妊娠期和哺乳期高血壓用藥

1、妊娠期和哺乳期高血壓用藥規(guī)范,1,.,妊娠期合并用藥問題與高血壓,15%,據(jù)統(tǒng)計(jì)，15% 以上的妊娠期合并用藥問題都與高血壓有關(guān) 需要妊娠期住院的孕婦大約1/4 是由于合并了高血壓,伴高血壓,妊娠期用藥問題,BMJ Open 2013;3:e003798. doi:10.1136/bmjopen-2013-003798,2,.,妊娠期高血壓分類,3,.,妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy),妊娠高血壓 子癇前期 子癇 慢性高血壓 妊娠合并 并發(fā)子癇前期 慢性高血壓,4,.,妊娠高血壓（gestational hypertension）,發(fā)生

2、在6%的妊娠中，與日后高血壓發(fā)生相關(guān) 妊娠 20 周后首次出現(xiàn)高血壓，于產(chǎn)后 12 周內(nèi)恢復(fù)正常；尿蛋白檢測(cè)陰性。 機(jī)制不清，也不清楚與子癇前期的關(guān)系，15%-25%出現(xiàn)子癇前期 非重度妊娠高血壓患者的妊娠結(jié)局通常良好，不推薦使用降壓藥物，可足月分娩； 血壓160/110mmHg為重度高血壓，建議在妊娠37，-39周時(shí)進(jìn)行分娩，推薦使用降壓藥物以降低母體腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn),5,.,子癇前期（preeclampsia）,定義： 在既往血壓正常的女性中，妊娠20周后出現(xiàn)新發(fā)高血壓和蛋白尿或終末器官功能障礙 可能機(jī)制：妊娠早期胎盤血管發(fā)育的異常胎盤灌注不足胎盤缺氧/缺血分泌各種因子母體全身性血管內(nèi)皮功

3、能障礙(血管通透性增加、血管收縮、凝血系統(tǒng)激活、微血管病性溶血) 在妊娠中發(fā)生率為4.6%，多數(shù)可在足月或接近足月時(shí)分娩，且母親與胎兒的結(jié)局均良好 但此類妊娠的母體和/或胎兒死亡或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，包括：胎盤早剝、重要臟器損傷、進(jìn)展為子癇等,6,.,子癇前期,在美國(guó)，子癇前期/子癇是孕產(chǎn)婦死亡的四大主要原因之一，其他原因?yàn)槌鲅?、心血管疾病和血栓栓?嚴(yán)重高血壓和終末器官受損的癥狀/體征，被認(rèn)為是子癇前期中嚴(yán)重的疾病 根治性治療是分娩，以此來(lái)預(yù)防因疾病進(jìn)展而導(dǎo)致的母體或胎兒并發(fā)癥 一旦出現(xiàn)重度子癇前期/子癇的癥狀或體征，或者疾病未進(jìn)展到重度階段而達(dá)到37孕周，則應(yīng)該盡快分娩。 對(duì)于所有子

4、癇前期女性，分娩期及產(chǎn)后給予硫酸鎂以預(yù)防子癇發(fā)作,7,.,約25%的患者會(huì)出現(xiàn)下列表現(xiàn)，提示病情嚴(yán)重，需考慮緊急分娩：,癥狀和體征 嚴(yán)重高血壓 持續(xù)性和/或嚴(yán)重的頭痛 精神狀態(tài)改變 視覺異常 上腹痛或胃痛，惡心、嘔吐 呼吸困難、胸骨后胸痛,實(shí)驗(yàn)室檢查 微血管病性溶血性貧血（外周血涂片異常、膽紅素升高或血清結(jié)合珠蛋白水平低） 血小板減少(1.1mg/dL) 肝酶水平上升(正常值上限的2倍),8,.,子癇（eclampsia）,定義：子癇前期基礎(chǔ)上發(fā)生不能用其他原因解釋的抽搐。 發(fā)生率：在沒有預(yù)防措施的情況下，重度子癇前期患者中2%-3%進(jìn)展為子癇，輕度子癇前期患者中0.6%進(jìn)展為子癇。 機(jī)制不清

5、：血壓增高自身調(diào)節(jié)系統(tǒng)激活腦灌注增加、內(nèi)皮功能障礙腦水腫； 血壓增高自身調(diào)節(jié)系統(tǒng)激活腦血管收縮腦灌注減少腦缺血,9,.,子 癇,先兆：高血壓、頭痛、視力障礙、右上腹或上腹部疼痛 可發(fā)生于分娩前、分娩時(shí)或分娩后（其中90%發(fā)生于分娩后一周內(nèi)） 臨床表現(xiàn)：見表。 處理：保持呼吸道通暢，高濃度面罩吸氧（8-10L/min）；降壓：如血壓明顯升高，降壓藥物可減少20%左右的死亡率；硫酸鎂預(yù)防再次發(fā)作；及時(shí)終止妊娠,10,.,妊娠合并慢性高血壓（Pregnancy complicated with chronic hypertension）,既往存在的高血壓或在妊娠20周前發(fā)現(xiàn)收縮壓140 mmHg和（

