藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

1、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 直接接觸藥品包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn) 試行 ybb00142002 藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則 yaopinbaozhuangcailiao yu yaowu xiangrongxingshiyan zhidao yuanze guidelines of evaluating compatibility between pharmaceutical packaging and pharmaceuticals 藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)是指為考察藥品包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷 移或吸附等現(xiàn)象，進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn)。由于包裝材料眾多、包裝容器 的各異及被包裝

2、制劑的不同，為方便、有效地進(jìn)行本試驗(yàn)，特制定本指導(dǎo)原則。 一、相容性試驗(yàn)測(cè)試方法的建立 在考察藥品包裝材料時(shí)，應(yīng)選用三批包裝材料制成的容器對(duì)擬包裝的一批藥品進(jìn)行 相容性試驗(yàn)；考察藥品時(shí)，應(yīng)選用三批藥物用擬上市包裝的一批材料或容器包裝后進(jìn)行 相容性試驗(yàn)。當(dāng)進(jìn)行藥品包裝材料與藥物的相容性試驗(yàn)時(shí)，可參照藥物及該包裝材料或 容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，建立測(cè)試方法。必要時(shí)，進(jìn)行方法學(xué)的研究。 二、相容性試驗(yàn)的條件 1、光照試驗(yàn) 采用避光或遮光包裝材料或容器包裝的藥品，應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)光照射試驗(yàn)。 將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，放置 10 天，照照射試驗(yàn)。 將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的

3、光照裝置內(nèi)，放置 10 天，照度條 件為：4500lx500lx，于第 5 天和第 10 天取樣，按重點(diǎn)考察項(xiàng)目，進(jìn)行檢測(cè)。 2、加速試驗(yàn) 將供試品置于溫度 、相對(duì)濕度為 9010或 205的恒 溫恒濕箱內(nèi)，放置 6 個(gè)月，分別于 0、1、2、3、6 月取出，進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)溫度敏感的藥 物，可在 25 、相對(duì)濕度為 6010條件下，放置 6 個(gè)月后，進(jìn)行檢測(cè)。用以預(yù) 測(cè)包裝對(duì)藥物保護(hù)性的有效性，推測(cè)藥物的有效期。create pdf with go2pdf for free if you wish to remove this line click here to buy virtual pdf

4、 printer 3、長(zhǎng)期試驗(yàn) 將供試品置于溫度 、相對(duì)濕度為 6010的恒溫恒濕箱內(nèi)， 放置 12 個(gè)月，分別于 0、3、6、9、12 月取出，進(jìn)行檢測(cè)。12 個(gè)月以后，仍需按有關(guān)規(guī) 定繼續(xù)考察，分別于 18、24、36 月取出，進(jìn)行檢測(cè)，以確定包裝對(duì)藥物有效期的影響。 對(duì)溫度敏感的藥物，可在 條件下放置。 4、特別要求 將供試品置于溫度 、相對(duì)濕度為 205或溫度 、 相對(duì)濕度 9010的條件下，放置 1、2、3、6 個(gè)月。本試驗(yàn)主要對(duì)象為塑料容器包裝 的眼藥水、注射劑、混懸液等液體制劑及鋁塑泡罩包裝的固體制劑等，以考察水分是否 會(huì)逸出或滲入包裝容器。 5、過程要求 在整個(gè)試驗(yàn)過程中，藥物

5、與藥品包裝容器應(yīng)充分接觸，并模擬實(shí)際 使用狀況。如考察注射劑、軟膏劑、口服溶液劑時(shí)，包裝容器應(yīng)倒置、側(cè)放；多劑量包 裝應(yīng)進(jìn)行多次開啟。 6、必要時(shí)應(yīng)考察使用過程的相容性。 三、包裝材料與藥物相容性的重點(diǎn)考察項(xiàng)目 1、包裝材料重點(diǎn)考察項(xiàng)目： 取經(jīng)過上述試驗(yàn)條件放置后的裝有藥物的三批包裝材料或容器，棄去藥物，測(cè)試包 裝材料或容器中是否有藥物溶入、添加劑釋出及包裝材料是否變形、失去光澤等。 1玻璃 玻璃容器常用于注射劑、片劑、口服溶液劑等劑型包裝。玻璃按材質(zhì)可分 為 3.3 硼硅酸、中性、鈉鈣玻璃。不同成分的材質(zhì)其性能有較大差別，應(yīng)重點(diǎn)考察玻璃 中堿性離子的釋放對(duì)藥液 ph 的影響；有害金屬元素的釋

