帕金森病及其藥物治療(實用課件)

1、帕金森病及其藥物治療(實用 課件) 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 疾病介紹疾病介紹 1 治療思路治療思路 2 藥物治療概述藥物治療概述 3 2 概念概念 帕金森病帕金森?。≒arkinsons disease，PD），又稱震顫麻痹，是發(fā)生 于中老年人群的進展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病 。其主要病理改變?yōu)橐?黑質(zhì)部位為主的多巴胺能神經(jīng)元的進行性丟失以及殘存神經(jīng)元內(nèi) 路易氏包涵體的形成。 3 病因病因 鄉(xiāng)村生活，農(nóng)作方式，除草劑，農(nóng)藥鄉(xiāng)村生活，農(nóng)作方式，除草劑，農(nóng)藥 ， 殺蟲劑；殺蟲劑；吸煙吸煙；吸毒等；吸毒等 10%-15%有陽性家族史，常染色體顯有陽性家族史，常染色體顯 性性 50歲以前歲以前 年齡；內(nèi)源性毒素：

2、氧自由基和羥基年齡；內(nèi)源性毒素：氧自由基和羥基 自由基增多，興奮性氨基酸增多，細自由基增多，興奮性氨基酸增多，細 胞內(nèi)鈣超載胞內(nèi)鈣超載 4 發(fā)病機制發(fā)病機制 尾尾-殼核殼核 尾尾 核核 黑質(zhì)黑質(zhì) DA能神經(jīng)能神經(jīng) Ach能神經(jīng)能神經(jīng) 脊髓前角運動神經(jīng)脊髓前角運動神經(jīng) 元元 DA Ach 抑制抑制 興奮興奮 相互調(diào)節(jié)相互調(diào)節(jié) 動態(tài)平衡動態(tài)平衡 黑質(zhì)黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng) 功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相 對占優(yōu)勢對占優(yōu)勢 正常正常 AchAch 帕金森病帕金森病 DADAAchAch DADA 基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)

3、元變性 5 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 運動遲緩（運動遲緩（10%) 姿勢步態(tài)異常姿勢步態(tài)異常（10%) 靜止性震顫（靜止性震顫（60%70%) 肌強直（肌強直（12%) 6 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 震顫震顫強直強直運動遲緩運動遲緩姿勢步態(tài)異常姿勢步態(tài)異常 協(xié)調(diào)肌與拮協(xié)調(diào)肌與拮 抗抗 肌有節(jié)律交肌有節(jié)律交 替收縮替收縮 靜止性震顫靜止性震顫 搓丸樣動作搓丸樣動作 協(xié)調(diào)肌和拮抗協(xié)調(diào)肌和拮抗 肌張力均增高肌張力均增高 鉛管樣強直鉛管樣強直 齒輪樣強直齒輪樣強直 面具臉面具臉 肌肉強直，感肌肉強直，感 到肢體僵硬無到肢體僵硬無 力力 自主運動減少自主運動減少 小寫癥小寫癥 協(xié)調(diào)運動障礙協(xié)調(diào)運動障礙 猿猴狀姿勢猿猴狀

4、姿勢 起步困難起步困難 慌張步態(tài)慌張步態(tài) 7 8 藥物治療 -13級定義為早期， -35級定義為中晚期。 第第3班指南分別對早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見。班指南分別對早期和中晚期帕金森病提出具體的治療意見。 9 早期帕金森病的治療 疾病一旦發(fā)生將隨著時間的推移而漸進性加重，有證據(jù)提示在疾 病早期階段的病程進展較后期階段要快。因此，一旦早期診斷， 即應(yīng)盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕金森病 的整個治療成敗起關(guān)鍵性作用。早期治療可以分為非藥物治療和 藥物治療。一般疾病初期多予單藥治療，但也可采用優(yōu)化的小劑 量多種藥物（體現(xiàn)多靶點）的聯(lián)合應(yīng)用，力求達到療效最佳、維 持時間更長

5、而運動并發(fā)癥發(fā)生率最低的目標(biāo)。 早期帕金森病早期帕金森?。涸绨l(fā)型、晚發(fā)型（時間）早發(fā)型、晚發(fā)型（時間） 10 早發(fā)型患者早發(fā)型患者 在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇：在不伴有智能減退的情況下，可有如下選擇： 非麥角類激動劑；非麥角類激動劑； -抑制劑；抑制劑； 金剛烷胺；金剛烷胺； 復(fù)方左旋多巴；復(fù)方左旋多巴； 復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴 兒茶酚兒茶酚-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同首選藥物并非按照以上順序，需根據(jù)不同患者的具體情況而選擇不同 方案。方案。 若遵照美國、歐洲的治療指南若遵照美國、歐洲的治療指南應(yīng)首選方案、或；應(yīng)

