèi)室溫分壓，才能提高干燥速率，受傳質(zhì)限制是指供給升華界面的熱量足夠，但水蒸汽不能從升華界面及時(shí)的逸出的情況，由式（2-1）可見 （2-1）水蒸汽的逸出是與升華界面的水蒸汽飽和壓力與箱內(nèi)水蒸汽分壓（若為水力流則與全壓有關(guān)）壓差（pips）成正比，即壓差越大，越利于水蒸汽的逸出，因此受傳質(zhì)限制時(shí)只有降低箱內(nèi)的水蒸汽分壓，才能提高干燥速率。第四

35、章 生物藥品的冷凍干燥被干燥物質(zhì)的品種不同，凍結(jié)、干燥的設(shè)備和處理方法也不相同。例如：物質(zhì)是液態(tài)還是固態(tài)，是生物制品、藥品、食品還是標(biāo)本，在凍結(jié)、干燥時(shí)所用的設(shè)備、分裝的容器，前處理、后處理的方法，以及控制凍干過程的參數(shù)都不完全一樣。但是，就其基本原理和方法來說，卻都是差不多的。因此，本章以當(dāng)前我國冷凍干燥應(yīng)用最多的生物制品、藥品的凍干為主，對凍干流程中各主要工序的有關(guān)技術(shù)進(jìn)行較詳細(xì)的闡述，下一章將對食品標(biāo)本、顯微組織等凍干中的主要特點(diǎn)進(jìn)行簡要的介紹。第一節(jié) 生物制品、藥品的凍干流程許多生物制品、藥品，如疫苗、菌種、毒種、激素、維生素、酵、抗毒素和血液制品等，都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，那就是在水和熱

36、的作用下很容易產(chǎn)生性變或分解。為了長期穩(wěn)定地保存、最適宜的方法是在低溫下凍結(jié)干燥。這就是為什么冷凍干燥在生物制品、藥品生產(chǎn)和研究中應(yīng)用十分普遍的原因。凍干的生物制品、藥品一般均制成注射劑，因此總是將其先配成液態(tài)制劑凍干后保存，使用時(shí)加水還原成液態(tài)供注射用。其凍干工藝流程一般如圖4-1所示。 第二節(jié) 清洗和消毒凍干生物制品、藥品注射劑是直接注射到人、畜的血液循環(huán)系統(tǒng)中的。若有污染，輕者造成感染，重者危及生命，因此在生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)都要特別注意消毒滅菌，保證產(chǎn)品的“無菌”要求。從圖4-1可見，從容器（安瓿或小瓶）清洗、藥劑配料開始，直到安瓿熔封、小瓶加塞為止的整個(gè)工藝過程都必須在無菌室內(nèi)進(jìn)行；所有可

37、能與產(chǎn)品接觸感染的機(jī)器設(shè)備（如凍干機(jī)，分裝機(jī)）都應(yīng)清洗消毒；藥劑、配料及容器在分裝前必須滅菌。下面僅就無菌室的滅菌和凍干設(shè)備的清洗消毒作一簡單介紹。一、無菌室及其滅菌（一） 無菌室的要求溫度 18-26濕度 45%-65%無菌級別 100-10000級（由各廠家確定）房屋內(nèi)墻、地板、天花板應(yīng)光滑無縫隙，所有陰陽角應(yīng)呈小圓角，所涂油漆應(yīng)為抗靜電的涂料，窗戶為嵌入式應(yīng)盡量防止積塵，開關(guān)、插座、燈具應(yīng)為嵌入式并防水。不到100級的無菌室，室內(nèi)應(yīng)定期用福爾馬林熏蒸或用石炭酸噴霧滅菌，用紫外線、滅菌燈照射。進(jìn)入潔凈區(qū)的空氣必須按相應(yīng)潔凈等級要求進(jìn)行凈化，監(jiān)測結(jié)果應(yīng)存檔?？諝鉂崈艏墑e不同的相鄰房間 靜壓差

