孟魯司特鈉片說明書

1、核準(zhǔn)日期：2006 年 11 月 30 日修改日期：2008 年 11 月 14 日修改日期：2009 年 12 月 21 日修改日期：2010 年 09 月 11 日修改日期：2011 年 12 月 27 日修改日期：2012 年 08 月 23 日修改日期：2012 年 08 月 28 日修改日期：2013 年 03 月 08 日修改日期：2013 年 10 月 25 日修改日期：2014 年 09 月 05 日修改日期：2016 年 11 月 07 日孟魯司特鈉片說明書請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用藥品名稱 通用名稱： 孟魯司特鈉片 商品名稱 ：順爾寧 ? (Singulair? )

2、 英文名稱 ：Montelukast Sodium Tablets 漢語拼音 ：Menglusitena Pian成份 本品主要成份為孟魯司特鈉，其化學(xué)名為 R-(E)-1-1-3-2-(7- 氯-2-喹啉)乙烯基 苯 基-3-2-(1- 羥基-1-甲基乙基 )苯基 丙基 硫甲基 環(huán)丙烷乙酸鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)式 ：+分子式 ： C35H35ClNNaO3S分子量： 608.18性狀本品為淺黃色異形薄膜衣片 適應(yīng)癥 本品適用于 15歲及 15歲以上成人哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療，包括預(yù)防白天和夜間的哮 喘癥狀，治療對(duì)阿司匹林敏感的哮喘患者以及預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮。本品適用于減輕過敏性鼻炎引起的癥狀（ 15

3、 歲及 15 歲以上成人的季節(jié)性過敏性鼻炎 和常年性過敏性鼻炎） 。規(guī) 格10mg（以孟魯司特計(jì)）。用法用量 每日一次，每次一片（ 10mg）。哮喘病人應(yīng)在睡前服用。過敏性鼻炎病人可根據(jù)自身 的情況在需要時(shí)服藥。同時(shí)患有哮喘和過敏性鼻炎的病人應(yīng)每晚用藥一次。15歲及 15 歲以上患有哮喘和 /或過敏性鼻炎的成人患者每日一次，每次 10mg。 一般建議 以哮喘控制指標(biāo)來評(píng)價(jià)治療效果，本品的療效在用藥一天內(nèi)即出現(xiàn)。本品可與食物同 服或另服。應(yīng)建議患者無論在哮喘控制還是惡化階段都堅(jiān)持服用。老年患者、腎功能不全患者、輕至中度肝損害的患者及不同性別的患者無需調(diào)整劑 量。孟魯司特鈉片與其它哮喘治療藥物的關(guān)

4、系 本品可加入患者現(xiàn)有的治療方案中。減少合并用藥的劑量 :支氣管擴(kuò)張劑單用支氣管擴(kuò)張劑不能有效控制的哮喘患者，可在治療方案中加入本品，一旦有明顯 的臨床療效反應(yīng)（一般出現(xiàn)在首劑用藥后） ，根據(jù)患者的耐受情況，可將支氣管擴(kuò)張劑劑 量減少。吸入糖皮質(zhì)激素 對(duì)接受吸入糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者加用本品后，可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)減少 糖皮質(zhì)激素的劑量。應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下逐漸減量。某些患者可逐漸減量直至完全停用吸入糖 皮質(zhì)激素。但不應(yīng)當(dāng)用本品突然替代吸入糖皮質(zhì)激素。不良反應(yīng) 本品一般耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應(yīng)發(fā) 生率與安慰劑相似。15歲及 15 歲以上哮喘患者已在大約 2