6、放；不同溫度尤其冷凍干燥時(shí)、 不同酸堿條件下玻璃的脫片；含有著色劑的避光玻璃被某些波長(zhǎng)的光線透過，使藥物分 解；玻璃對(duì)藥物的吸附以及玻璃容器的針孔、瓶口歪斜等問題。 2金屬 常用于軟膏劑、氣霧劑、片劑等的包裝。應(yīng)重點(diǎn)考察藥物對(duì)金屬的腐蝕； 金屬離子對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響；金屬上保護(hù)膜試驗(yàn)前后的完整性等。 3塑料 塑料常用于片劑、膠囊劑、注射劑、滴眼劑等劑型的包裝。按材質(zhì)可分為 高、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯等。應(yīng)重點(diǎn)考察水蒸氣、 氧氣的滲入；水分、揮發(fā)性藥物的透出；酯溶性藥物、抑菌劑向塑料的轉(zhuǎn)移；塑料對(duì)藥create pdf with go2pdf for free if

7、 you wish to remove this line click here to buy virtual pdf printer 物的吸附；溶劑與塑料的作用；塑料中添加劑、加工時(shí)分解產(chǎn)物對(duì)藥物的影響；以及微 粒、密封性等問題。 4橡膠 通常作為容器的塞、墊圈。按材質(zhì)可分為異戊二烯、鹵代丁基橡膠。鑒于 橡膠配方的復(fù)雜性，應(yīng)重點(diǎn)考察其中各種添加物的溶出對(duì)藥物的作用；橡膠對(duì)藥物的吸 附以及填充材料在溶液中的脫落。在進(jìn)行注射劑、粉針、口服溶液劑等試驗(yàn)時(shí)，瓶子應(yīng) 倒置、側(cè)放，使藥液能充分與橡膠塞接觸。 2、原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目見附表 取經(jīng)過上述試驗(yàn)條件放置后帶包裝容器的三批藥物，取出

8、藥物，按附表項(xiàng)目考察藥 物的相容性，并觀察包裝容器。create pdf with go2pdf for free if you wish to remove this line click here to buy virtual pdf printer 附表 原料藥及藥物制劑相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 劑型 相容性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 原料藥 性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、水分 片劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、脆碎度、水分、顏色 膠囊劑 外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水分（含 囊材）、粘連 注射劑 外觀色澤、含量、 值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、不溶性微粒、紫外吸 收、膠塞的外觀

9、栓劑 性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)、包裝物內(nèi)表面性狀 軟膏劑 性狀、結(jié)皮、失重、水分、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)（乳膏還應(yīng)檢 查有無分層現(xiàn)象）、膏體易氧化值、碘值、酸敗、包裝物內(nèi)表面性 狀 眼膏劑 性狀、結(jié)皮、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、膏體易氧化值、碘 值、酸敗、包裝物內(nèi)表面性狀 滴眼劑 性狀、澄明度、含量、 值、有關(guān)物質(zhì)、失重、紫外吸收、滲透壓 丸劑 性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)、溶散時(shí)限、水分 口 服 溶 液 性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、失重、 值、紫外吸 劑、糖漿劑 收、包裝物內(nèi)表面性狀 口服乳劑 性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì) 散劑 性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度、水分

10、、包裝物吸附量 吸） 吸 入 氣 容器嚴(yán)密性、含量、有關(guān)物質(zhì)、每撳（ 主藥含量、有效部位藥物 粉） （ 霧劑 沉積量、包裝物內(nèi)表面性狀 顆粒劑 性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性、水分、包裝物吸附量 透皮貼劑 性狀、含量、釋放度、粘著性、包裝物內(nèi)表面顏色及吸附量 搽劑、洗劑 性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、包裝物內(nèi)表面顏色 注：表中未列出的劑型，可參照要求制定項(xiàng)目create pdf with go2pdf for free if you wish to remove this line click here to buy virtual pdf printer 藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則起草

11、說明 一、藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)的目的 藥品包裝材料對(duì)保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響用 藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物制劑中，一 些劑型本身就是依附包裝而存在的如氣霧劑等。由于藥品包裝材料容器組成配方、 所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧弦鸹钚猿煞值倪w移，吸附甚至 發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。為此，sda 發(fā)布了藥品包 藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定暫行二個(gè)局長(zhǎng) 裝用材料容器管理辦法暫行、 令，以切實(shí)從根本上保證用藥的安全性、有效性、均一性。這就要求在為藥品選擇包裝 容器材料之前，必須檢