6、首選方案、或；若患者若患者 由于經(jīng)濟原因不能承受由于經(jīng)濟原因不能承受高價格的藥物，則可首選方案；高價格的藥物，則可首選方案；若因特殊工若因特殊工 作之需，力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認知功能減退作之需，力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認知功能減退，則可首選方，則可首選方 案或；也可在小劑量應(yīng)用方案、或時，同時小劑量聯(lián)合應(yīng)案或；也可在小劑量應(yīng)用方案、或時，同時小劑量聯(lián)合應(yīng) 用方案。用方案。 對于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下對于震顫明顯而其他抗帕金森病藥物療效欠佳的情況下， 可選用抗膽堿能藥，如苯海索可選用抗膽堿能藥，如苯海索 11 晚發(fā)型或有伴智能減退的患者晚發(fā)型或有伴智能減退的患者

7、 一般首選復(fù)方左旋多巴治療。隨著癥狀的加重，療效減退時可添 加DR激動劑、MAO-B抑制劑或COMT抑制劑治療。盡量不應(yīng)用抗 膽堿能藥物，尤其針對老年男性患者，具有較多的副作用。 12 中晚期帕金森病的治療中晚期帕金森病的治療 晚期帕金森病的臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜，其中有疾病本身的進展，也 有藥物副作用或運動并發(fā)癥的因素參與其中。 對中晚期帕金森病 患者的治療，一方面要繼續(xù)力求改善患者的運動癥狀；另一方面 要妥善處理一些運動并發(fā)癥和非運動癥狀。 13 運動并發(fā)癥運動并發(fā)癥 運動并發(fā)癥：運動并發(fā)癥：癥狀波動和異動癥 癥狀波動的處理原則 不不 增增 加加 總總 劑劑 量量 延延 長長 作作 用用 時時

8、間間 若已用若已用 DR激動激動 劑可嘗劑可嘗 試換用試換用 另一種另一種 對紋狀對紋狀 體產(chǎn)生體產(chǎn)生 持續(xù)持續(xù) 行行DA能能 刺激刺激 避免飲食（含蛋白質(zhì)）避免飲食（含蛋白質(zhì)） 對左旋多巴吸收及通過對左旋多巴吸收及通過 血腦屏障有影響，宜在血腦屏障有影響，宜在 餐前餐前1h或餐后或餐后1.5h服藥服藥 14 運動并發(fā)癥運動并發(fā)癥 異動癥的治療：又稱為運動障礙，包括劑峰異動癥、雙相異動癥異動癥的治療：又稱為運動障礙，包括劑峰異動癥、雙相異動癥 和肌張力障礙。和肌張力障礙。 劑峰異動癥劑峰異動癥：減少每次復(fù)方左旋多巴的劑量；若患者是單用：減少每次復(fù)方左旋多巴的劑量；若患者是單用 復(fù)方左旋多巴，可

9、適當(dāng)減少劑量，同時加用激動劑，或加用復(fù)方左旋多巴，可適當(dāng)減少劑量，同時加用激動劑，或加用 comt抑制劑；加用金剛烷胺；加用非典型抗精神病藥如氯氮抑制劑；加用金剛烷胺；加用非典型抗精神病藥如氯氮 平；若使用復(fù)方左旋多巴控釋劑，則應(yīng)換用常釋劑，平；若使用復(fù)方左旋多巴控釋劑，則應(yīng)換用常釋劑，避免控釋避免控釋 劑的累積效應(yīng)。劑的累積效應(yīng)。 15 異動癥的治療異動癥的治療 對雙相異動癥對雙相異動癥（包括劑初異動癥和劑末異動癥）： 若在使用復(fù)方左旋多巴控釋劑應(yīng)換用常釋劑，最好換用水溶劑， 可以有效緩解劑初異動癥；加用長半衰期的激動劑或延長 左旋多巴血漿清除半衰期的comt抑制劑，可以緩解劑末異動癥 16

10、 異動癥的治療異動癥的治療 對晨起肌張力障礙的處理方法： 睡前加用復(fù)方左旋多巴控釋片或長效激動劑，或在起床前服 用復(fù)方左旋多巴常釋劑或水溶劑。 17 治療藥物分類治療藥物分類 抗抗PD藥藥 擬多巴胺類藥擬多巴胺類藥MAO-B抑制藥抑制藥 多巴胺受體激動藥多巴胺受體激動藥 促多巴胺釋放藥促多巴胺釋放藥 COMT抑制藥抑制藥 抗膽堿藥抗膽堿藥 18 （一）擬多巴胺類藥（一）擬多巴胺類藥左旋多巴左旋多巴 99%在外周 DA 不良反應(yīng) 左旋多巴 1%進入中樞 DA 抗PD作用 特點：1.輕癥較好，重癥較差 2.對肌肉僵直，運動困難療效好，其次震顫 3.對吩噻嗪類（如氯丙嗪）所致的PD無效 4.起效慢（

