腫瘤免疫治療講座課件

1、腫瘤免疫治療講座,1,腫 瘤 免 疫 治 療,腫瘤免疫治療講座,2,腫瘤免疫治療講座,3,腫瘤免疫治療,腫瘤免疫治療是通過(guò)激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞的一種腫瘤治療模式，屬于腫瘤生物治療范疇。,腫瘤免疫治療講座,4,腫瘤免疫治療研究的歷史背景： 1891年:紐約一名外科醫(yī)生William Coley用細(xì)菌來(lái)治療腫瘤的試驗(yàn)開(kāi)始，經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的探索，遭遇重大挫折。 1940-50年代：TSTA（腫瘤特異性移植抗原）的提出。 1970年代：IL-2、細(xì)胞及體液免疫抗腫瘤研究。 1980年代：Steven. Rosenberg. LAK. TIL治療黑色素

2、瘤等腫瘤 1984年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究院史蒂夫羅森伯格(Steve Rosenberg)團(tuán)隊(duì)成功地用高劑量白細(xì)胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，給腫瘤免疫治療帶來(lái)一線曙光。 1985年：生物治療概念的提出,腫瘤免疫治療講座,5,Steven Rosenberg says his 30-year push for an immune-based assault on melanoma is working at last,腫瘤免疫治療講座,6,2010年 Dendreon公司經(jīng)歷15年開(kāi)發(fā)，花費(fèi)十億美元的治療性腫瘤疫苗-Provenge(sipuleucelT) 將成為首個(gè)在美國(guó)獲準(zhǔn)的治療性腫

3、瘤疫苗，用于治療轉(zhuǎn)移型激素難治性晚期前列腺腫瘤。,腫瘤免疫治療講座,7,腫瘤免疫治療講座,8,How can we harness the immune response?,APC recruits T cells able to recognise tumour antigens,T,T,Th,CTL recognise and destroy other tumour cells,Th cells educate other T/B cells,B,Ab / ADCC / cytokine attack,腫瘤免疫治療講座,9,腫瘤免疫治療講座,10,被動(dòng)免疫治療,單克隆抗體抗腫瘤作用機(jī)制：

4、,腫瘤免疫治療講座,11,Antibody-based immunotherapy,腫瘤免疫治療講座,12,主動(dòng)免疫治療,疫苗策略-： 多肽/蛋白質(zhì)疫苗 核酸疫苗 DC疫苗 細(xì)胞治療：腫瘤特異性 CTL 腫瘤誘導(dǎo)的APC,腫瘤免疫治療講座,13,Complete regression of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated with IL-2. Regression is ongoing seven years later,Rosenberg (2001) Nature, 411;381-4,腫瘤免

5、疫治療講座,14,Effectiveness of multiple antigen vaccines,Patient with multiple metastatic melanomas treated with tyrosinase / gp100 / MART vaccine,腫瘤免疫治療講座,15,腫瘤免疫治療講座,16,腫瘤免疫治療講座,17,17,轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的免疫治療,腫瘤免疫治療講座,18,18,白細(xì)胞素介-2 (IL-2),1. IL-2治療作用? 2. 治療方案如何? 3.IL-2相關(guān)毒性？,腫瘤免疫治療講座,19,19,IL-2 600,000 or720,000

6、IU/kg 靜滴15 分鐘， q8h ，共14 次 休息6 -9 天后，繼續(xù)同樣治療,J Clin Oncol 1999; 17: 21052116,腫瘤免疫治療講座,20,20,腫瘤免疫治療講座,21,21,腫瘤免疫治療講座,22,22,ORR: 16% CR: 6% 4% 獲得持久完全緩解. 1998年，IL-2 被 FDA 批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。,腫瘤免疫治療講座,23,23,IFN-a,85 例晚期黑色素瘤病人隨機(jī) IL-2 4.5 X 10 6U/m2 + IFN-alpha 3 X 106 U/m2 對(duì)比IL-2 4.5 X 10 6U/m2 PR: 5% vs 10% rece

7、iving IL-2 alone vs IL-2/IFN-alpha (P = .30). IL-2(10.2 months) vs IL-2/IFN-alpha (9.7 months).,J Clin Oncol 1993; 11:19691977.,腫瘤免疫治療講座,24,24,腫瘤免疫治療講座,25,25,In summary, IFN-a improves response rates but not OS and cannot be recommended for treatment of metastatic malignant melanoma.,腫瘤免疫治療講座,26,26,

