腎上腺皮質(zhì)激素類藥物[精品]

1、第35章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 chapter 35 adrenocortical hormones 廣東醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 吳鐵 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 adrenocortical hormones 簡介1. 生理來源 3. 藥用制劑: 用皂苷元人工半合成 2. 化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系 1.腎上腺皮質(zhì)激素的生理來源 球狀帶15%: 鹽皮質(zhì)激素: 醛固酮 mineralocorticoids： aldosterone 束狀帶78%: 糖皮質(zhì)激素: 氫化可的松、 可的松 g1ucocorticoids hydrocortisone cortisone 網(wǎng)狀帶7%: 性激素 sex hormones 髓

2、質(zhì): 釋放腎上腺素 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物是指具有腎上腺皮質(zhì)激腎上腺皮質(zhì)激素類藥物是指具有腎上腺皮質(zhì)激 素相似或相同生物活性的藥物。它們在臨床上有廣素相似或相同生物活性的藥物。它們在臨床上有廣 泛的用途，有時(shí)甚至是挽救瀕危患者生命的重要手泛的用途，有時(shí)甚至是挽救瀕?；颊呱闹匾?段，但也有許多不良反應(yīng)，使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。段，但也有許多不良反應(yīng)，使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 the adrenal cortex produces a the adrenal cortex produces a family of steroid hormones classified as family of steroid h

3、ormones classified as mineralocorticoids (for example, mineralocorticoids (for example, aldosterone), glucocorticoids (such as aldosterone), glucocorticoids (such as hydrocortisone (2) 未活化gr-hsp90與gcs結(jié)合后,釋放hsp90而活化從而進(jìn) 入細(xì)胞核. (3) gcs-gr與靶基因啟動子序列中糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(gre) 結(jié)合. (4) gcs-gr與 ngre結(jié)合 阻礙轉(zhuǎn)錄因子(ap-1) 細(xì)胞因子合

4、成減少 抗炎. (5) gcs-gr與 gre結(jié)合 脂皮素-1合成增加 抑制磷脂酶a2 炎癥因子合成減少 抗炎 glucocorticoids抗炎作用機(jī)制總結(jié) gcs與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)gcs受體(gr)結(jié)合,使hsp90釋 放,gr活化, gcs-gr復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)與dna上的糖皮質(zhì)激素 反應(yīng)元件(ngre或+gre)結(jié)合,通過增加或減少基因轉(zhuǎn)錄而抑 制炎癥過程的某些環(huán)節(jié),如對細(xì)胞因子,炎癥介質(zhì)及no合成酶 的影響.炎癥介質(zhì)主要參與急性炎癥過程,細(xì)胞因子在炎癥發(fā)生 發(fā)展及后期炎癥的增生粘連中起作用.故糖皮質(zhì)激素對急性和 慢性炎癥都有強(qiáng)大作用. glucocorticoidglucocorticoi

5、d的快速效應(yīng)機(jī)制的快速效應(yīng)機(jī)制 大劑量大劑量glucocorticoidglucocorticoid的抗過敏作用常常的抗過敏作用常常 在用藥幾分鐘內(nèi)發(fā)生，這顯然與其基因效應(yīng)不在用藥幾分鐘內(nèi)發(fā)生，這顯然與其基因效應(yīng)不 符合?，F(xiàn)已證明細(xì)胞膜上還有類固醇受體，符合?，F(xiàn)已證明細(xì)胞膜上還有類固醇受體， glucocorticoidglucocorticoid的快速非基因效應(yīng)與細(xì)胞膜類的快速非基因效應(yīng)與細(xì)胞膜類 固醇受體密切相關(guān)。目前這一受體的主要結(jié)構(gòu)固醇受體密切相關(guān)。目前這一受體的主要結(jié)構(gòu) 已清楚，并已被克隆。對已清楚，并已被克隆。對glucocorticoidglucocorticoid快速快速 效應(yīng)