5、600 名 15 歲及 15 歲以上的成年哮喘患者中進(jìn)行了臨床研究，評(píng)價(jià)了本品 的安全性。在兩項(xiàng)設(shè)計(jì)相似，安慰劑對(duì)照的為期 12 周的臨床研究中，本品治療組中與藥 物相關(guān)的發(fā)生率 1且高于安慰劑組的不良事件是腹痛和頭痛。但這些不良事件的發(fā)生率 在兩組間無顯著差異。在臨床研究中， 累積已有 544 名患者使用本品治療至少 6個(gè)月、253名患者治療 1 年、 21 名患者治療 2年。隨著使用本品治療時(shí)間的延長(zhǎng)，不良事件發(fā)生的情況無改變。15歲及 15 歲以上季節(jié)性過敏性鼻炎患者已在 2199 名 15 歲及 15 歲以上成年季節(jié)性過敏性鼻炎患者中進(jìn)行了臨床研究，評(píng)價(jià) 本品的安全性。每天早晨或夜間服

6、用本品一次耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率與服用安慰劑 類似。在安慰劑對(duì)照的臨床研究中，本品治療組中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的發(fā)生率1%，且高于安慰劑組的不良事件。在為期 4 周的安慰劑對(duì)照臨床研究中，安全性情況與 2 周臨床研 究一致。在所有的臨床研究中，嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。15歲及 15 歲以上常年性過敏性鼻炎患者已在 3235名 15 歲及 15 歲以上成年常年性過敏性鼻炎患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)為期六周的 安慰劑對(duì)照的臨床研究，評(píng)價(jià)本品的安全性情況。每天服用本品一次耐受性良好，不良反 應(yīng)發(fā)生率與服用安慰劑組類似，且與季節(jié)性過敏性鼻炎的臨床研究結(jié)果一致。在這兩項(xiàng)臨 床研究中，治療組中的不良事件發(fā)生率低

7、于 1%，且未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)，發(fā)生率高于安慰 劑組的不良事件。嗜睡的發(fā)生率與安慰劑組相似。臨床實(shí)踐的合并分析使用有效的自殺行為評(píng)估方法對(duì) 41 項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究（ 35 項(xiàng)研究針對(duì) 15 歲及以上患者； 6 項(xiàng)研究針對(duì) 6-14 歲兒童患者）進(jìn)行了合并分析。在 9929例服用本品的 患者和 7780 例服用安慰劑的患者中，一例有自殺意念的患者服用了本品。任何一組均未 出現(xiàn)完成自殺、自殺企圖或針對(duì)自殺行為的預(yù)備行動(dòng)。針對(duì) 46 項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究 （35 項(xiàng)研究針對(duì) 15歲及以上的患者；11 項(xiàng)研究針 對(duì)3個(gè)月至 14歲的兒童患者 ） 進(jìn)行了獨(dú)立的合并分析，評(píng)估行為相關(guān)性不良事件。 在11

8、,673 例服用本品的患者和 8827 例服用安慰劑的患者中，行為相關(guān)性不良事件的發(fā)生率分別為2.73%和 2.27%；比值比為 1.12(95% CI 0.93; 1.36)。這些合并分析中包含的臨床試驗(yàn)沒有特定設(shè)計(jì)自殺率或行為相關(guān)性不良事件的檢查。上市后的經(jīng)驗(yàn)本品上市使用后有以下不良反應(yīng)報(bào)告：感染和傳染：上呼吸道感染。血液和淋巴系統(tǒng)紊亂：出血傾向增加、血小板減少癥。 免疫系統(tǒng)紊亂：包括過敏反應(yīng)的超敏反應(yīng)、十分罕見的肝臟嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。 精神系統(tǒng)紊亂：包括攻擊性行為或敵對(duì)性的興奮、焦慮、抑郁、方向知覺喪失、注意 力不集中、夜夢(mèng)異常、幻覺、失眠、記憶損傷、精神運(yùn)動(dòng)過激（包括易激惹、煩躁不安和