38、應(yīng)大于5pa，潔凈室與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10 pa，并應(yīng)有指示壓差的裝置。（二） 無菌室內(nèi)工件人員的滅菌工件人員所著衣服應(yīng)采用抗靜電的衣料制成，用環(huán)氧乙烷氣體滅菌，如用其他衣料可用高壓蒸汽滅菌。衣服應(yīng)制成套式的，并設(shè)計(jì)成能完全蓋住口、頭和四肢；不得化妝和佩帶飾物；鞋類應(yīng)使用木制拖鞋；所有衣服（包括內(nèi)衣）應(yīng)為滅菌間專用并應(yīng)制定清洗周期二、凍干裝置的清洗消毒（一） 清洗 凍干裝置的清洗是保證醫(yī)用凍干制品質(zhì)量的重要手段。通常用軟化水或蒸餾水作清洗劑。不要用帶酸基或堿基的去污劑或清洗劑清洗，因?yàn)椴还苡密浕鯓忧逑?，仍然可能留下微量的去污劑，這樣反而增加了腐蝕的危險(xiǎn)或呈粉狀進(jìn)入制品中。清洗的效果隨

39、清洗劑溫度的升高而增加，但如污染物中有蛋白質(zhì)含量時(shí)，溫度不應(yīng)高于60。清洗方法可用刷子手工洗刷；用噴槍手工噴射；或用專門的清洗密閉系統(tǒng)自動(dòng)清洗。 圖4-2是一清洗系統(tǒng)的示意圖。它是由安裝在干燥箱和水汽凝結(jié)器內(nèi)的許多噴咀所組成。清洗劑由水泵吸入、經(jīng)管道閥門從噴咀噴出沖刷干燥箱和水汽凝結(jié)器內(nèi)部零件的表面，將污染物和雜質(zhì)帶走，水從容器底部的排水管排出。一般說來，清洗水不重復(fù)使用，因?yàn)橛醚h(huán)清洗有造成全面污染的危險(xiǎn)。若分粗洗和精洗兩步進(jìn)行清洗時(shí)，粗洗可用循環(huán)水，但裝水的容器必須與精洗的分開。(二） 滅菌 凍干裝置的滅菌有物理方法和化學(xué)方法。1 物理方法物理方法有用紫外光照射，300350熱風(fēng)循環(huán)滅菌和

40、高壓蒸汽滅菌。高壓蒸汽滅菌徹底，符合醫(yī)學(xué)上規(guī)定的滅菌定義，且無殘留污染物。是gmp推薦的滅菌方法，但對干燥箱冷阱等需滅菌的容器需能承受0。2mpa（表壓）以上的內(nèi)壓，還需要有純蒸汽發(fā)生器。凍干裝置的成本較高。對于玻璃器皿，溫度探頭、瓶塞、托盤等用具，可在專門的高壓釜中消毒.干燥箱、冷阱高壓蒸汽滅菌的典型過程是：將需消毒的容器（干燥箱、冷阱）抽到1102pa以下，而后充以無菌高壓純蒸汽。蒸汽流入后遇到溫度較低的擱板，容器壁等會(huì)放出熱量以結(jié)成水，因此應(yīng)打開疏水閥排水。由于蒸汽的加熱容器內(nèi)溫度會(huì)逐慚上升，等其溫度最低點(diǎn)處的溫度達(dá)到設(shè)定值（一般為121或稍高）開始計(jì)算滅菌時(shí)間，在設(shè)定時(shí)間內(nèi)（2030分

41、鐘）維持設(shè)定溫度（或壓力），則來滅菌完畢?，F(xiàn)在亦有用表示各溫度下綜合滅菌效果的f0值來決定滅菌時(shí)間的，這樣只要f0值達(dá)到設(shè)定值即可。隨后降低系統(tǒng)壓力，并使容器冷卻和干燥。一般是用水環(huán)泵抽真空使容器內(nèi)的水吸熱蒸發(fā)而冷卻容器，干燥箱還需在箱壁外設(shè)水管，通冷卻水冷卻，滅菌全過程約需費(fèi)時(shí)4-8小時(shí)。其系統(tǒng)示意圖4-3所示。高壓蒸汽滅菌首先要注意安全，凍干機(jī)的操作系統(tǒng)應(yīng)有全面可靠的安全保護(hù)措施。為了不出現(xiàn)滅菌的死角，閥門測量器件的接管在消毒時(shí)可能形成盲管處不應(yīng)存留凝結(jié)水或熱蒸汽難以達(dá)到的結(jié)構(gòu)，可能形成的“盲管”長度應(yīng)盡量短，一般不超過直徑的五倍。如果無法實(shí)現(xiàn)時(shí)，則應(yīng)采取措施，消除滅菌不徹底的死點(diǎn)。2 化