12、驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途，必須充分評(píng)價(jià)其對(duì)藥物穩(wěn)定性 的影響，評(píng)定其在長(zhǎng)期的貯存過程中，在不同環(huán)境條件下如溫度、濕度、光線等，在 運(yùn)輸使用過程中如與藥物接觸反應(yīng)、對(duì)藥物的吸附等、容器材料對(duì)藥物的保護(hù)效果 和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包材之前需進(jìn)行相容性試驗(yàn)。 二、定義 通過對(duì)藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)進(jìn)行定義，以界定如何考察藥品包裝材料與 藥物間的相互影響，并進(jìn)而進(jìn)行該試驗(yàn)。藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)提供的是一種 試驗(yàn)方法，是一種試驗(yàn)信息的反映，它對(duì)于選擇適宜的包裝材料形式起指導(dǎo)作用。 三、相容性試驗(yàn)測(cè)試方法的建立 根據(jù)考察對(duì)象的不同，在考察藥品包裝材料時(shí)，應(yīng)選用三批包裝材料

13、制成的容器對(duì) 擬包裝的一批藥品進(jìn)行相容性試驗(yàn)；考察藥品時(shí)，應(yīng)選用三批藥物用擬上市包裝的一批 材料或容器包裝后進(jìn)行相容性試驗(yàn)。必要時(shí)，進(jìn)行方法學(xué)的研究。 四、藥用包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)的基本內(nèi)容，應(yīng)包含以下二個(gè)部分： 1、試驗(yàn)條件create pdf with go2pdf for free if you wish to remove this line click here to buy virtual pdf printer 本試驗(yàn)是在較激烈的條件下進(jìn)行，以探討藥物固有的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的 因素及可能的降解途徑、降解產(chǎn)物以發(fā)生物質(zhì)遷移的途徑與遷移物質(zhì)，為藥物生產(chǎn)工藝、 包裝材料的選

14、擇、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)的依據(jù)。 1強(qiáng)光照射試驗(yàn) 將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為 4500lx500lx 條件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥 包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。 2加速試驗(yàn) 此試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。將供試品置于溫度 、相對(duì)濕度為 9010或 205的恒溫恒濕箱內(nèi)，放置 6 個(gè)月，分別于 0、1、2、3、6 月取出，進(jìn) 行檢測(cè)。對(duì)溫度敏感的藥物，可在 、相對(duì)濕度為 6010條件下，放置 6 個(gè) 月后，進(jìn)行檢測(cè)。用以預(yù)測(cè)包裝對(duì)藥物保護(hù)性的有效性，推測(cè)藥物的有效

15、期。 3長(zhǎng)期試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在藥品包安牧稀萜靼藥物后，在模擬藥物的實(shí)際貯存的條件下進(jìn) 行試驗(yàn)，以考察藥用包裝材料對(duì)藥物的保護(hù)功能，確保藥物在有效期內(nèi)的質(zhì)量。 將供試品置于溫度 、相對(duì)濕度為 6010的恒溫恒濕箱內(nèi)，放置 12 個(gè)月， 分別于 0、3、6、9、12 月取出，進(jìn)行檢測(cè)。12 個(gè)月以后，仍需按有關(guān)規(guī)定繼續(xù)考察， 分別于 18、24、36 月取出，進(jìn)行檢測(cè)，以確定包裝對(duì)藥物有效期的影響。對(duì)溫度敏感 的藥物，可在 條件下放置。 2、試驗(yàn)項(xiàng)目 1包裝材料與藥物相容性的重點(diǎn)考察項(xiàng)目 根據(jù)目前常用的藥品包裝材料包裝藥物制劑的實(shí)際情況，重點(diǎn)考察藥品包裝材料的 項(xiàng)目，按材料劃分為： 玻璃：重點(diǎn)考察

16、玻璃中堿性離子的釋放對(duì)藥液 ph 的影響；有害金屬元素的釋放； 不同溫度尤其冷凍干燥時(shí)、不同酸堿條件下玻璃的脫片；含有著色劑的避光玻璃被某 些波長(zhǎng)的光線透過，使藥物分解；玻璃對(duì)藥物的吸附以及玻璃容器的針孔、瓶口歪斜等 問題。create pdf with go2pdf for free if you wish to remove this line click here to buy virtual pdf printer 金屬：應(yīng)重點(diǎn)考察藥物對(duì)金屬的腐蝕；金屬離子對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響；金屬上保護(hù) 膜試驗(yàn)前后的完整性等。 塑料：重點(diǎn)考察水蒸氣、氧氣的滲入；水分、揮發(fā)性藥物的透出；酯溶性藥物、抑 菌劑向塑料的轉(zhuǎn)移；塑料對(duì)藥物的吸附；溶劑與塑料的作用；塑料中添加劑、加工時(shí)分 解產(chǎn)物對(duì)藥物的影響；以及微粒、密封性等。