胸腺肽的認(rèn)識與對比

1、胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺激素類免疫調(diào)節(jié)劑發(fā)展 -胸腺肽 ,1980年在意大利上市,爾后在歐美注冊和臨床。 SFDA）已核準(zhǔn)下發(fā)了389個注射劑生產(chǎn)批文，有8 家企業(yè)生產(chǎn)口服制劑。 胸腺肽的主要劑型有：凍干粉針劑、注射液、腸 溶片、腸溶膠囊和胸腺肽氯化鈉注射液5種。 2 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺激素類免疫調(diào)節(jié)劑發(fā)展 -胸腺肽 但由于胸腺肽有效成分不明確、含量低、含致敏 大分子蛋白，不符合WHO對免疫調(diào)節(jié)劑的五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn) （1、化學(xué)成分明確；2、易于降解；3、刺激適中； 4、不致癌，致畸變；5、無累積毒性，無不良反 應(yīng)及后繼作用），因而療效低、安全性差，不良 反應(yīng)尤其是嚴(yán)重過敏反應(yīng)

2、頻繁發(fā)生，由此引發(fā)了 國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對該類藥品進(jìn)行通報。 3 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺激素類免疫調(diào)節(jié)劑發(fā)展 -胸腺五肽 在對胸腺素類藥物的研制中，科學(xué)家通過化學(xué)合 成的方法制造出了胸腺生成素，并在此基礎(chǔ)上 進(jìn)一步開發(fā)了胸腺五肽。1985年，胸腺五肽在意 大利以商品名“Timunox”上市。 1997年，我國研發(fā)合成胸腺五肽，隨后四川源基 制藥、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)、丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)等企業(yè)的產(chǎn) 品也獲準(zhǔn)生產(chǎn)。截至2006年6月，SFDA已核準(zhǔn)36家 企業(yè)生產(chǎn)胸腺五肽原料藥及其注射劑。 胸腺五肽的主要劑型有：凍干粉針劑、注射液 4 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺激素類免疫調(diào)節(jié)劑發(fā)展 - -胸腺肽1(T1)

3、 在上世紀(jì)末，意大利賽生公司的產(chǎn)品“胸腺肽1” 已進(jìn)入我國市場，而且在國外也已在30多個國家 獲得批準(zhǔn)上市。 2002年底，SFDA批準(zhǔn)成都地奧九泓、海南雙成藥 業(yè)、海南中和藥業(yè)生產(chǎn)原料藥及注射劑。 胸腺肽1(T1)的主要劑型有：粉針劑 5 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺類制劑的發(fā)展 普通胸腺肽 安全性大大提高 胸腺五肽 安全性和療效都實(shí)現(xiàn)了質(zhì)的飛躍 胸腺肽胸腺肽11 被被2010版藥典收載：版藥典收載： 安全，有效，質(zhì)量可控安全，有效，質(zhì)量可控 6 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1受到高度認(rèn)可 被2010版中國藥典收載 胸腺肽、胸腺五肽未被收入 進(jìn)入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（200

4、9 年版） 胸腺肽、胸腺五肽、亮菌甲素、香菇多糖、免疫核糖核酸等均未進(jìn)入 進(jìn)入中國國家處方集 收錄于腫瘤項(xiàng)下 7 胸腺肽的認(rèn)識與對比 神經(jīng)神經(jīng)- -內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié) 免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過分泌多種細(xì)胞因子，反饋信息，免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過分泌多種細(xì)胞因子，反饋信息， 調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)- -內(nèi)分泌系統(tǒng)。內(nèi)分泌系統(tǒng)。 8 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽類激素種類及功能胸腺肽類激素種類及功能 9 胸腺肽的認(rèn)識與對比 （一）（一）氨基酸的結(jié)構(gòu)通式氨基酸的結(jié)構(gòu)通式 天然氨基酸在結(jié)構(gòu)上的共同特點(diǎn)為： (1). 與羧基相鄰的