6、或）舒張壓90 mmHg，妊娠期無(wú)明顯加重；或妊娠 20 周后首次診斷高血壓并持續(xù)到產(chǎn)后12周以后。,11,.,妊娠期、哺乳期降壓藥物的使用原則,12,.,妊娠期高血壓疾病降壓目的,降壓目的：預(yù)防子癇、心腦血管意外和胎盤早剝等嚴(yán)重母胎并發(fā)癥 (ACOG/ESC等多個(gè)國(guó)家關(guān)于妊高癥在指南推薦) 解析： 1.應(yīng)治療重度妊娠期高血壓，以防止母體發(fā)生血管并發(fā)癥(如腦卒中、心力衰竭)。 2.SMFM聲明:妊娠期輕中度高血壓降壓治是否獲益尚不清楚1。 1JULY 2015 American Journal of Obstetrics 3.盡量使用循證證據(jù)提示安全性好的“老藥”； 4.出現(xiàn)肺水腫、心功能不全

7、時(shí)再考慮聯(lián)用擴(kuò)血管藥物和利尿藥；,16,.,哺乳期高血壓用藥注意事項(xiàng),1.必須兼顧母兒雙方安全； 2.要適時(shí)哺乳，防比蓄積。避免在乳汁中藥物濃度高峰期間哺乳； 3.用藥期間密切觀察乳兒的反應(yīng)； 4.選用哺乳期藥物分級(jí)中L1-L2類藥物。,17,.,降壓藥物的安全性分級(jí),18,.,美國(guó)FDA的妊娠期用藥安全分級(jí),A 類：在有對(duì)照組的早期妊娠研究中，未顯示對(duì)胎兒有危險(xiǎn)（并在中、晚期妊娠中亦無(wú)危險(xiǎn)的證據(jù)），對(duì)胎兒產(chǎn)生傷害的可能性極小。 B 類：在動(dòng)物繁殖實(shí)驗(yàn)中并未顯示對(duì)胎兒存在風(fēng)險(xiǎn)，但尚未在懷孕女性中進(jìn)行對(duì)照研究；或在動(dòng)物繁殖實(shí)驗(yàn)中顯示有副反應(yīng)（較不育為輕），但在妊娠期女性的對(duì)照研究中并不能確定其不

8、良反應(yīng)（對(duì)于中、晚期妊娠并無(wú)存在危險(xiǎn)的證據(jù)）。 C 類：動(dòng)物研究證明對(duì)胚胎有副反應(yīng)（致畸、致死或其它），但在女性中尚無(wú)對(duì)照研究或不能獲得關(guān)于女性和動(dòng)物的研究資料。藥物僅在權(quán)衡對(duì)胎兒的利大于弊時(shí)給予。 D 類：對(duì)人類胎兒的危險(xiǎn)有肯定的證據(jù)，盡管有害，但若對(duì)孕婦肯定有利時(shí)可以應(yīng)用（例如在生命垂危或疾病嚴(yán)重而無(wú)法應(yīng)用較安全的藥物或藥物無(wú)效的情況下）。 X 類：在對(duì)動(dòng)物或人類的研究中，已證實(shí)可使胎兒異常；或基于人類的經(jīng)驗(yàn)知其對(duì)胎兒有危險(xiǎn)；或以上兩條均符合。且該藥物對(duì)孕婦的危險(xiǎn)明顯地大于任何有益之處，該藥禁用于已懷孕或計(jì)劃懷孕的女性。,19,.,20,.,Hale博士哺乳期藥物分級(jí),美國(guó)德克薩斯理工大學(xué)

9、藥學(xué)院Hale博士將哺乳期藥物分為5級(jí)： 優(yōu)先選用L1 L2類藥物降壓視為安全,21,.,常用降壓藥物哺乳期分級(jí)簡(jiǎn)介,中樞性降壓藥-甲基多巴 甲基多巴 L2 APP視其為安全，適應(yīng)于哺乳期婦女降壓使用。 -腎上腺素能受體阻滯劑 受體阻滯劑乳汁中濃度主要受蛋白結(jié)合率影響，蛋白結(jié)合率低的藥物乳汁中濃度高。 注：AAP：美國(guó)兒科學(xué)會(huì)(American Academy of Pediatrics ),22,.,常用降壓藥物哺乳期分級(jí)簡(jiǎn)介,鈣離子通道阻滯劑 利尿劑 余各類利尿劑相關(guān)臨床證據(jù)不足，安全性尚不確定，不建議使用。,23,.,常用降壓藥物哺乳期分級(jí)簡(jiǎn)介,ACEI/ARB,24,.,妊娠期常用降壓