11、2-3周），最大療效1-6個月 5.劑末現(xiàn)象 脫羧酶 腸、肝 空腹服用空腹服用 19 左旋多巴的不良反應(yīng)左旋多巴的不良反應(yīng) 早期 1.胃腸道反應(yīng) 原因：DA直接刺激胃腸道，興奮延腦嘔吐中樞的D2受體 治療：D2受體阻斷藥多潘立酮（嗎丁啉） 2.心血管反應(yīng)（低血壓，頭暈，心律失常） 原因：作用于血管壁DA受體，擴血管 興奮心臟1受體 治療：受體阻斷藥 20 左旋多巴的不良反應(yīng)左旋多巴的不良反應(yīng) 長期 1.運動過多癥 原因：服用大量L-D，DA受體過度興奮 治療：DA受體拮抗藥等 2.開-關(guān)現(xiàn)象 原因：PD發(fā)展導(dǎo)致DA貯存能力下降 治療：L-DA抑制藥緩釋劑等 3.精神癥狀（失眠、焦慮、抑郁） 原

12、因：DA過度興奮中腦-邊緣系統(tǒng)DA受體 治療：非經(jīng)典安定劑氯氮平等 21 左旋多巴與其他藥物相互作用左旋多巴與其他藥物相互作用 與VB6合用：外周不良反應(yīng)加重（多巴脫羧酶的輔酶） 不能與抗精神病藥合用（阻斷DA受體） 與MAO-B抑制劑合用：L-D作用增強 與MAO-A抑制劑：避免合用，可引起高血壓危象，心律失常 22 復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴 L -D+外周脫羧酶抑制劑 卡比多巴，芐絲肼 DA增效藥 提高DA濃度 減少左旋多巴用量 增強左旋多巴療效 減輕外周不良反應(yīng) 復(fù)方制劑復(fù)方制劑 成份成份 美多巴 左旋多巴100mg+芐絲肼25mg 心寧美 左旋多巴100mg+卡比多巴10mg 息寧 左

13、旋多巴100mg+卡比多巴50mg 23 （二）多巴胺受體激動藥（二）多巴胺受體激動藥 機制：分子結(jié)構(gòu)與DA相似，能直接 刺激DA受體。 分類分類 藥品藥品初始劑量初始劑量 (mg) 常用劑量常用劑量 (mg/d) 麥角類麥角類 溴隱亭1.25，bid-tid7.5-40 倍高利特0.05,qd0.75-6 -二氫麥角隱亭5，bid20-60 非麥角類非麥角類 吡貝地爾50，qd50-250 普拉克索0.125，tid0.75-3 羅匹克羅0.25，tid9-24 24 多巴胺受體激動藥多巴胺受體激動藥 特點： 年齡65歲且認知功能正?；颊呤走x 與左旋多巴合用可減少運動并發(fā)癥 缺點： 更易發(fā)生

14、神經(jīng)精神方面的不良反應(yīng) 半年內(nèi)療效與左旋多巴相當(dāng)，但此后不如左旋多巴。 25 （三）促多巴胺釋放藥（三）促多巴胺釋放藥 金剛烷胺 作用機制： 1.促進L-DA進入腦循環(huán) 2.促進多巴胺能神經(jīng)元釋放 3.抑制多巴胺的再攝取 4.直接激動多巴胺受體 26 金剛烷胺金剛烷胺 給藥方法 100-200mg，qd- tid，以100mg/d起始，逐漸加量 超過上述劑量無更大的改善，且有增加副作用的可能 腎功能損害者應(yīng)減少劑量 不良反應(yīng) 中樞性：精神錯亂，眩暈，失眠，嘔吐 周圍性：網(wǎng)狀青斑，口干，便秘 27 （四）（四）MAO-B抑制藥抑制藥 司來吉蘭 降低腦內(nèi)DA降解，提高腦內(nèi)DA濃度 減少自由基，保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD 對MAO-A無作用，不產(chǎn)生高血壓危象 與左旋多巴合用： 減少左旋多巴劑量30左右 降低外周不良反應(yīng) 使開關(guān)現(xiàn)象減少，甚至消失 有利于緩解癥狀，延長生命 28 （五）（五）COMT抑制藥抑制藥 代表藥物：恩他卡朋（200mg） 特點： 1 作為復(fù)方左旋多巴制劑的輔助用藥 2 與復(fù)方左旋多巴同時服用 3 用于存在“劑末現(xiàn)象”的PD患者 29 （六）抗膽堿藥（六）抗膽堿藥 機制：阻斷中樞M受體 Ach Ach DA相對平衡 抗