42、學(xué)方法化學(xué)方法有用灑精或碳酸沖洗、擦洗，用雙氧水蒸汽vapqur phase hydrogen peroxide（vhp）滅菌用環(huán)氧乙烷（或環(huán)氧丙烷甲醛等）熏蒸等。采用消毒液擦洗時(shí)，擦洗完后需用消毒水將它們清洗干凈，下面僅介紹用雙氧水蒸汽（vhp）和用環(huán)氧乙烷滅菌。1 雙氧水蒸汽（vhp）滅菌該方法是美國滅菌公司amercan steriger co.簡稱（ams co）研究發(fā)明的現(xiàn)己成功地應(yīng)用于培養(yǎng)箱生物安全柜凍干機(jī)及無菌室等的滅菌,符合美國fda對凍干機(jī)滅菌的要求.該方法初裝費(fèi)用和滅菌費(fèi)用均低于蒸汽滅菌,也沒有環(huán)氧乙烷和甲醛等的毒性和致癌作用,因此是一種較好的滅菌方法。 準(zhǔn)備工作：將干燥箱

43、冷阱中的水分清除干凈，使內(nèi)部表面干燥且溫度均一。測量擱板壁、冷阱盤管等處溫度均在允許范圍內(nèi)（滅菌有效溫度為4-80之間）測試凍干機(jī)與蒸汽發(fā)生器間無泄漏，凍干機(jī)在真空下能維持一段時(shí)間沒有明顯下降。 滅菌：將凍干機(jī)抽至260pa以下，將30%的雙氧水放入發(fā)生器，雙氧水在發(fā)生器汽化后，通入干燥箱和冷阱，維持一定時(shí)間后放入滅菌空氣并排氣，這樣重復(fù)數(shù)次。 滅菌結(jié)束后，通入無菌空氣，用水環(huán)泵將空氣排出，直至排氣中含雙氧水的量在1ppa以下。若用油封泵則應(yīng)在泵前加裝觸煤板，使雙氧水分解成水和氧。 檢驗(yàn)一般采用生物指示劑檢查滅菌效果。即用耐熱板培養(yǎng)耐熱桿菌苞子，每1cm2板上培養(yǎng)106個(gè)苞子的凍干品，將其懸掛

44、于擬檢驗(yàn)處，在vhp滅菌后，取出放入培養(yǎng)液中培養(yǎng)24小時(shí)到7天，檢驗(yàn)凍干機(jī)該處是否完全滅菌。2環(huán)氧乙烷（c2h4o）熏蒸用環(huán)氧乙烷熏蒸時(shí)，就注意環(huán)氧乙烷有毒，且容易燃燒爆炸，必須使之與不燃?xì)怏w混合使用。一般可用氮肥氣、二氧化碳或氟利昂12與之混合，使環(huán)氧乙烷的濃度為10%左右。熏蒸時(shí)先將裝置抽到極限真空，將混合氣體引入，使壓力達(dá)2104pa，送入水蒸汽加濕到接近8104pa，維持48小時(shí)，抽出氣體使壓力降至7103pa，放入無菌室空氣到9.70104pa,再抽空到極限真空.抽出的氣體必須到室外.熏蒸完后打開箱門,通無菌空氣約4小時(shí).其系統(tǒng)圖4-4.環(huán)氧乙烷滅菌比較便宜,所需溫度低,能耗較少,主