8、Anti-CTL-A4 (anti-CD152),ipilimumab (MDX-010) tremelimumab (CP-675,206),腫瘤免疫治療講座,27,27,腫瘤免疫治療講座,28,28,Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma,N Engl J Med 2010,腫瘤免疫治療講座,29,29,腫瘤免疫治療講座,30,30,腫瘤免疫治療講座,31,31,Ipilimumab +Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Mela

9、noma,腫瘤免疫治療講座,32,32,腫瘤免疫治療講座,33,33,腫瘤免疫治療講座,34,34,Mar. 25, 2011 The U.S. Food and Drug Administration (FDA)announced today its approval of a new treatment for advanced melanoma.-ipilimumab,腫瘤免疫治療講座,35,2008年，Naomi N. Hunder9單獨(dú)使用免疫療法成功治愈晚期皮膚黑色素瘤。他們采用體外激活的自體NY-ESO-1抗原特異性CD4+T細(xì)胞回輸使黑色素瘤的肺部及腹腔轉(zhuǎn)移灶完全消失，隨訪26

10、個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。令人驚奇的是：NY-ESO-1特異性 CD4+ T細(xì)胞輸注治療還可誘導(dǎo)自身T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)黑色素瘤其它抗原MAGE-3 和MART-1的免疫反應(yīng)。,腫瘤免疫治療講座,36,Chimeric Antigen Receptor (CAR)-Engineered Lymphocytes for Cancer Therapy,腫瘤免疫治療講座,37,肺癌免疫治療系列臨床研究介紹,腫瘤免疫治療講座,38,過(guò)繼免疫治療,1. 特異性細(xì)胞過(guò)繼免疫治療 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究（n=113）TIL聯(lián)合rIL-2 治療IIa，IIIa及IIIb NSCLC 3年生存率明顯提高（p0.05) , mO

11、S (22.4m vs 14.1m),Cancer.1996, 78:244251,腫瘤免疫治療講座,39,腫瘤免疫治療講座,40,腫瘤免疫治療講座,41,腫瘤免疫治療講座,42,腫瘤免疫治療講座,43,腫瘤免疫治療講座,44,腫瘤免疫治療講座,45,抗程序性死亡-1(PD-1)*治療晚期NSCLC的臨床活性與安全性：CA209-003,Gettinger S, et al. 2012 ESMO Abstract 1237PD.,*BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538,腫瘤免疫治療講座,46,CA209-003：研究背景,PD-1抗體：完全人源化IgG4抗人體PD-1阻斷抗

12、體 對(duì)PD-1具有高親和力；阻斷PD-L1(B7-H1)和/或PD-L2(B7-DC)的結(jié)合 阻斷PD-1/PD-L1的相互作用使得抗腫瘤效果得以持續(xù),Gettinger S, et al. 2012 ESMO Abstract 1237PD.,Ribas et al. NEJM 2012; 366:2517-2519.,腫瘤免疫治療講座,47,CA209-003研究背景 抗-PD1抗體的I期臨床研究,Topalian et al, NEJM 2012; 366;2443-2454.,腫瘤免疫治療講座,48,腫瘤免疫治療講座,49,腫瘤免疫治療講座,50,腫瘤免疫治療講座,51,腫瘤免疫治療講

13、座,52,腫瘤免疫治療講座,53,anti-CD152 單抗,ipilimumab (MDX-010),腫瘤免疫治療講座,54,腫瘤免疫治療講座,55,Phase II trial of ipilimumab (IPI) and paclitaxel/carboplatin (P/C) in first-line stage IIIb/IV non-small cell lung cancer (NSCLC).,IPI + P/C P/C OS CON (n = 70) SEQ (n = 68) PBO (n = 66) Median mo 11.01 11.56 9.99 p value 0

14、.429 0.104,J Clin Oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 7531),腫瘤免疫治療講座,56,肺癌疫苗,蛋白疫苗： a. MAGE-A3 蛋白疫苗 30-50% NSCLC表達(dá)MAGE-A3抗原。 JCO報(bào)道一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，多中心對(duì)照研究（n=182），結(jié)果顯示：MAGE-A3陽(yáng)性的Ib及II期NSCLC術(shù)后每周一次計(jì)次MAGE-A3蛋白疫苗治療，隨訪個(gè)月，復(fù)發(fā)率明顯降低（30.3vs 41.7%),J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007;25:7554.,腫瘤免疫治療講座,57,腫瘤免疫治療講座,58,腫瘤免疫治