5、-碳原子上 都有一個氨基，因而稱為-氨 基酸 (2). 除甘氨酸外,其它所有氨 基酸分子中的-碳原子都為不 對稱碳原子,所以： A.氨基酸都具有旋光性。 B.每一種氨基酸都具有D-型和 L-型兩種立體異構(gòu)體。目前已 知的天然蛋白質(zhì)中氨基酸都為 L-型。 10 胸腺肽的認(rèn)識與對比 氨基酸的氨基酸的構(gòu)型和存在形式構(gòu)型和存在形式 構(gòu)型（用構(gòu)型（用D、L表示）：表示）： -氨基酸通式氨基酸通式 R-CH-COOH NH2 除甘氨酸，天然除甘氨酸，天然 - -氨基酸都是有旋光的，而且都是氨基酸都是有旋光的，而且都是L L型的。型的。 COOH NH2H R COOH H2NH R CHO HOH CH3

6、 L型型 -氨基酸氨基酸D型型 -氨基酸氨基酸 L-甘油醛甘油醛 11 胸腺肽的認(rèn)識與對比 NH2-CH-C H O OH 甘甘氨氨酸酸 NH2-CH-C H O OH 甘甘氨氨酸酸 NH-CH-C H OH O O H 甘甘氨氨酸酸 + -HOH 甘氨酰甘氨酸甘氨酰甘氨酸 肽鍵 NH2-CH-C-N-CH-C O OHHHH O NH2-CH-C-N-CH-C O OHHHH O （二）肽：（二）肽： 肽鍵是肽鍵是 由一個氨基酸的由一個氨基酸的 - 羧基與另一個氨基羧基與另一個氨基 酸的酸的 -氨基脫水縮氨基脫水縮 合而形成的化學(xué)鍵合而形成的化學(xué)鍵。 12 胸腺肽的認(rèn)識與對比 蛋白質(zhì)的分子結(jié)

7、構(gòu)包括蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)包括 一級結(jié)構(gòu)一級結(jié)構(gòu)(primary structure) 二級結(jié)構(gòu)二級結(jié)構(gòu)(secondary structure) 三級結(jié)構(gòu)三級結(jié)構(gòu)(tertiary structure) 四級結(jié)構(gòu)四級結(jié)構(gòu)(quaternary structure) 高級高級 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 13 胸腺肽的認(rèn)識與對比 蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)指多肽鏈中氨基酸的排列蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)指多肽鏈中氨基酸的排列 順序。順序。 一、蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)一、蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)(Primary structure） 主要的化學(xué)鍵主要的化學(xué)鍵 肽鍵肽鍵，有些蛋白質(zhì)還包括二硫鍵。，有些蛋白質(zhì)還包括二硫鍵。 14 胸腺肽的認(rèn)識與對比 15

8、20 25 28 AlaAsp AlaAla Val Asp Thr SerSer Glu Thr Thr LysAspLeuLysLysGlu Val Val Glu Glu Ala Glu Asn Ile LysGlu -OH Ac- 胸腺肽胸腺肽11 化學(xué)合成的化學(xué)合成的2828個氨基酸組成的多肽個氨基酸組成的多肽, , 純度純度 99.8% 99.8% 正常人血清濃度為正常人血清濃度為400-1000pg/ml400-1000pg/ml 105 15 胸腺肽的認(rèn)識與對比 二、蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)二、蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu) 蛋白質(zhì)分子中某一段肽鏈的局部空間蛋白質(zhì)分子中某一段肽鏈的局部空間 結(jié)構(gòu)，即

9、該段肽鏈主鏈骨架原子的相對空結(jié)構(gòu)，即該段肽鏈主鏈骨架原子的相對空 間位置，并不涉及氨基酸殘基側(cè)鏈的構(gòu)象間位置，并不涉及氨基酸殘基側(cè)鏈的構(gòu)象 。 主要的化學(xué)鍵主要的化學(xué)鍵： 氫鍵氫鍵 16 胸腺肽的認(rèn)識與對比 ( (二）主鏈構(gòu)象的分子模型二）主鏈構(gòu)象的分子模型 - -螺旋螺旋 ( -helix ) - -折疊折疊 ( -pleated sheet ) - -轉(zhuǎn)角轉(zhuǎn)角 ( -turn ) 無規(guī)卷曲無規(guī)卷曲 ( random coil ) 17 胸腺肽的認(rèn)識與對比 1. 1. - -螺旋螺旋 左手和右手螺旋左手和右手螺旋 18 胸腺肽的認(rèn)識與對比 2. 2. - -折疊折疊 在-折疊中，-碳原子總是