6、及膜受體的新認(rèn)識，使激素的作用機(jī)制得效應(yīng)及膜受體的新認(rèn)識，使激素的作用機(jī)制得 到了新闡明，也為臨床應(yīng)用提供了更好的理論到了新闡明，也為臨床應(yīng)用提供了更好的理論 依據(jù)。依據(jù)。 與gcs抗炎作用有關(guān)其他機(jī)制 (1) 穩(wěn)定溶酶體膜和肥大細(xì)胞膜 (2) 增強(qiáng)血管對兒茶酚胺的敏感性 (3) 抑制成纖維細(xì)胞dna合成 抗炎作用對機(jī)體的利和弊 必須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥 后期的反應(yīng)也是組織修復(fù)的重要過程，故 glucocorticoids在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也降低 了機(jī)體的防御和修復(fù)功能，可導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng) 口愈合。 （一）抗炎作用 （二）免疫抑制與抗過敏作用 （重要） 能緩解

7、許多過敏性疾病的癥狀，抑制因過敏反應(yīng)而產(chǎn) 生的病理變化，如過敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑 肌痙攣及細(xì)胞損害。 能抑制組織器官的移植排異反應(yīng)，對于自身免疫性疾病 可發(fā)揮一定的近期療效。 【藥理作用】 作用機(jī)制 (1) 抑制吞噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理； (2)抑制淋巴細(xì)胞的dna、rna和蛋白質(zhì)的生物合成， 使淋巴細(xì)胞破壞、解體，也可使淋巴細(xì)胞移行至血管外 組織，從而使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)減少； (3) 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。 (4)干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂和增殖； (5)干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。 (6) 抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子(il-2，il-6和 tnf-等)的基因表達(dá)。 （三）抗休

8、克作用 超大劑量的glucocorticoids已廣泛用于各種嚴(yán)重休 克，特別是中毒性休克的治療。 休克發(fā)生時(shí)的血流動力學(xué)過程 毒素 血管痙攣 心肌收縮力 微循環(huán)血流動力學(xué)紊亂 休克 縮血管活性物質(zhì) 心肌抑制因子mdf 溶酶體 提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力 作用機(jī)制 1.穩(wěn)定溶酶體膜(membrane of lysosome)，阻止或減少蛋 白水解酶(proteinase)的釋放，減少心肌抑制因子(myocardio- depressant factor，mdf)的形成。 2.降低血管對某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血 流動力學(xué)恢復(fù)正常； 3.增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增

9、加 腎血流量； 4.提高機(jī)體對細(xì)菌的耐受能力。 （四）其他作用 1. 退熱作用：有迅速而良好的退熱作用 2. 對血液和造血系統(tǒng)的影響 能刺激骨髓造血功能 可使血中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，但游走、吞噬、消化異物和 糖酵解等功能降低； 可使淋巴組織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。 骨質(zhì)疏松是應(yīng)用glucocorticoids必須 停藥的重要指征之一。 3. 對骨骼的影響 - 骨質(zhì)疏松 抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原 和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而導(dǎo) 致骨質(zhì)疏松癥。 可促進(jìn)鈣自尿中排泄，使骨鹽減少 4. 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 能影響認(rèn)知能力

10、及精神行為，并能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興 奮性 可出現(xiàn)欣快、不安、行動增多、激動、失眠甚至產(chǎn)生焦慮、 抑郁及不同程度的躁狂等異常行為，甚至誘發(fā)癲發(fā)作或精 神失常。兒童用大劑量時(shí)易發(fā)生驚厥。 5. 對胃腸道的作用 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強(qiáng)食欲，促進(jìn)消化。 由于對蛋白質(zhì)代謝的影響，胃黏液分泌減少，上皮細(xì)胞 更換率減低，使胃黏膜自我保護(hù)與修復(fù)能力削弱。 長期應(yīng)用有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險(xiǎn)。 脂溶性高，口服容易吸收；局部給藥也可吸收。 可分布于全身，以肝中含量最高 主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化 代謝物主要由尿中排泄 【體內(nèi)過程】 table 35-1 relative potencies and equiva