15、療講座,59,腫瘤免疫治療講座,60,MAGRIT是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估MAGE-A3癌癥免疫療法用于IB期、II期和IIA期完全切除的MAGE-A3陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。 該項(xiàng)研究在MAGE-A3陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中開(kāi)展，數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，MAGE-A3未能顯著延長(zhǎng)整個(gè)MAGE-A3陽(yáng)性群體（首個(gè)共同主要終點(diǎn)）和未接受化療的MAGE-A3陽(yáng)性患者群體（第二個(gè)共同主要終點(diǎn)）無(wú)病生存期（DFS），未能達(dá)到研究的首個(gè)和第二個(gè)共同主要終點(diǎn)。 繼續(xù)推進(jìn)DERMA研究，以便確定出可能從MAGE-A3癌癥免疫療法中獲益的一個(gè)黑色素瘤亞組

16、群體,腫瘤免疫治療講座,61,EGF 疫苗： 50 例IIIb期及 30例IV期患者接受疫苗治療，結(jié)果年齡小于歲較大于歲的明顯延長(zhǎng)（15 m vs 7.4m,p0.001),腫瘤免疫治療講座,62,2. 肽疫苗： a. Mucin-1 疫苗（ Stimuvax ） IIb/IV期NSCLC一線化療獲益者 L-BLP25 疫苗II期隨機(jī)，對(duì)照研究 （n=171）,J Clin Oncol 2005;23:66746681,腫瘤免疫治療講座,63,腫瘤免疫治療講座,64,腫瘤免疫治療講座,65,腫瘤免疫治療講座,66,腫瘤免疫治療講座,67,腫瘤免疫治療講座,68,腫瘤免疫治療講座,69,初步分析

17、1239例患者，中位年齡61歲，65%的患者接受過(guò)同步放化療，35%的患者接受了序貫放化療。次要終點(diǎn)分析至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和至癥狀進(jìn)展時(shí)間（TSP）提示HR分別為0.87（P=0.053）和0.85（P=0.023），L-BLP25組略有優(yōu)勢(shì)。 在同步放化療亞組（806例）分析中，L-BLP25組中位OS優(yōu)于安慰劑組（30.8個(gè)月對(duì)24.6個(gè)月，HR=1.12，P=0.38）. 然而在序貫放化療亞組中，實(shí)驗(yàn)組卻劣于安慰劑組（19.4個(gè)月對(duì)24.6個(gè)月，HR=1.09，P=0.663）。L-BLP25耐受性及安全性均佳，無(wú)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)告。 上述結(jié)果提示，L-BLP25在期NSCLC

18、中維持治療的耐受性及安全性可，但并未達(dá)到主要終點(diǎn)。然而，同步放化療亞組中試驗(yàn)組的生存臨床獲益卻帶來(lái)一線希望，提示了該藥物在特定患者中可有一定的臨床應(yīng)用前景。,腫瘤免疫治療講座,70,b. hTERT 肽疫苗 GV1001：hTERT（611-626）及HR2822： hTERT（540-548）II 期臨床研究（n=26）， GV1001有1例完全緩解。 另一項(xiàng)研究：TERT572Y（n=22），其中，16/22（76.2%)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。較未產(chǎn)生免疫反應(yīng)者中位生存期明顯延長(zhǎng)（30.0月vs 4.1月）。,JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY，2007，25（19）：272

19、8-2734,腫瘤免疫治療講座,71,腫瘤免疫治療講座,72,3. 腫瘤細(xì)胞疫苗： a. TGF-2反義基因修飾的同種異基因瘤苗（Lucanix） Phase II Study of Belagenpumatucel-L, a Transforming Growth Factor Beta-2 Antisense Gene-Modified Allogeneic Tumor Cell Vaccine in NonSmall-Cell Lung Cancer J Clin Oncol 2006;24:47214730,腫瘤免疫治療講座,73,腫瘤免疫治療講座,74,腫瘤免疫治療講座,75,Phase III Lucanix Vaccine Therapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Following Front-line Chemotherap