10、處于折疊的角上，氨基酸的R基團(tuán)處于折 疊的棱角上并與棱角垂直，兩個氨基酸之間的軸心距為0.35nm. -折疊結(jié)構(gòu)的氫鍵主要是由兩條肽鏈之間形成的；也可以在同一肽鏈 的不同部分之間形成。幾乎所有肽鍵都參與鏈內(nèi)氫鍵的交聯(lián)，氫鍵與鏈 的長軸接近垂直。 -折疊有兩種類型。一種為平行式，即所有肽鏈的N-端都在同一邊。 另一種為反平行式，即相鄰兩條肽鏈的方向相反。 19 胸腺肽的認(rèn)識與對比 3. -轉(zhuǎn)角轉(zhuǎn)角 - -轉(zhuǎn)角轉(zhuǎn)角 在-轉(zhuǎn)角部分，由四個氨基酸殘基組成.四個形成轉(zhuǎn)角的殘基中，第三個 一般均為甘氨酸殘基彎曲處的第一個氨基酸殘基的 -C=O 和第四個殘基的 N-H 之間形成氫鍵，形成一個不很穩(wěn)定的環(huán)狀結(jié)

11、構(gòu)。這類結(jié)構(gòu)主要存在于 球狀蛋白分子中。 20 胸腺肽的認(rèn)識與對比 超二級結(jié)構(gòu)超二級結(jié)構(gòu) ； ； （三）超二級結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)域（三）超二級結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)域 21 胸腺肽的認(rèn)識與對比 三、蛋白質(zhì)的三級結(jié) 構(gòu) 整條肽鏈中全部氨基酸殘基的三維空間的排整條肽鏈中全部氨基酸殘基的三維空間的排 布位置。布位置。 四、蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)四、蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu) 蛋白質(zhì)分子中各亞基的空間排布及亞基接蛋白質(zhì)分子中各亞基的空間排布及亞基接 觸部位的布局和相互作用，稱為蛋白質(zhì)的四級觸部位的布局和相互作用，稱為蛋白質(zhì)的四級 結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。 22 胸腺肽的認(rèn)識與對比 一級結(jié)構(gòu)一級結(jié)構(gòu)二級結(jié)構(gòu)二級結(jié)構(gòu)三級結(jié)構(gòu)三級結(jié)構(gòu)亞基亞基四級結(jié)構(gòu)四級

12、結(jié)構(gòu) 總結(jié)：蛋白質(zhì)分子從一級結(jié)構(gòu)到高級結(jié)構(gòu)總結(jié)：蛋白質(zhì)分子從一級結(jié)構(gòu)到高級結(jié)構(gòu) 23 胸腺肽的認(rèn)識與對比24 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1與普通胸腺肽的比較 注：胸腺肽實(shí)際有效成分就是胸腺肽注：胸腺肽實(shí)際有效成分就是胸腺肽1，但含量極低（不到0.6%） 25 胸腺肽的認(rèn)識與對比 從工藝上說，普通胸腺肽以動物胸腺為原料，經(jīng)過搗碎、提取、從工藝上說，普通胸腺肽以動物胸腺為原料，經(jīng)過搗碎、提取、 離心、過濾，分裝。離心、過濾，分裝。 普通胸腺肽所標(biāo)示的普通胸腺肽所標(biāo)示的20mg20mg、50mg50mg等，實(shí)際上是總蛋白含量。也就等，實(shí)際上是總蛋白含量。也就 是含氮物質(zhì)總量。在新的試行標(biāo)準(zhǔn)中，為提高