45、要缺點(diǎn)是有毒,易燃燒爆炸。第四節(jié) 凍干曲線的制定 凍干加工中最重要的過程參數(shù)是制品的溫度和干燥箱內(nèi)的壓力。凍干曲線就是表示凍干過程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時(shí)間而變化的關(guān)系曲線。對于某一具體的凍干機(jī)，由于制品的溫度與擱板（或傳質(zhì)介質(zhì)）的溫度有一定的依從關(guān)系，且放置在不同位置的制品的溫度會(huì)因受熱情況不同而有差異，所以實(shí)踐中凍干曲線往往用擱板溫度（或傳熱介質(zhì)溫度）與時(shí)間的關(guān)系曲線來表示。為了監(jiān)測凍干過程的主要參數(shù)，配有自動(dòng)記錄儀（或計(jì)算機(jī)）的凍干機(jī)一般均自動(dòng)記錄下擱板溫度制品溫度、水汽凝結(jié)器溫度、凍干箱壓力等四個(gè)參數(shù)和時(shí)間的關(guān)系曲線。這些曲線均為凍干曲線。圖4-5即為一例。凍干曲線的形狀與產(chǎn)品的性能、裝

46、量的多少、分裝容器的種類、設(shè)備條件等許多因素不關(guān)。即使同一產(chǎn)品，生產(chǎn)廠家不同，凍干曲線也不完全一樣。生產(chǎn)中應(yīng)根據(jù)各自的具體條件，從試驗(yàn)中制定出最佳期的凍干曲線。制定凍干曲線主要要確定下列參數(shù)：一、預(yù)凍速率預(yù)凍速率的快慢，對產(chǎn)品凍結(jié)中晶粒的大小、活菌的存活率和升華的速率均有直接影響。一般說來，慢凍晶粒大，產(chǎn)品外觀粗糙、升華速率快；而速凍則與此相反。對于活菌和活性物質(zhì)的凍結(jié)，在快凍和慢凍之間有一最佳降溫速率，使其成活率或效價(jià)最高。應(yīng)盡量按此速率降溫。不能調(diào)節(jié)凍結(jié)速率的凍干機(jī)。如需要凍結(jié)得快一些，則先將干燥室（箱）預(yù)冷至較低溫度，再將制品入箱凍結(jié)可獲得較快的凍結(jié)速率。也可采用交替地降溫和停止降溫的方

47、法來調(diào)節(jié)降溫速率。二、預(yù)凍溫度根據(jù)預(yù)凍方法不同而略有差異。一般說來，擱板應(yīng)低于制品共溶點(diǎn)510。三、預(yù)凍時(shí)間預(yù)凍所需時(shí)間要根據(jù)不同的具體條件而定，總的原則是應(yīng)使產(chǎn)品各部分完全凍牢。一般說來，制品裝量多，分裝的容器底不平，托盤與擱板接觸傳熱不良，凍干機(jī)制冷能力小，產(chǎn)品的過冷度小，擱板間的溫差在等均應(yīng)延長預(yù)凍時(shí)間。反之預(yù)凍時(shí)間可以縮短。通常擱板式凍干機(jī)，干燥箱的擱板從室溫30降-40約需13小時(shí)，在制品樣品溫度到預(yù)定的最低溫度后，還需在此溫度下保持12小時(shí)，使制品凍牢，才能升華。四、水汽凝結(jié)器的降溫時(shí)間和溫度要產(chǎn)品預(yù)凍結(jié)束前3050分鐘（視其制冷能力決定時(shí)間長短）就應(yīng)使水汽凝結(jié)器降溫。溫度降到-4

48、0左右，起動(dòng)真空泵抽真空，當(dāng)產(chǎn)品表面壓力降至1020pa以下，起動(dòng)加熱循環(huán)泵，給產(chǎn)品代供熱升華。水汽凝結(jié)器溫度的高低，應(yīng)根據(jù)制品升華的溫度而定。一般說來，升華溫度低，相應(yīng)地要求水汽凝結(jié)器的溫度也低。但在第一階段升華時(shí)使水汽凝結(jié)器的溫度過分低是沒有必要的，這是因?yàn)樯A的最佳速度是在產(chǎn)品升華溫度的飽和蒸汽壓的二分之一左右的時(shí)候。過低的壓力不僅不能加快升華，相反地還會(huì)使向產(chǎn)品的供熱性能變差，降低升化速率。例如，若產(chǎn)品的升華溫度為-30，則其飽和蒸汽壓的二分之一為19pa，19pa對應(yīng)的飽和溫度為-36左右，考慮到從制品升華面到水汽凝結(jié)器表面水汽流動(dòng)阻力損失所需的壓力差，水汽凝結(jié)器表面溫度保持在-40