9、 震顫）、夢(mèng)游、自殺的想法和行為（自殺） 、抽搐。神經(jīng)系統(tǒng)紊亂：眩暈、嗜睡、感覺異常 /觸覺減退及十分罕見的癲癇發(fā)作。心臟紊亂：心悸。呼吸，胸腔和縱隔系統(tǒng)紊亂：鼻衄；肺嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。胃腸道紊亂：腹瀉、消化不良、惡心、胰腺炎、嘔吐。肝膽紊亂： ALT 和 AST 升高、十分罕見的肝炎（包括膽汁淤積性，肝細(xì)胞和混合型 肝損害）。皮膚和皮下組織紊亂：血管性水腫、挫傷、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、瘙癢、皮疹、 史蒂文斯約翰遜綜合征 /中毒性表皮壞死松解癥、蕁麻疹。肌肉骨骼和結(jié)締組織紊亂：關(guān)節(jié)痛、包括肌肉痙攣的肌痛。腎和泌尿系統(tǒng)紊亂：兒童遺尿癥（偶見） 。其他紊亂和給藥部位情況：衰弱 /疲勞，水腫，發(fā)

10、熱。禁忌對(duì)本品中任何成份過敏者禁用。 注意事項(xiàng) 口服本品治療急性哮喘發(fā)作的療效尚未確定。因此，不應(yīng)用于治療急性哮喘發(fā)作。應(yīng) 告知患者準(zhǔn)備適當(dāng)?shù)膿尵扔盟?。雖然在醫(yī)師的指導(dǎo)下可逐漸減少合并使用的吸入糖皮質(zhì)激素劑量，但不應(yīng)用本品突然 替代吸入或口服糖皮質(zhì)激素。接受包括白三烯受體拮抗劑在內(nèi)的抗哮喘藥物治療的患者，極少病例發(fā)生以下一項(xiàng)或多項(xiàng)情況：嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、血管性皮疹、肺部癥狀惡化、心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病變（有時(shí)診斷為 Churg-Strauss 綜合征一種全身性嗜酸細(xì)胞性血管炎） 。這些情況有時(shí)與減 少或停用口服糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。雖然這些情況與白三烯受體拮抗劑的因果關(guān)系尚未確 定，但建議對(duì)服

11、用本品的患者加以注意并作適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)控。罕見的遺傳性半乳糖不耐受、 乳糖酶缺乏癥或葡萄糖 -半乳糖吸收不良患者不能服用此 藥物。孟魯司特可能對(duì)駕駛和操縱機(jī)器的能力無影響或存在微小的影響。然而，有個(gè)別嗜睡 和頭暈的報(bào)道。據(jù)報(bào)道，服用本品的成人、青少年和兒童患者可出現(xiàn)神經(jīng)精神事件。服用本品的上市 后報(bào)告包括興奮、攻擊行為或敵意、焦慮、抑郁癥、定向力障礙、注意力障礙、夢(mèng)境異常、 幻覺、失眠、易怒、記憶缺陷、不安、夢(mèng)游癥、自殺念頭和行為（包括自殺） 、抽搐和震 顫。有關(guān)本品的一些上市后報(bào)告的臨床細(xì)節(jié)似乎與藥物引起的效應(yīng)一致。服用本品的患者有精神神經(jīng)事件的報(bào)道（見不良反應(yīng)） 。由于其他因素也可能導(dǎo)致這

12、些事件，因此不能確認(rèn)是否與本品相關(guān)。醫(yī)生應(yīng)與患者和 /或護(hù)理人員探討這些不良事件。 患者和 /或護(hù)理人員應(yīng)被告知，如果發(fā)生這些情況，應(yīng)通知醫(yī)生。已知對(duì)阿司匹林敏感的患者在服用本品時(shí)應(yīng)繼續(xù)避免使用阿司匹林或非甾體抗炎藥。 孕婦及哺乳期婦女用藥 無妊娠婦女研究資料，除非明確需要服藥，孕婦應(yīng)避免服用本品。 全球上市后經(jīng)驗(yàn)顯示，妊娠期間使用本品后有罕見的新生兒先天性肢體缺陷的報(bào)道。 這些婦女中絕大部分在懷孕期間還使用了其他哮喘治療藥物。本品的使用與這些事件的因 果關(guān)系尚未建立。尚不明確本品是否能從乳汁分泌。由于許多藥物均可從乳汁分泌，哺乳期婦女應(yīng)慎 用本品。兒童用藥 已在 6個(gè)月至 14歲兒童中進(jìn)行了