13、質(zhì)量，規(guī)定必須含是含氮物質(zhì)總量。在新的試行標(biāo)準(zhǔn)中，為提高質(zhì)量，規(guī)定必須含 有一定比例的胸腺肽有一定比例的胸腺肽11。 這實(shí)際上從另一方面證明普通胸腺肽中實(shí)際真正起作用的是胸腺這實(shí)際上從另一方面證明普通胸腺肽中實(shí)際真正起作用的是胸腺 肽肽11，但可惜的是普通胸腺肽中胸腺肽，但可惜的是普通胸腺肽中胸腺肽11的含量只有的含量只有0.6%0.6%左右。左右。 26 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1與胸腺五肽的比較 注：胸腺五肽給藥方式和劑量國內(nèi)外相差極大，缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持注：胸腺五肽給藥方式和劑量國內(nèi)外相差極大，缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持 27 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽胸腺肽11與胸腺五肽最大的不同在于胸

14、腺肽與胸腺五肽最大的不同在于胸腺肽11是人體內(nèi)源性物是人體內(nèi)源性物 質(zhì)，與體內(nèi)的胸腺肽質(zhì)，與體內(nèi)的胸腺肽11結(jié)構(gòu)和活性都完全一致，都是結(jié)構(gòu)和活性都完全一致，都是2828肽。肽。 而胸腺五肽卻不是人體內(nèi)源性物質(zhì)，只是胸腺生成素而胸腺五肽卻不是人體內(nèi)源性物質(zhì)，只是胸腺生成素IIII的一個片的一個片 段，胸腺生成素段，胸腺生成素IIII是是4949肽，五肽卻是只有肽，五肽卻是只有5 5個氨基酸的寡肽，連個氨基酸的寡肽，連 蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)的3 3級結(jié)構(gòu)都不具有，很難說其具有胸腺生成素級結(jié)構(gòu)都不具有，很難說其具有胸腺生成素IIII的全部的全部 活性。可能正因?yàn)槿绱?，五肽僅在中國和意大利被批準(zhǔn)上市?；钚?。

15、可能正因?yàn)槿绱?，五肽僅在中國和意大利被批準(zhǔn)上市。 28 胸腺肽的認(rèn)識與對比 1520 25 28 AlaAsp AlaAla Val Asp Thr SerSer Glu Thr Thr LysAspLeuLysLysGlu Val Val Glu Glu Ala Glu Asn Ile LysGlu -OH Ac- ZADAXIN(ZADAXIN(胸腺肽胸腺肽1)1)注射液注射液 化學(xué)合成的化學(xué)合成的2828個氨基酸組成的多肽個氨基酸組成的多肽, , 純度純度 99.8% 99.8% 正常人血清濃度為正常人血清濃度為400-1000pg/ml400-1000pg/ml 105 29 胸腺肽的

16、認(rèn)識與對比 細(xì)胞因子及受體方面細(xì)胞因子及受體方面 T細(xì)胞的增生及分化方面細(xì)胞的增生及分化方面 白介素白介素2（IL2）的濃度）的濃度 干擾素（干擾素（IFN ）的濃）的濃 度度 高親和力高親和力IL2受體的表達(dá)受體的表達(dá) 干擾素（干擾素（IFN ）的濃）的濃 度度 CD3， CD4及及CD8細(xì)胞的增生細(xì)胞的增生 由地塞大米松誘發(fā)的胸腺細(xì)胞凋亡由地塞大米松誘發(fā)的胸腺細(xì)胞凋亡 激活激活NK細(xì)胞活性細(xì)胞活性 CFU的前體細(xì)胞數(shù)目的前體細(xì)胞數(shù)目 30 胸腺肽的認(rèn)識與對比31 胸腺肽的認(rèn)識與對比32 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1增加Th1 亞型 Andreone et al (2001) Journal

17、 of Viral Hepatitis 8: 194-201 * p 0.05 CD4 Th1 細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌 IL-2, INF Th2 細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌 IL-4, IL-1 IL-2 0 500 1000 ControlZDXIFNZDX + IFN IL-4 0 50 100 150 ControlZDXIFNZDX + IFN * * * * * * HCV陽性病人的外周單核細(xì)胞經(jīng)胸腺肽1培育 Th1在抗肝炎治療中是清除病毒所必需 33 胸腺肽的認(rèn)識與對比34 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1增加NFkB轉(zhuǎn)錄因子表達(dá) 35 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽胸腺肽1 (1 (胸腺肽胸腺肽1)1