11、lent doses ofof representative glycocorticoids 【臨床應(yīng)用】 （一）替代治療 （二）嚴(yán)重感染或炎癥 1. glucocorticoid的應(yīng)用原則必須限于嚴(yán)重感染、癥狀兇險(xiǎn)、 組織破壞嚴(yán)重，并伴有中毒或休克癥狀嚴(yán)重的急性感染的危 重患者。 大劑量應(yīng)用glucocorticoid常可迅速緩解癥狀，減輕炎癥， 保護(hù)心和腦等重要器官，減少組織 損害，從而幫助患者渡過危險(xiǎn)期。 但當(dāng)嚴(yán)重病毒感染(如嚴(yán)重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流 行性腮腺炎和乙型腦炎)所致病變和癥狀已對機(jī)體構(gòu)成嚴(yán)重 威脅時(shí)，須用glucocorticoid迅速控制癥狀，防止或減輕并 發(fā)癥和后

12、遺癥； 2. 對病毒性感染一般不主張應(yīng)用glucocorticoid. 3.對某些重要臟器或要害部位的炎癥，感染雖不嚴(yán)重，但為 了避免組織粘連或瘢痕形成，也可考慮早期應(yīng)用glucocorticoid， 以減輕癥狀及防止后遺癥的發(fā)生。 自身免疫性疾病 ：是主要藥物，抑制免疫反應(yīng)有助于 緩解癥狀 過敏性疾病 ：可作輔助治療 （三）自身免疫性疾病和過敏性疾病 paralleling their extensive therapeutic value, glucocorticoids and their active derivatives also produce a number of serio

13、us side effects. （六）腎臟疾病 對慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好的 療效。 首選藥物 支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。 （五）呼吸系統(tǒng)疾病 適用于各種休克，有助于患者度過危險(xiǎn)期。對感染中 毒性休克，必須與足量有效的抗菌藥物合用 （四）休克 （八）血液病 對急性淋巴細(xì)胞性白血病，尤其是兒童急性淋巴細(xì)胞 性白血病，有較好的療效； 對再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥也有 效 心血管系統(tǒng)疾病的急癥如嚴(yán)重心肌梗死、完全性房室傳 導(dǎo)阻滯、頑固的心力衰竭、重癥中毒性心肌炎、急性非特異 性心包炎等 （七）心血管系統(tǒng)疾病 （十）眼科疾病 局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角

14、膜炎和虹膜炎， 能迅速奏效 對于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎則需全身或球后 給藥 （九）皮膚病 對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢和牛皮癬等有效。 【不良反應(yīng)】 （一）長期、大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 二大方面： 長期、大劑量引起 停藥引起 1. 物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂 長期大量應(yīng)用可出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征，如 浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿、皮膚變薄、滿月臉、水 牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、肌無力和肌萎縮等癥 狀。 一般不需特殊治療，停藥后可自行消退。低鹽、低糖、 高蛋白飲食及加用氯化鉀等措施可減輕這些癥狀。 glucocorticoid由于抑制蛋白質(zhì)的合成，可延緩創(chuàng)傷患 者的傷口愈合。在兒

15、童可因抑制生長激素的分泌而造成 負(fù)氮平衡，使生長發(fā)育受到影響。 glucocorticoid 可抑制機(jī)體的免疫功能，且無抗菌 作用，故長期應(yīng)用?？烧T發(fā)感染或加重感染，可 使體內(nèi)潛在的感染灶擴(kuò)散或靜止感染灶復(fù)燃。 由于用glucocorticoid時(shí)患者往往自我感覺良好，掩 蓋感染發(fā)展的癥狀，應(yīng)用過程中必須提高警惕，必 要時(shí)需與有效的抗菌藥合用，特別注意對潛在結(jié)核 病灶的防治。 2.誘發(fā)或加重感染 3. 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 gucocorticoid能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制 胃黏液分泌，降低胃黏膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇 消化性潰瘍。 長期使用時(shí)可使胃或十二指腸潰瘍加重。在合用其 他有胃刺激

16、作用的藥物（如aspirin、indometacin、 butazolidin）時(shí)更易發(fā)生此副作用。對少數(shù)患者可誘發(fā) 胰腺炎或脂肪肝。 長期應(yīng)用glucocorticoid，由于可導(dǎo)致鈉、水潴留 和血脂升高，可誘發(fā)高血壓和動脈粥樣硬化 4. 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折是各種年齡患者應(yīng) 用glucocorticoid治療中嚴(yán)重的合并癥。肋骨與及脊 椎骨具有高度的梁柱結(jié)構(gòu)，通常受影響最嚴(yán)重。 發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則必須停藥。為防治骨質(zhì)疏松宜 補(bǔ)充維生素d（vitamin d），鈣鹽和蛋白同化激素 等。 5. 骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折 glucocorticoid可引起多種形式的行為異常。