13、安全性和有效性研究。 2歲至 14歲兒童患者用藥可 參見孟魯司特鈉咀嚼片的 用法用量 。6 個(gè)月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究。研究表明本品不會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)速率。 老年用藥 臨床研究中，本品的有效性和安全性無年齡差異。藥物相互作用 本品可與其它一些常規(guī)用于哮喘的預(yù)防和長(zhǎng)期治療及治療過敏性鼻炎的藥物合用。在 藥物相互作用研究中，推薦劑量的本品不對(duì)下列藥物產(chǎn)生有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響： 茶堿、潑尼松、潑尼松龍、口服避孕藥（乙炔雌二醇 /炔諾酮 35/1）、特非那定、地高辛和 華法林。甲狀腺激素、鎮(zhèn)靜類安眠藥、非甾體類抗炎藥、苯二氮卓類藥物和減充血?jiǎng)弘m然沒 有進(jìn)行額外的特定的相互作用研究

14、，但本品與臨床研究中廣泛使用的常見處方藥物聯(lián)用， 沒有臨床不良相互作用的證據(jù)。這些藥物包括甲狀腺激素、鎮(zhèn)靜類安眠藥、非甾體類抗炎 藥、苯二氮卓類藥物和減充血?jiǎng)?。在合并使用苯巴比妥的患者中，孟魯司特的血漿濃度 -時(shí)間曲線下面積 （ AUC）減少 大約 40%。由于孟魯司特通過 CYP 3A4、2C8和 2C9代謝，因此孟魯司特應(yīng)謹(jǐn)慎與 CYP、 3A4、2C8和 2C9誘導(dǎo)劑（如苯妥英鈉、苯巴比妥、利福平）同時(shí)服用，特別是兒童。但 是不推薦調(diào)整本品的使用劑量。體外試驗(yàn)表明孟魯司特是 CYP2C8 的抑制劑。然而，一項(xiàng)關(guān)于孟魯司特和羅格列酮 （一 種主要通過 CYP2C8 代謝的典型探測(cè)底物） 藥

15、物相互作用的臨床研究數(shù)據(jù)表明孟魯司特在 體內(nèi)對(duì) CYP2C8 沒有抑制作用。因此認(rèn)為孟魯司特不會(huì)對(duì)通過這種酶代謝的藥物（例如： 紫杉醇、羅格列酮、瑞格列奈）產(chǎn)生影響。體外研究表明，孟魯司特是 CYP 2C8、2C9和3A4 的底物。一項(xiàng)涉及孟魯司特和吉非 貝齊（CYP 2C8和 2C9的抑制劑）藥物間相互作用的臨床研究證明，吉非貝齊能使孟魯司 特的全身暴露水平增加 4.4倍。CYP 3A4 的強(qiáng)效抑制劑 伊曲康唑，與吉非貝齊和孟魯司特同時(shí)給藥后不會(huì)進(jìn)一步增加孟魯司特的全身暴露水平。在臨床安全性研究中，使用了大 于在成人中批準(zhǔn)的 10 mg 劑量（例如連續(xù) 22 周給予成人患者 200 mg/天

16、的劑量，以及連續(xù) 大約 1 周給予患者最高為 900 mg/天的劑量），沒有觀察到有臨床意義的不良事件，基于這 樣的數(shù)據(jù)，吉非貝齊對(duì)孟魯司特全身暴露水平的影響被認(rèn)為是不具有臨床意義的。因此， 與吉非貝齊同時(shí)給藥，無需調(diào)整孟魯司特的劑量。根據(jù)體外數(shù)據(jù)，孟魯司特與其他已知的 CYP 2C8抑制劑（例如甲氧芐啶）之間預(yù)計(jì)不會(huì)發(fā)生有臨床意義的藥物相互作用。此外， 僅孟魯司特與伊曲康唑同時(shí)給藥不會(huì)顯著增加前者的全身暴露水平。 藥物過量 尚無關(guān)于臨床治療中本品過量的專門資料。在治療慢性哮喘的研究中，成年患者使用 的劑量高達(dá)每日 200mg，連續(xù)用藥 22 周及短期研究中使用的劑量高達(dá)每日 900mg，連續(xù)