10、藥物的特性及臨床應(yīng)用,25,.,中樞性降壓藥（甲基多巴）,作用機(jī)制：中樞性降壓藥主要通過興奮血管中樞的a受體，抑制外周交感神經(jīng)，以降低舒張期血管阻力而降低血壓。 特點(diǎn)： 1）安全性：是最早用于妊娠期降壓治療的藥物，在妊娠女性中應(yīng)用廣泛，其對(duì)于胎兒的長(zhǎng)期安全性已被證實(shí)，被認(rèn)為是妊娠期最安全的一線降壓藥物，可全程使用（B級(jí)） 2）作用特點(diǎn)：溫和，起效慢（3-6h）（許多患者因口服該藥不能達(dá)到目標(biāo)血壓或者受其高劑量時(shí)的鎮(zhèn)靜作用困擾），不推薦急性重度高血壓患者中使用 3）不良影響：不伴心率和心輸出量的改變，不影響子宮胎盤血流量 4）副作用：口干、視物模糊、水腫、抑郁及肝功能損傷（250-750mg t

11、id）,26,.,甲基多巴,Cockburn J等教授在上世紀(jì)90年代一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7. 5年的研究顯示5，195名母親在妊娠期使用過甲基多巴的兒童中，并沒有出現(xiàn)發(fā)育異常。 Phadnis等教授曾報(bào)道63例妊娠期使用甲基多巴導(dǎo)致新生兒急性肝炎，1例新生兒化膿性腮腺炎。 5Cockburn J, Moar VA, Ounsted M, et al. Final report of study on hypertension during pregnancy：the effects of specific treatment on the growth and development of the ch

12、ildrenJ.Lancet, 1982, 1(8273 ): 647-649. 6Phadnis SV,Sangay MR,Sanusi FA. Alpha一methyldopa一induced acute hepatitis in pregnancyJAust N Z J Obstet Gynaeco1,2006,46(3):256一7.,27,.,周圍血管擴(kuò)張劑（肼苯噠嗪、硝普鈉、硝酸酯類）,作用機(jī)制：通過松弛血管平滑肌的作用，以擴(kuò)張外周小動(dòng)脈和/或小靜脈，以降低外周阻力達(dá)到快速降壓效果。 特點(diǎn)： 1）短效降壓藥，降壓作用迅速有效； 2）主要用于妊娠期重度高血壓的治療；,28,.,肼苯噠

13、嗪,已被廣泛用于妊娠期急性高血壓的治療多年 相比于其他胃腸外給藥的降壓藥物，對(duì)于肼屈嗪的低血壓反應(yīng)更不易預(yù)測(cè) 可口服給藥，但可能出現(xiàn)與類似子癇前期的癥狀（如反射性心動(dòng)過速、頭痛、心悸、惡心、嘔吐、上腹部疼痛、液體潴留等），限制了其在妊娠期的應(yīng)用7 用法：25-50mg q8h 7Vidaeff AC,Carroll MA,Ramin SM.Auta hypertensme emergencies pregnancy J.Crit Care Med,2005,33(supp110)s307一12,29,.,硝普鈉,作用特點(diǎn)：起效快，降壓迅速有效。 副作用：可以導(dǎo)致胎兒氰化物中毒，暫時(shí)性胎兒心動(dòng)過

14、緩，限制了妊娠期的應(yīng)用 應(yīng)用：當(dāng)其它降壓藥物無(wú)效的急性高血壓危象，僅限于緊急情況下的短期使用 劑量：0.5-10g/(kgmin)是緊急控制難治性嚴(yán)重高血壓的最后手段,30,.,硝酸甘油,由于相關(guān)試驗(yàn)有限，而且使用硝酸酯類對(duì)胎兒及新生兒的長(zhǎng)期影響的數(shù)據(jù)亦相當(dāng)缺乏，所以仍需要大型的臨床試驗(yàn)，對(duì)其有效性及安全性進(jìn)一步評(píng)價(jià) 對(duì)治療高血壓合并肺水腫是一個(gè)很好的選擇8。一般靜脈輸注給藥，起始劑量5g/min，然后每3-5分鐘逐漸增加劑量，最大劑量為100g/min。（B級(jí)） 8European Society of Gynecology (ESG), Association for European P