18、)啟動人體免疫機(jī)制來抗病毒、抗啟動人體免疫機(jī)制來抗病毒、抗 癌癌 增加靶細(xì)胞增加靶細(xì)胞MHC-I類抗原的表達(dá)類抗原的表達(dá) 直接抑制病毒的復(fù)制直接抑制病毒的復(fù)制 直接抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用直接抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用 增產(chǎn)增產(chǎn) NK , CD4+,CD8+,Th1 增加增加 IL-2,INF-,IL-2R 胸腺肽胸腺肽1的雙重作用機(jī)制的雙重作用機(jī)制 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制免疫調(diào)節(jié)機(jī)制 直接抗病毒、腫瘤機(jī)制直接抗病毒、腫瘤機(jī)制 36 胸腺肽的認(rèn)識與對比 STEM CELL NK CELL 胸腺肽胸腺肽11作用機(jī)制作用機(jī)制 靶細(xì)胞靶細(xì)胞 靶細(xì)胞靶細(xì)胞 CD4+ T-CELL CD8+ T-CELL IL-2,

19、INF- Th1 CTL 間接作用 p促進(jìn)T細(xì)胞的增生和分化 p促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)(IL- 2、INF、IL2R） 直接作用 p增強(qiáng)MHC-I類抗原表達(dá) p直接抑制病毒的復(fù)制 p增強(qiáng)谷胱苷肽的水平 37 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1的作用機(jī)制 38 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1的臨床應(yīng)用 1 1、在慢性病毒性肝炎治療中的應(yīng)用、在慢性病毒性肝炎治療中的應(yīng)用 2 2、在腫瘤治療中的應(yīng)用、在腫瘤治療中的應(yīng)用 3 3、在免疫功能低下人群中作為疫苗增強(qiáng)劑的、在免疫功能低下人群中作為疫苗增強(qiáng)劑的 應(yīng)用應(yīng)用 4 4、在其他領(lǐng)域中的應(yīng)用、在其他領(lǐng)域中的應(yīng)用 各種免疫功能缺陷和異常患者往往伴隨有免疫功能低下各種

20、免疫功能缺陷和異常患者往往伴隨有免疫功能低下, ,因此胸腺素因此胸腺素11在臨在臨 床上已開始被應(yīng)用于治療重癥感染、慢性腎炎、紅斑狼瘡、風(fēng)濕或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎床上已開始被應(yīng)用于治療重癥感染、慢性腎炎、紅斑狼瘡、風(fēng)濕或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 及艾滋病等疾病的治療中及艾滋病等疾病的治療中, ,且均表現(xiàn)出不同程度的臨床療效且均表現(xiàn)出不同程度的臨床療效. . 39 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽a1的合成工藝 胸腺肽a1是一條由28個氨基酸構(gòu)成的肽鏈，人工合成時，是將首個氨基酸固定于固體樹脂 上，通過28步反應(yīng)(含末端乙?；徊?，將其他27個氨基酸一個個分別按序列接上，然后 將整條肽鏈自樹脂上“切割”下來，得到的

21、粗品再進(jìn)入純化階段，經(jīng)多級次色譜柱分離， 最終得到純度極高的胸腺肽a1單體。以上是對采用固相多肽合成技術(shù)生產(chǎn)胸腺肽胸腺肽a1a1的最簡 單描述。 首先，任何化學(xué)反應(yīng)均受化學(xué)平衡常數(shù)的制約，每一步反應(yīng)收率均100；假設(shè)肽合成反 應(yīng)的每一步收率均達(dá)到90，則連續(xù)28步反應(yīng)之后終產(chǎn)品收率僅5(09的28次方)； 其次，在經(jīng)歷如此多步合成反應(yīng)之后，終產(chǎn)品中混雜的各步反應(yīng)中間體種類近乎天文數(shù)字， 為得到高純度胸腺肽a1單體，勢必進(jìn)行多級多次純化，每次純化過程又都涉及產(chǎn)品收率問 題，目標(biāo)肽分子在純化過程中的損失在所難免。 40 胸腺肽的認(rèn)識與對比 磁共振成像（MRI） 證實(shí)一： 在氨基酸58 間有 樣折疊