17、如 欣快現(xiàn)象?？裳谏w某些疾病的癥狀而貽誤診斷。又 如神經(jīng)過敏、激動、失眠、情感改變或甚至出現(xiàn)明 顯的精神病癥狀。某些患者還有自殺傾向。此外， glucocorticoid也可能誘發(fā)癲發(fā)作。 6. 神經(jīng)精神異常 glucocorticoid能誘發(fā)白內(nèi)障，全身或局部給藥均 可發(fā)生。 glucocorticoid還能使眼內(nèi)壓升高，誘發(fā)青光眼或使 青光眼惡化，全身或局部給藥均可發(fā)生。 7. 白內(nèi)障和青光眼 （二）停藥反應(yīng) 1. 藥源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全 2反跳現(xiàn)象 1. 藥源性腎上腺皮質(zhì)萎縮和功能不全 由于外源性glucocorticoid反饋性抑制腺垂體促皮質(zhì)激素 (acth)的分泌，使內(nèi)源性

18、皮質(zhì)激素釋放減少及腎上腺皮質(zhì) 萎縮。停藥后，腺垂體分泌acth的功能一般需35個(gè)月才 恢復(fù)，腎上腺皮質(zhì)功能的恢復(fù)約需6月9個(gè)月或更長，因而 從減量到停藥需經(jīng)過較長過程，不能驟然停藥或減量過快。 在撤藥過程中或停藥后一段時(shí)間內(nèi)，若遇到感染、創(chuàng)傷 和大手術(shù)等應(yīng)激情況，有些病人可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn) 為惡心、嘔吐、乏力和低血壓，甚至休克，需及時(shí)補(bǔ)充 glucocorticoid。 2反跳現(xiàn)象 glucocorticoid突然停藥或減量過快可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象而致 原病復(fù)發(fā)或惡化，其原因是患者對glucocorticoid產(chǎn)生了依賴 性，或glucocorticoid用量不足病情尚未控制所致。出現(xiàn)反跳 現(xiàn)象

19、常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再逐漸減量、停 藥。 （三）禁忌證 (1) 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥； (2) 當(dāng)感染缺乏有效對因治療藥物時(shí)； (3) 病毒感染； (4) 活動性消化性潰瘍； (5) 新近做過胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； (6) 中度以上糖尿??； (7) 嚴(yán)重高血壓； (8) 妊娠初期和產(chǎn)褥期。 當(dāng)適應(yīng)證和禁忌證并存時(shí)，應(yīng)全面分析，權(quán)衡利弊， 慎重決定。一般來說，當(dāng)病情危急時(shí)，雖有禁忌證存在， 又非使用激素不可時(shí)，可考慮使用，而當(dāng)危急情況一旦 過去，即應(yīng)盡早停藥或減量。 【用法及療程】 （一）大劑量突擊療法 （二）一般劑量長期療法 （三）小劑量替代療法 （四）隔日療法 n米托坦

20、（米托坦（mitotanemitotane） n美替拉酮（美替拉酮（metyraponemetyrapone） n氨基導(dǎo)眠能（氨基導(dǎo)眠能（aminoglutethimideaminoglutethimide） n酮康唑酮康唑 ( (ketoconazoleketoconazole) ) n米非司酮米非司酮 (mifepristone)(mifepristone) adrenocortical inhibitors are employed to treat hormonal dysfunctions evoked by excessive secretion of adrenocortical hormones. 本章參考及推薦閱讀文獻(xiàn)本章參考及推薦閱讀文獻(xiàn) n1. pelaia g, vatrella a, cuda g 1. pelaia g, vatrella a, cuda g et alet al. . molecular mechanisms of corticosteroid molecular mechanisms of corticosteroid actions in chronic inflammatory airway actions in chronic inflammatory airway diseases. li