15、aediatric Cardiology (AEPC), German Society for Gender Medicine (DGesGM), et al. ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy. Eur Heart J 2011; 32:3147.,31,.,腎上腺素能受體阻滯劑,作用機(jī)制：阻斷1、 2和 1受體,降低心肌收縮力，減慢心率，減少心排出量,擴(kuò)張外周血管。 特點(diǎn)： 1）起效較快，對(duì)妊娠重度高血壓可達(dá)到快速降壓效果 2）不影響大腦、冠狀動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、子宮/胎盤血流

16、量，不影響產(chǎn)后哺乳 3）安全性：未見致畸報(bào)道，被ESH/ENC/JNC推薦為治療妊高癥一線藥物，但大劑量可導(dǎo)致胎兒低血糖（C級(jí)） 4）禁用：妊娠合并充血性心力衰竭、哮喘、竇性心動(dòng)過緩或房室傳導(dǎo)阻滯的患者禁用 5）用法：100-400mg q8h,（拉貝洛爾）,32,.,在妊娠早期或中期使用可能會(huì)導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)遲緩、羊水減少以及胎盤萎縮9,在妊娠期間盡量避免使用，其他受體拮抗劑卻沒有類似的報(bào)道。（D級(jí)） 9Tabacova S, Kimmel CA, Wall K, et al. Atenolol development toxicity:animal-to human comparisons J

17、.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2003.67 (3).1R1一192.,阿替洛爾,其他（C級(jí)）,普萘洛爾：20-160mg q8h ，不推薦，必要時(shí)妊娠中期短程使用，降壓強(qiáng)，但可能引起宮縮乏力 美托洛爾：三線推薦藥物，妊娠中晚期使用 哌唑嗪： 1受體阻滯劑，0.5-5mg q8h， 可導(dǎo)致體位性低血壓，三線藥物，可妊娠中晚期使用 比索洛爾、卡維地洛：證據(jù)有限，限制使用,33,.,鈣離子通道阻滯劑（硝苯地平、 尼卡地平）,作用機(jī)制:通過減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量而松弛血管滑肌，進(jìn)而降低血壓。 特點(diǎn)： 1）作用特點(diǎn)：起效快，對(duì)妊娠重度高血壓可達(dá)到快速降壓效果

18、； 2）安全性：多國(guó)指南仍將硝苯地平認(rèn)為是妊娠期高血壓疾病治療的一線藥物 3）用法：硝苯地平緩釋片 20-60mg bid，或硝苯地平控釋片30-60mg qd 3）不良反應(yīng)：臉面潮紅、頭痛、心悸、足踝水腫等； 4）對(duì)子宮胎盤及胎兒血流灌注方面影響的暫未見可靠詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,34,.,Aleksandrov等有研究9，長(zhǎng)效鈣離子通道阻滯劑在妊娠期婦女使用被認(rèn)為是安全的。 Magee等研究數(shù)據(jù)表明10，鈣離子通道阻滯劑在妊娠早期使用并不會(huì)增加出生缺陷的發(fā)生率。 9Aleksandrov NA, Fraser W, Audibert F. Diagnosis, management, and ev

19、aluation of hypertensive disorders of pregiancy J.J Obstet Gynaecol Can. 2008. 30（11）:1000 10Magee LA, Schick B, Donnenfeld AE, et al. The safety of calcium channel blockers in human pregiancy:A prospective, multicenter cohort study J.Am J Obstet Oynecoh 1996, 174 (3):823一828.,35,.,利尿劑 （氫氯噻嗪、 呋塞米 、螺

20、內(nèi)酯 ）,作用機(jī)制:直接作用于腎臟，促進(jìn)水份排出，減少前負(fù)荷，而達(dá)到降壓效果。 特點(diǎn)： 1）起效及降壓效果因不同種類利尿劑及用藥方式而異； 2）在安全性方面資料缺乏，存在爭(zhēng)議，一般不主張妊娠期使用（C級(jí)），為二線及三線推薦藥物； 3）使用時(shí)可能導(dǎo)致低鉀等電解質(zhì)紊亂； 4）部分專家認(rèn)為利尿劑對(duì)胎兒血流灌注方面存在影響,36,.,2010年曾發(fā)表過一項(xiàng)研究顯示11:利尿劑有可能與胎兒畸形有關(guān)，也可能引起新生兒血小板減少癥、糖耐量損害、低鉀血癥、新生兒潛在的高膽紅素血癥的風(fēng)險(xiǎn)。 一項(xiàng)納入個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)共7000例妊娠婦女的薈萃分析12顯示利尿劑并不會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生不利影響，并可使孕婦獲益。 11 Jim B, Sharma S, Kebede T, et al. Hypertension in pregnancy：a comprehensive updateJ. Cardiol Rev. 2010, 18(4):178-189 12 Collins R, Yusuf S, Peto R. Overview of randomised trials of diuretics in pregnancyJ. Br Med J (Clin Res Ed), 198