17、 用藥約 1 周，均未出現(xiàn)有臨床意義的不良事件。如果過量服藥，采取常規(guī)支持措施是合理的；例如，從胃腸道清除未吸收的物質(zhì)，實(shí)施臨床監(jiān)測(cè)，并且如果需要，進(jìn)行支持性治療。已有上市后急性藥物過量的報(bào)道和使用本品的臨床研究。其中包括成人和兒童使用高 達(dá) 1000mg 劑量的報(bào)道。臨床和實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)均一致顯示了其在成人和兒童患者的安全性。 在大部分藥物過量的報(bào)告中，沒有不良事件。最常發(fā)生的不良事件與安全性特征一致，包 括腹痛、嗜睡、口渴、頭痛、嘔吐和精神運(yùn)動(dòng)過度。尚不清楚本品是否能經(jīng)腹膜或血液透析清除。 藥理毒理 半胱氨酰白三烯（ LTC4，LTD4，LTE4）是強(qiáng)效的炎癥介質(zhì)，由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性 粒細(xì)

18、胞在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放。這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯（CysLT）受體結(jié)合。 I 型半胱氨酰白三烯（ CysLT1）受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道 巨噬細(xì)胞）和其他的前炎癥細(xì)胞（包括嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞） 。CysLTs 與哮喘 和過敏性鼻炎的病理生理過程相關(guān)。 在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)， 如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏 原暴露后的速發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)中， 鼻粘膜均會(huì)釋放與過敏性鼻炎癥狀相關(guān)的 CysLTs。鼻 內(nèi) CysLTs 激發(fā)會(huì)增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。本品是一種能顯著改善哮喘炎癥指

19、標(biāo)的強(qiáng)效口服制劑。生物化學(xué)和藥理學(xué)的生物測(cè)定 顯示，孟魯司特對(duì) CysLT1 受體有高度的親和性和選擇性 （與其它有藥理學(xué)重要意義的氣道 受體如類前列腺素、 膽堿能和 腎上腺能受體相比 ）。孟魯司特能有效地抑制 LTC4、LTD 4 和 LTE4與 CysLT1 受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動(dòng)活性。目前的研究認(rèn)為孟 魯司特并不拮抗 CysLT2 受體。毒理學(xué)急性毒性在小鼠和大鼠中，當(dāng)單次口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá) 5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量 分別為 15,000mg/m2 和 29,500mg/m2）時(shí)，未出現(xiàn)死亡。此劑量為最大測(cè)試劑量（口服 LD 505000mg/kg），

20、相當(dāng)于成人每日推薦劑量的 25,000 倍*。長(zhǎng)期毒性在猴子和大鼠中的試驗(yàn)長(zhǎng)達(dá) 53 周，而在幼猴和小鼠中則長(zhǎng)達(dá) 14 周。試驗(yàn)結(jié)果顯示孟 魯司特鈉有良好的耐受性，并且使用的劑量有很大的安全范圍。當(dāng)給任何試驗(yàn)動(dòng)物使用至 少是人類推薦劑量 125 倍的孟魯司特鈉時(shí)， 未發(fā)現(xiàn)對(duì)毒理學(xué)指標(biāo)有任何影響 *。在成人和兒 童患者中都未發(fā)現(xiàn)不能使用治療劑量孟魯司特鈉的情況致癌性在大鼠口服劑量高達(dá) 200mg/kg/天、用藥 106 周的研究和小鼠口服劑量高達(dá) 100mg/kg/ 天、用藥 92 周的研究中，都未發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當(dāng)于成人推薦劑量 的 1000 倍和 500 倍* 。未發(fā)現(xiàn)孟魯