22、結(jié)構(gòu) 進(jìn)口胸腺肽1具有獨(dú)特的二維空間結(jié)構(gòu) 41 胸腺肽的認(rèn)識與對比 磁共振成像（MRI） 證實(shí)二： 在氨基酸17 24間 形成的樣螺旋形結(jié)構(gòu) 進(jìn)口胸腺肽1具有獨(dú)特的二維空間結(jié)構(gòu) 42 胸腺肽的認(rèn)識與對比 相互作用后可引發(fā)產(chǎn)生一連串的生物學(xué)效應(yīng)：相互作用后可引發(fā)產(chǎn)生一連串的生物學(xué)效應(yīng)： 1.1.增強(qiáng)淋巴細(xì)胞分泌白介素（增強(qiáng)淋巴細(xì)胞分泌白介素（IL-2IL-2）、）、 及及 干擾素；干擾素； 2.2.增強(qiáng)淋巴細(xì)胞表膜增強(qiáng)淋巴細(xì)胞表膜IL-2IL-2受體的表達(dá)作用；受體的表達(dá)作用； 3.3.增強(qiáng)增強(qiáng)NKNK細(xì)胞的驀集及殺傷能力；細(xì)胞的驀集及殺傷能力； 4 4.增強(qiáng)混合性淋巴細(xì)胞的反應(yīng)。增強(qiáng)混合性淋巴

23、細(xì)胞的反應(yīng)。 二維空間結(jié)構(gòu)二維空間結(jié)構(gòu) 是與淋巴細(xì)胞膜結(jié)合首要條件是與淋巴細(xì)胞膜結(jié)合首要條件 43 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1中所有氨基酸均為左旋形式 44 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1與仿制品的區(qū)別 45 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1與胸腺五肽的區(qū)別 46 胸腺肽的認(rèn)識與對比 HBV的治療選擇 胸腺肽胸腺肽 1 NK + + + - + + + - - 拉米夫定拉米夫定 Lamivudine Regev A, Schiff ER. Drug therapy for hepatitis B. Adv Intern Med 2001;46:107-35. 47 胸腺肽的認(rèn)識與對比 乙肝病毒本身

24、并不引起明顯的肝細(xì)胞損傷。肝細(xì)胞的損傷主要是由乙肝病毒本身并不引起明顯的肝細(xì)胞損傷。肝細(xì)胞的損傷主要是由 免疫病理引起的，也就是機(jī)體的免疫反應(yīng)在清除免疫病理引起的，也就是機(jī)體的免疫反應(yīng)在清除HBV的過程中造成了肝的過程中造成了肝 細(xì)胞的損傷。細(xì)胞的損傷。 48 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1顯著誘導(dǎo) PBMC細(xì)胞2，5寡 腺甘酸合成酶（2- 5OAS）的增加；聯(lián)合 二者更有相乘的作用 （2-5OA是一種抗病毒 蛋白）。 (mmol/ml) p0.05 * p0.05 * p0.01 * 2-5 OAS 胸腺肽胸腺肽11通過增加通過增加Th1,Th1,降低降低Th2Th2免疫反應(yīng)治療慢乙肝免疫反應(yīng)

25、治療慢乙肝 胸腺肽胸腺肽11顯著誘導(dǎo)顯著誘導(dǎo)2-5OAS2-5OAS的增加的增加 *A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005 49 胸腺肽的認(rèn)識與對比 干擾素a誘導(dǎo)PBMC細(xì) 胞分泌IL-4。胸腺肽 1顯著降低IL-4水平， 而干擾素誘導(dǎo)IL-4分 泌增加。 *與控制組比較 *與干擾素組比較 (pg/ml) IL-4 (10U/ml)(10ug/ml) p0.05 * p0.01 * *A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005 胸腺肽胸腺肽11通過增加通過增加Th