49、-45就可以了。此時(shí)冷阱蒸發(fā)盤管溫度約為-43-50。然而，直接膨脹制冷的冷阱溫度一經(jīng)調(diào)定就不再反復(fù)調(diào)節(jié)了。為了能適應(yīng)干燥箱中所需壓力的需要，有的凍干機(jī)在干燥箱壁開調(diào)壓漏孔，用氮?dú)饣驘o菌干燥空氣通入，以維持箱中所需的較高壓力。有的冰干機(jī)則用關(guān)不或斷續(xù)開閉阱閥來調(diào)節(jié)干燥箱中的壓力。采用間接制冷和三重?zé)峤粨Q器的凍干機(jī)則用調(diào)節(jié)冷阱的溫度來調(diào)節(jié)干燥箱的壓力。五、升華速率和干燥時(shí)間升華速率主要由給擱板的供熱能力水蒸汽從升華界面逸出的能力和水汽凝結(jié)器的捕水能力而定。在操作上只要干燥箱的壓力維持在允許的最高壓力下，制品凍結(jié)部分的溫度在其共溶點(diǎn)以下，升溫速率就允許進(jìn)一步提高。干燥時(shí)間決定于升華速率，而升華速率

50、又決定于制品允許的最高溫度、向制品供熱的多少和排除升華水蒸汽的快慢。這些因素可以用控制擱板的最高溫度和箱內(nèi)壓力來控制。一些產(chǎn)品稅的典型凍干條件列于表5-1。第一階段干燥的時(shí)間一般可粗略地以每小時(shí)干燥制品厚度1mm計(jì)。在實(shí)際操作時(shí)，可以根據(jù)下述現(xiàn)象來判斷第一階段干燥結(jié)束的時(shí)間。1 干燥層和凍結(jié)層的交界面到達(dá)瓶底并消失。2 產(chǎn)品溫度上升互接近擱板的溫度。3 干燥箱的壓力下降到與水汽凝結(jié)器的壓力接近，且兩者之間的壓力差維持不變。4 當(dāng)關(guān)閉干燥箱通往水汽凝結(jié)器之間的閥門時(shí)；箱內(nèi)壓力上升速率與干燥箱的滲漏速率相近。5 當(dāng)要多歧管上干燥時(shí)，容器表面上的冰或水珠消失，其溫度達(dá)到環(huán)境溫度。表5-1 一些產(chǎn)品的

51、凍干條件材 料（10mm） 安全溫度（） 水汽凝結(jié)器溫度（） 典型壓力（pa） 干燥時(shí)間（小時(shí)）牛奶尿素人血漿血清牛痘苗流感疫苗人組織植物組織 57-18-2525-30-40455060 4040404050508080 1313131311013013 1010161822244880注：取決于檸檬酸鹽緩沖劑與蛋白質(zhì)的比例 取決于緩沖劑與添加劑上述現(xiàn)象發(fā)生后，至少再延長0.51小時(shí)，以期徹底消除產(chǎn)品中的殘留冰晶及各容器干燥速率的不均衡性，即可轉(zhuǎn)入第二階段升華。第二階段干燥時(shí)，產(chǎn)品的溫度可提高到其允許的最高溫度以下，使結(jié)合水和吸附于干燥層中的水獲得足夠的能量從分子吸附中解吸出來，其值一般為室