21、司特鈉有基因毒性和致突變作用。 在體外微生物突變?cè)囼?yàn)和 V79 哺乳動(dòng) 物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)中，無論有無代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應(yīng)。在體外進(jìn)行的大鼠肝 細(xì)胞堿洗脫試驗(yàn)和中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，無論有無微粒體酶活性系統(tǒng)，均 無基因毒性作用。同樣，當(dāng)雄性或雌性小鼠口服高達(dá)1200mg/kg( 3600mg/m2)(成人每天推薦劑量的 6000 倍*)的孟魯司特鈉后，未發(fā)現(xiàn)有誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞染色體異常的作用。生殖毒性在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達(dá)800mg/kg/ 天和雌性大鼠口服劑量高達(dá)100mg/kg/天的研究中， 未發(fā)現(xiàn)對(duì)生育和生殖能力有影響。 這些劑量分別高于成人推薦劑量 的 40

22、00 倍和 500 倍* 。在對(duì)發(fā)育的毒性研究中，當(dāng)給大鼠使用劑量高達(dá) 400mg/kg/天和給兔使用劑量高達(dá) 100mg/kg/天的孟魯司特鈉時(shí)， 未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的不良作用。 在大鼠和兔中確實(shí)存在其胎 兒接觸到孟魯司特鈉的情況，并在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測(cè)到孟魯司特鈉。藥代動(dòng)力學(xué) 吸收孟魯司特口服吸收迅速而完全。成人空腹服用 10mg 薄膜衣片后，血漿藥物濃度于 3 小時(shí) (Tmax)達(dá)到峰值濃度 (Cmax)。平均口服生物利用度為 64。普通飲食對(duì)口服生物利用 度和 Cmax 無影響。臨床研究顯示進(jìn)食后任何時(shí)間服用 10mg薄膜衣片的孟魯司特鈉均是安 全且有效的。分布99以上的孟魯司特鈉

23、與血漿蛋白結(jié)合。孟魯司特的穩(wěn)態(tài)分布容積平均為811 升。同位素標(biāo)記的孟魯司特在大鼠中的研究顯示， 只有極少量的孟魯司特通過血腦屏障。 而且， 在用藥后 24 小時(shí)，所有其它組織中的放射標(biāo)記物量也極少。代謝孟魯司特幾乎被完全代謝。在使用治療劑量的研究中，成人和兒童穩(wěn)態(tài)情況下，血 漿中未測(cè)出孟魯司特的代謝物。在體外使用人肝微粒體進(jìn)行的研究顯示，細(xì)胞色素 P450 3A4 和 2C9 與孟魯司特的代 謝有關(guān)。根據(jù)體外人肝微粒體的進(jìn)一步研究結(jié)果，孟魯司特治療劑量的血漿濃度不抑制細(xì) 胞色素 P450 3A4、2C9、1A2、2A6、2C19 或 2D6。排泄在健康成人中孟魯司特的平均血漿清除率為 45m

24、L/ 分。口服同位素標(biāo)記的孟魯司特后， 在隨后 5 天采集的大便中檢測(cè)出 86的放射活性，尿中測(cè)出的量 9 分）的患者使用孟魯司特的臨床資料。* 按成人體重 50kg 計(jì) 臨床研究 臨床研究 哮喘15 歲及 15歲以上的成人患者2 項(xiàng)（美國(guó)和多國(guó)） 同樣設(shè)計(jì)的為期 12 周、雙盲、安慰劑對(duì)照研究的 1325 名患者（795 名接受本品治療的患者和 530名接受安慰劑治療的患者）證實(shí)了本品治療 15歲及 15歲以 上成人慢性哮喘患者的療效?；颊哂邢陌Y狀，并按需每日使用約 5 次 受體激動(dòng)劑。 平均基線預(yù)計(jì) 1 秒鐘用力呼氣容積（ FEV1）百分比為 66%（范圍為 40%-90%）。在這些研