26、1,Th1,降低降低Th2Th2免疫反應(yīng)治療慢乙肝免疫反應(yīng)治療慢乙肝 胸腺肽胸腺肽11顯著降低顯著降低IL-4IL-4的生成的生成 50 胸腺肽的認(rèn)識與對比 單用治療慢乙肝（薈萃分析） 治療結(jié)束隨訪612月時評估 ; 完全反應(yīng)：ALT復(fù)常 + DNA 陰轉(zhuǎn)或HbeAg + DNA 51 胸腺肽的認(rèn)識與對比 慢乙肝的聯(lián)合治療 52 胸腺肽的認(rèn)識與對比 * p=0.3780 * p=0.3780 # p=0.4000 # p=0.0012 p=0.0344 p=0.0119 中山醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院傳染科：林炳亮中山醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院傳染科：林炳亮 黃桂梅黃桂梅 楊紹基等楊紹基等 53 胸腺肽的

27、認(rèn)識與對比 胸腺肽1與干擾素的持續(xù) 反應(yīng)率比較。本研究再次 證實(shí)胸腺肽1停藥后的持 續(xù)反應(yīng)率增加。 3131 4848 4646 2727 胸腺肽胸腺肽 11 干擾素干擾素 胸腺肽胸腺肽11治療治療e e抗原陽性慢乙肝的中國報告抗原陽性慢乙肝的中國報告 停藥停藥6 6個月后胸腺肽個月后胸腺肽11持續(xù)應(yīng)答率仍保持良好持續(xù)應(yīng)答率仍保持良好 *You J. et al World J Gastroenterol.2006 Nov 7(41):6715-21 54 胸腺肽的認(rèn)識與對比 小結(jié) 內(nèi)毒素 炎性介質(zhì) 細(xì)菌感染 肝 細(xì) 胞 損 傷 T 1 微循環(huán)障礙 55 胸腺肽的認(rèn)識與對比 （黃（黃 自存等）

28、自存等） N18 T 1 1.6mg 隔天或隔天或 BIW 1月月 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 30 20 10 0 0.125 0.026 8.9 11.2 8.8 23.8 18.7 21.7 813 2004 1208 治療前后有顯著差異，所有指標(biāo)治療前后有顯著差異，所有指標(biāo)P0.01 g/ml 56 胸腺肽的認(rèn)識與對比57 胸腺肽的認(rèn)識與對比58 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1聯(lián)合干擾素治療慢丙肝（薈萃 分析） 治療結(jié)束治療結(jié)束隨訪隨訪6月月 ALT復(fù)常復(fù)常RNA（-）ALT復(fù)常復(fù)常RNA( -） 1.Rasi 8/1511/155/156/15

29、2.Sherman 13/3113/33 3.Moscarella 12/17 5/17 4.Sherman* 4/103/10 5.Rasi* 4/64/63/63/6 6.徐道振徐道振* 6/196/197/197/19 7.馬為民等馬為民等 6/106/10 8周大橋等周大橋等 14/2014/20 匯總匯總 67/12857/11320/5716/40 * *對INF無應(yīng)答或復(fù)發(fā)病人 *不能耐受INF副作用者，單用T1，為期一年 59 胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1適用于下列感染人群 細(xì)菌引起的高熱持續(xù)不退病人 免疫低下創(chuàng)口難愈病人 有嚴(yán)重感染史者 年老體弱的患者 欲行重大手術(shù)者 60

30、胸腺肽的認(rèn)識與對比 胸腺肽1增加巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞吞噬及殺菌能 力 取自無感染的小鼠支氣管肺泡巨噬細(xì)胞和外周中性細(xì)胞取自無感染的小鼠支氣管肺泡巨噬細(xì)胞和外周中性細(xì)胞, ,預(yù)先用預(yù)先用T1T1培養(yǎng)培養(yǎng), ,后暴露于后暴露于 孢子孢子, ,測定吞噬能力和殺孢子能力測定吞噬能力和殺孢子能力 * *Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237 8080