52、溫和40之間。此時(shí)冷阱的溫度會(huì)因水蒸汽負(fù)荷小而下降，致使干燥箱的壓力降到1pa以下，造成解吸的水蒸汽從產(chǎn)品中順利逸出的條件。干燥所需持續(xù)的時(shí)間應(yīng)通過試驗(yàn)確定，以確保殘余水分含量達(dá)到預(yù)定值（約為0.50.7%）。粗略估計(jì)，可按第一階段升華時(shí)間的0.350.5倍計(jì)算。藥品凍干曲線實(shí)例：制品：氯霉素琥珀酸鈉鹽，盛于27的小玻璃瓶中，制品厚度16mm予凍溫度（擱板）-50，予凍時(shí)間4小時(shí)。第一階段干燥溫度（擱板）+52 時(shí)間10小時(shí)30分鐘第二階段干燥溫度（擱板）+52 時(shí)間9小時(shí)30分鐘總的凍干時(shí)間 24小時(shí)殘水含量 1% 卡式法測定第四節(jié) 分裝和密封一、分裝用的容器液態(tài)產(chǎn)品可以散裝凍干（如食品和原

53、料藥品）也可以瓶裝凍干（如成品藥）。散裝凍干用容器為不銹鋼制淺盤和平底玻璃皿。為便于清洗，淺盤轉(zhuǎn)角處應(yīng)做成圓角。為方便操作，淺盤長、寬尺寸不宜大于500mm。為使淺盤與擱板接觸良好，利于傳熱，可采用厚底和薄底兩種方案。厚底盤的厚度應(yīng)是以防止淺盤翹起曲變形，但即如此，其與擱板的接觸也不可能十分良好；0.1 mm厚的薄板做底，在其框架內(nèi)鋪一張聚乙烯薄膜，裝上溶液后，因液體自重而展開，形成盤子的形狀，可保證盤底與擱板表面接觸良好。瓶裝凍干的瓶子有安瓿、小玻璃瓶和血漿瓶。安瓿、小玻璃瓶用抽底盤裝入干燥箱后，將盤底抽出，使瓶底與擱板直接接觸，利于擱板向制品傳熱和使制品溫度均勻。瓶裝凍干一般用標(biāo)準(zhǔn)的輸血用

54、瓶分裝，其容量為每瓶250500 mm3，用殼狀凍結(jié)器凍結(jié)后，貯存在-30冷庫內(nèi)備用。凍干時(shí)可在多歧管凍干機(jī)上干燥，或裝入有盲孔的鋁塊的盲孔中，在擱板凍干機(jī)上干燥。人用生物制品、藥品干燥多用安瓿，這是因?yàn)榘簿訕窐I(yè)瓿價(jià)廉，劑量合適，且用溶封，其密封可靠。為了采用機(jī)械加塞密封，現(xiàn)在也逐步采用平底小玻璃瓶。而獸用藥品凍干則多采用平底小玻璃瓶。模制玻璃小瓶為凹底、且壁厚、內(nèi)徑不規(guī)則，采用機(jī)械加塞困難。吹模薄壁小瓶或管子拉制小瓶，其實(shí)體均勻、底平。有精確的瓶頸瓶口和高度，適于在真空干燥箱內(nèi)機(jī)械壓塞。用于真空干燥箱內(nèi)機(jī)械壓塞的瓶塞常采用丁基橡膠制造，形狀如圖4-6所示。頂部為塞蓋，中間為直徑與瓶口內(nèi)徑配合

55、很緊密的圓柱部，下部為帶槽（或缺口）的支撐部。在產(chǎn)品分裝后，由半加塞機(jī)將瓶塞放在瓶口上。干燥時(shí)，升華出來的水蒸汽可以從支撐部的缺口或槽中順利地逸出瓶外，干燥完畢后，用機(jī)械壓下瓶塞，使其圓柱部分進(jìn)入瓶口，起了密封作用，產(chǎn)品出箱經(jīng)檢驗(yàn)合格后，用蠟封或壓上鋁帽，即可出廠。瓶塞在使用前需進(jìn)行表面硅化處理或潤滑，并進(jìn)行高壓蒸汽消毒，以使加塞時(shí)瓶塞易于進(jìn)入瓶口。潤滑劑對產(chǎn)品應(yīng)不起生物和化學(xué)作用。瓿一般用中性玻璃或硼硅酸鹽玻璃制成。容量為0.5、2.5、5.0、10 mm3。為了溶封方便，在瓶底處制成一個(gè)收縮口，收縮口必須有足夠的通道供溶液進(jìn)入和水蒸汽逸出，其位置應(yīng)遠(yuǎn)離產(chǎn)品，以免熔封時(shí)使產(chǎn)品過熱。現(xiàn)在也有少