25、 究中，對(duì)哮喘癥狀、哮喘相關(guān)結(jié)局、呼吸功能以及 受體激動(dòng)劑的按需使用進(jìn)行了測(cè)定。 在每項(xiàng)研究及一項(xiàng)綜合分析中按照預(yù)先設(shè)定的數(shù)據(jù)分析計(jì)劃對(duì)終點(diǎn)進(jìn)行了分析。獲得了下 列臨床效果：哮喘癥狀及哮喘相關(guān)結(jié)局：在各項(xiàng)研究及綜合分析中， 與安慰劑組， 每日于夜間服用 1 次 10 mg 本品顯著改善了 患者報(bào)告的日間癥狀和夜間覺醒。在每周至少有 2 個(gè)夜晚出現(xiàn)夜間覺醒的患者中，相對(duì)于 基線時(shí)本品減少了 34%的夜間覺醒，顯著優(yōu)于安慰劑組的 14%（綜合分析）。與安慰劑相比，本品顯著改善了與哮喘有關(guān)的結(jié)局。在綜合分析中，與安慰劑相比， 本品減少了 37%的哮喘發(fā)作、 39%的糖皮質(zhì)激素?fù)尵取?65%的由于哮喘

26、惡化而停藥、 38% 的哮喘急性發(fā)作，并增加了 42%的無哮喘天。在各項(xiàng)研究和綜合分析中，本品的醫(yī)生和患者整體哮喘評(píng)估和哮喘特異性生活質(zhì)量評(píng) 估（在所有領(lǐng)域，包括正常的日常活動(dòng)和哮喘癥狀）顯著優(yōu)于與安慰劑。呼吸功能在各項(xiàng)研究和綜合分析中，與安慰劑相比，本品顯著改善了呼吸功能參數(shù)（ FEV1 和 呼氣峰流速， PEFR）：在 15 歲及 15 歲以上成人患者中 10 mg 每日 1 次本品對(duì)呼吸功能參數(shù)的作用（綜合分析）本品 n=795安慰劑n=530早晨 FEV 1（相對(duì)于基線的 %）10.4*2.7AM PEFR （相對(duì)于基線的變化 L/min ）24.5*3.3PM PEFR （相對(duì)于基線

27、的變化 L/min ）17.9*2.0* 顯著優(yōu)于安慰劑（ p 0.001 ）受體激動(dòng)劑的使用在綜合分析中， 相對(duì)于基線時(shí)本品顯著減少了 26.1%的 受體激動(dòng)劑按需使用， 而安慰 劑組降低了 4.6%。在各項(xiàng)研究中 受體激動(dòng)劑按需使用的減少也有顯著性差異 （p 0.001）。開始起效及維持獲益在各項(xiàng)研究及綜合分析中，在首次給藥后即獲得了本品的治療效果（通過每日日記卡 參數(shù)測(cè)定，包括正在評(píng)分、 受體激動(dòng)劑按需使用以及 PEFR 測(cè)定值），并且該治療效果在 整個(gè)給藥間期（ 24 小時(shí)）得以維持。在延長(zhǎng)期研究的持續(xù)每日 1 次給藥期間同樣獲得了該 治療效果，時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 1 年。連續(xù)使用 12 周本品

28、后停藥不會(huì)導(dǎo)致哮喘的反彈性惡化。 （參見 “對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管收縮的作用” ）與吸入性糖皮質(zhì)激素有關(guān)的作用在一項(xiàng)于成人患者中進(jìn)行的為期 12 周的雙盲研究（多國(guó)）中，對(duì)本品和吸入性倍氯 米松（ 200 g每日 2次，使用隔離裝置）進(jìn)行了比較。結(jié)果表明盡管在整個(gè)研究期間倍氯 米松的平均治療效果更好，但本品的起始療效更快。然而，接受本品治療的患者中有較高 比例的患者獲得了與吸入性倍氯米松治療相似的臨床療效。對(duì)患者同時(shí)使用吸入性糖皮質(zhì)激素的影響在成人患者中進(jìn)行的獨(dú)立研究證實(shí)了與糖皮質(zhì)激素同時(shí)使用時(shí)本品增加吸入性糖皮 質(zhì)激素的臨床效果，以及允許類固醇逐漸減量的能力。3 項(xiàng)大型研究證實(shí)了本品在服用糖皮質(zhì)激

29、素的患者具有額外的受益。在一項(xiàng)隨機(jī)、安 慰劑對(duì)照、平行組研究（ n = 226）中，接受糖皮質(zhì)激素起始劑量每日約 1600 g 治療的穩(wěn) 定期哮喘患者可在安慰劑導(dǎo)入期減少約 37%類固醇用量。在 12 周的活性藥物治療期間， 本品進(jìn)一步降低了 47%的吸入性糖皮質(zhì)激素用量， 而安慰劑則減少了 30%的吸入性糖皮質(zhì) 激素用量（ p 0.050）。在另一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、平行組研究（ n = 642）中，與安慰劑相比，在一個(gè)相似 的接受吸入性糖皮質(zhì)激素 （倍氯米松 400 g/日）治療后療效得以維持但癥狀控制不佳的患 者人群中，本品可產(chǎn)生額外的臨床獲益。在接受兩種治療的患者中，突然的完全停用倍氯

30、 米松可導(dǎo)致部分患者的臨床癥狀惡化。這表明應(yīng)逐漸減少吸入性倍氯米松的劑量直至患者可耐受，而非突然停用類固醇一項(xiàng)為期 4周、平行組研究（ n = 80）證實(shí)了在幾乎均同時(shí)接受吸入性和 /或口服糖皮 質(zhì)激素治療的阿司匹林敏感哮喘患者中，與安慰劑相比本品顯著改善了哮喘控制的參數(shù)。對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)支氣管收縮的作用在一項(xiàng)對(duì) 110名15歲及 15歲以上的成人患者進(jìn)行的為期 12周、平行組研究中，與安 慰劑相比 10 mg 本品可預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮 （EIB ），具體體現(xiàn)在本品顯著抑制了下 列參數(shù)：? 運(yùn)動(dòng)后 60 分鐘內(nèi) FEV1 降低的程度和時(shí)間 （根據(jù)降低百分比相對(duì)于時(shí)間的曲線 下面積（ AUC ）

31、測(cè)定）；? 運(yùn)動(dòng)后 FEV1 降低的最大百分比；? FEV1 恢復(fù)至運(yùn)動(dòng)前 5% 以內(nèi)的時(shí)間在 12 周的治療期間的保護(hù)作用無變化，表明患者未出現(xiàn)耐受。在一項(xiàng)獨(dú)立的交叉研 究中，保護(hù)作用出現(xiàn)在每日 1 次給藥兩次后。同樣設(shè)計(jì)的交叉研究證實(shí)了使用 5 mg 咀嚼片劑對(duì) 6-14 歲的兒童患者有相似的保護(hù)作 用，并且保護(hù)作用在整個(gè)給藥間期（ 24 小時(shí)）得以維持。對(duì)哮喘炎癥的作用多項(xiàng)研究表明本品可抑制哮喘炎癥的參數(shù)。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的交叉研究（n = 12）中，本品可分別抑制 75%和 57%抗原誘導(dǎo)的早期和晚期支氣管收縮。由于炎癥細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞）浸潤(rùn)是哮喘的一個(gè)重要特征，因而測(cè)定了本品對(duì)外周 血和氣道中嗜酸性粒細(xì)胞的作用。在成人 IIb/III 期臨床研究中，與安慰劑相比，本品顯著 減少了外周血嗜酸性粒細(xì)胞（相對(duì)于基線減少約 15%）。在 6-14 歲的兒童患者中，與安慰 劑相比，本品在 8 周的治療期間內(nèi)也顯著減少了外周血嗜酸性粒細(xì)胞（相對(duì)于基線減少約 13%）。在一項(xiàng)為期 4周、隨機(jī)、平行組成人研究（ n = 40）中，本品顯著減少了氣道嗜酸性 粒細(xì)胞（痰液測(cè)定）（相對(duì)于基線減少 48%，而安慰劑減少了 23%）。在該項(xiàng)研究中，本品 治療顯著減少了外周血嗜酸性粒細(xì)胞，并且改善了臨床哮喘終點(diǎn)。臨床研究 過敏性鼻炎在納入 4924名