56、數(shù)凍干機(jī)中采用能在真空箱內(nèi)機(jī)械壓塞的特殊安瓿，其形狀如圖4-7所示。塞子的形狀與小玻璃瓶的帶槽塞子一樣，所不同的是安瓿在機(jī)械壓塞后仍需熔封，用過的瓶塞可以廢棄，也可以重復(fù)使用。這種安瓿比一般安瓿高，因而減少了凍干機(jī)的容量。二、溶液分裝分裝在分裝機(jī)上進(jìn)行，以分裝迅速、均勻和無污染。因?yàn)榫N懸液制成后，不宜在室溫中放置過長時(shí)間，應(yīng)立即分裝裝箱后冷凍，有資料證明，將酵母菌制成懸液后，在室溫中放置90分鐘進(jìn)行凍干的，與放置10分鐘凍干的相比較，保存一個(gè)月后檢查，前者的活細(xì)胞減少20%而后者與一個(gè)月前無多少差異。所以分裝迅速是凍干工藝之必須。用分裝機(jī)分裝經(jīng)理瓶分裝、半加塞全部自動(dòng)進(jìn)行，有的還用輸送裝置或

57、自動(dòng)裝料裝置將藥瓶送到干燥箱的擱板上，實(shí)現(xiàn)了分裝裝料無人化，避免了人工操作可能帶來的污染，這是符合gmp要求的。此外分裝機(jī)均勻是機(jī)械分裝比較容易實(shí)現(xiàn)的，分裝均勻也是保證凍干制品的質(zhì)量、縮短凍干周期、充分發(fā)揮凍干機(jī)的生產(chǎn)能力的前提。溶液在淺盤、小瓶和安瓿中的厚度應(yīng)為1015 mm，最厚不得超過18 mm。這樣生產(chǎn)周期可控制在1824小時(shí)之內(nèi)。厚度太薄，干燥時(shí)間雖可縮短，但每批產(chǎn)量降低，而輔助時(shí)間基本不變，則相對輔助工序成本增加，導(dǎo)致總成本上升；太厚則因?yàn)榧焊稍飳幼枇μ螅A速率減慢，生產(chǎn)成本也會(huì)上升。為了減小溶液凍結(jié)后的厚度，對裝量大的制品可采用殼狀凍結(jié)或立式旋凍器凍結(jié)，或者將裝有溶液的瓶子放

58、在托盤上，浸入冷溶液中擺動(dòng)，使溶液在瓶中形成一個(gè)拋物面，以增大其外表面積，可大大縮短干燥時(shí)間。三、密封己干燥產(chǎn)品是一種疏松的多孔物質(zhì)，有很大的內(nèi)表面積。如果暴露于空氣之中，就會(huì)吸收空氣中的水分而潮解，增加產(chǎn)品的殘余水分含量。其次，空氣中的氧、二氧化碳與產(chǎn)品接觸，一些活性基團(tuán)就會(huì)很快與氧結(jié)合產(chǎn)生不可逆的氧化作用。此外，空氣中如含有雜菌，還會(huì)污染產(chǎn)品。因此，在產(chǎn)品干燥后，最好能直接在真空箱內(nèi)密封，使之不與外界空氣接觸?，F(xiàn)在比較先進(jìn)的凍干機(jī)都具有這種功能。但是，若用安瓿分裝，或者凍干機(jī)沒有箱內(nèi)壓塞功能時(shí)，產(chǎn)品干燥完后，需放入無菌干燥空氣（或純度在99。99%以上的氮?dú)猓┲料鋬?nèi)，產(chǎn)品出箱后再加塞、壓塞、蠟封（或壓鋁蓋）。或者熔封，這一過程應(yīng)盡量縮短時(shí)間和無菌操作，以減少產(chǎn)品質(zhì)量的降低。安瓿熔封最好使用雙焰或交叉火焰。火焰的噴出長度僅需10 mm，用煤氣的